一种解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂及其制备方法

摘要

一种解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂及其制备方法，属医药技术领域，用于提高阿司匹林的疗效和解决其副作用，其方案为，它由主药阿司匹林、维生素C、药用辅料和肠溶包衣材料组成，所述主、辅料按重量单位计为：阿司匹林10～70％，维生素C7～44％，填充剂0～45％，崩解剂1～20％，润滑剂0.5～5％，湿润剂或粘合剂0.8～10％，肠溶包衣材料3～20％。本发明具有显著的肠溶特点，在0.1mol/L HCl溶液中，2小时内几乎没有药物释出，在磷酸盐缓冲液中，45分钟溶出达90％以上，从而避免了药物对肠胃的刺激和外界环境对药物的影响，质量更趋稳定。

说明书

技术领域

本发明涉及一种解热镇痛类药物及其制备方法，属医药技术领域。

技术背景

阿司匹林是一种疗效确切的百年老牌解热镇痛药物，临床应用多年来经久不衰，已成为国内外解热镇痛抗风湿的基础用药。近年来，人们又发现阿司匹林具有抗血栓的特性，并且对直肠癌、结肠癌也有一定疗效，有规律地服用阿司匹林可降低直肠癌、结肠癌40％的发病危险。随着阿司匹林临床新用途的不断挖掘，它的临床应用也日益广泛。维生素C参与机体的多种代谢，并增加机体的抵抗力。两者合用，无论从药理作用还是体内药动学变化看都是合理的，阿司匹林可与维生素C竞争白细胞膜上的受体，抑制白细胞对维生素C的摄取，使血浆维生素C含量提高，尿中维生素C的排泄量也增加；维生素C则可加快阿司匹林的吸收，较快达到治疗浓度，从而加速阿司匹林发挥作用。

担若仅将阿斯匹林与维生素C简单地复合在一起，却仍然存在一些问题，主要是阿司匹林对胃肠道的刺激性较大，易造成消化道出血、胃溃疡，甚至有胃穿孔的危险。另外阿司匹林和维生素C性质都不太稳定，阿司匹林遇水易分解为水杨酸，维生素C易氧化。若制成泡腾片，比较容易吸潮，从而造成有效成分的降解，使药物含量下降，给生产贮存也带来极大的不便。

发明内容

本发明的目的是克服已有制剂存在的问题而提供一种既能产生良好疗效，又能避免其对胃肠道刺激，易于生产贮存的、稳定的解热镇痛复合肠溶制剂。

本发明的另一个目的是提供这种制剂的制备方法。

本发明的第一个目的是这样实现：

一种解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂，它由主药阿司匹林、维生素C、药用辅料和肠溶包衣材料组成，药用辅料分为填充剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂和粘合剂，肠溶包衣材料采用在肠溶环境下开始溶解的高分子薄膜材料，

所述主、辅料按重量单位计如下：

A.阿司匹林              10～70％

B.维生素C               7～44％

C.填充剂                0～45％

D.崩解剂                1～20％

E.润滑剂                0.5～5％

F.湿润剂或粘合剂        0.8～10％

所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、可压性淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、蔗糖、羟丙纤维素中的一种或两种或两种以上的组合；

所述崩解剂选自羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种或两种以上的组合；

所述润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种；

所述湿润剂或粘合剂选用水、乙醇、淀粉浆、聚维酮及纤维素类；

所述肠溶包衣材料选用聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酰酯(HPMCPAS)、乙基纤维素(EC)、玉米朊、虫胶、二酮哌嗪聚合物中的一种或两种或两种以上物质的组合，肠溶包衣材料的重量为主辅料重量的3～20％。

上述解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂，所述复合肠溶制剂中主、辅料按重量单位计的优选配比为：

阿司匹林           15～60％

维生素C            15～36％

填充剂             3～36％

崩解剂                 2～18％

润滑剂                 0.8～4％

湿润剂或粘合剂         1～8％

肠溶包衣材料           5～18％

其中填充剂优选微晶纤维素；崩解剂优选羧甲淀粉钠；润滑剂优选滑石粉；湿润剂或粘合剂优选聚维酮；肠溶包衣材料优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；增塑剂选用聚乙二醇6000。

上述解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂，所述肠溶包衣材料可用肠溶空心硬胶囊替代。

为了改善肠溶材料的成膜性，所述肠溶包衣材料中加入包衣液0.1～8％的增塑剂，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、苯二甲酸二乙酯中的一种或几种。

为了改善肠溶材料的透明性(避光)，上述解热镇痛阿斯匹林复合肠溶制剂，所述肠溶包衣材料中加入包衣液0.1～8％的遮光剂，所述遮光剂为二氧化钛、硫酸钡、碳酸钙等。

本发明的另一个目的是这样实现的：

a.制备核心材料：将上述配方中的主辅料粉碎过筛，按配方量称取，置入混合机中混合均匀，干法或湿法制备颗粒或微丸，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压片；

b.制备包衣液：将一种或任意组合的肠溶材料用乙醇溶液溶解后，混合均匀，根据需要加入增塑剂、遮光剂，调整适当粘度。

c.制备肠溶制剂：

将制备好的片、颗粒或微丸称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂、颗粒或微丸，将颗粒或微丸装入胶囊即可。

本发明中阿司匹林和维生素C的复合肠溶制剂产生了良好的效果，在胃中2小时不崩解，进入肠内迅速崩解成颗粒，从而使阿司匹林迅速进入预定吸收部位小肠，减少了阿司匹林对肠胃的刺激。同时由于维生素C的存在，也加快阿司匹林的吸收，因此具有起效快、无胃肠副作用的优点。

本发明的肠溶效果可根据中国药典提供的释放度测定法进行测定。

取本品，以0.1mol/L的盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，运转2小时，将样品转入另一盛有磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml的容器中，同法测定。分别于在盐酸溶液中1小时、2小时及转入磷酸盐缓冲液后45分钟和60分钟取溶液适量，滤过，续滤液2ml置25ml量瓶，加流动相稀释至刻度，取20μl溶液注入液相色谱仪中；另取阿司匹林、维生素C对照品适量稀释成每1ml含阿司匹林35.5μg含维生素C21.3μg的对照液，结果如下：

实施例样品在盐酸及磷酸盐缓冲液中溶出量检测结果

溶出介质                      0.1mol/LHCl                  磷酸盐缓冲液pH6.8溶出时间          60分钟          120分钟          165分钟            180分钟  阿司匹林  维生素C  阿司匹林  维生素C  阿司匹林  维生素C  阿司匹林  维生素C实施例1  0.2％  0.3％  1.3％  1.1％  97.0％  98.1％  96.8％  97.2％实施例2  0.1％  0  0.8％  0.9％  98.5％  98.6％  98.3％  98.1％实施例3  0  0.2％  0.6％  0.7％  98.4％  97.9％  95.6％  98.2％实施例4  0.1％  0  0.2％  0.5％  98.2％  99.1％  96.1％  100.6％实施例5  0  0  0.1％  0.1％  98.5％  98.6％  99.1％  98.5％实施例6  0  0  0  0  97.9％  98.5％  98.2％  97.9％实施例7  0  0  0  0  99.2％  98.8％  100.1％  99.1％

试验结果表明，阿司匹林和维生素C的复合肠溶制剂具有显著的肠溶特点：在0.1mol/L HCl溶液中，2个小时内几乎没有药物释放出，在磷酸盐缓冲液pH6.8的溶液中，45分钟则溶出达到90％以上，从而避免了药物对肠胃的刺激，同时肠溶薄膜包衣，也避免了外界环境因素对阿司匹林和维生素C的影响，质量更稳定。

具体实施方式

以下给出相关实施例：

一.制备阿司匹林维生素C肠溶片实施例：

组分       实施例1     2       3        4        5

A.阿司匹林      400     400     100     30      210

B.维生素        240     100     240     132     21

C.填充剂：

微晶纤维素      65                      81

淀粉                    87

乳糖                            200

D.崩解剂

羧甲淀粉钠      60      13.2

羟丙基纤维素                    29      3       60

E.润滑剂：

滑石粉          8       8               15      1.5

微粉硅胶                13

F.湿润剂或粘合剂

乙醇                                    30

聚维酮          75      10                      2.4

淀粉浆                  20

上述配方为1000片的含量，单位为克，下同。

制备包衣液实施例：

实施例1

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯80g，聚乙二醇6000 12g，80％浓度乙醇1000ml，配成包衣液。

实施例2

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯40g，钛白粉7.8g，80％乙醇800ml，配成包衣液。

实施例3

聚丙烯酸树脂II号 64g，95％乙醇800ml，配成包衣液。

实施例4

羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯9g，95％乙醇500ml，配成包衣液。

实施例5

乙基纤维素5.1g，95％乙醇500ml，配成包衣液。

制备方法：

按处方量称取过200目筛的阿司匹林、维生素C和过100目筛的辅料，混合均匀后，压制成0.5gφ9mm圆形片，硬度控制在4-6kg，将压得片料用摆挡颗粒机制成20目大小的颗粒，加入润滑剂混合均匀，半成品检验合格后，压片。

将制得的素片称重后置包衣锅内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶片剂。

二.制备阿司匹林维生素C肠溶胶囊实施例：

组分           实施例6         7        8        9

A.阿司匹林           200       100      200      100

B.维生素             120       100      120      60

C.填充剂：

微晶纤维素                     66                135

羟丙纤维素           10

D.崩解剂

羧甲淀粉钠           8         42.5     8

羟丙纤维素                                       48.6

E.润滑剂：

滑石粉               8         16.5     5        1.8

F.湿润剂或粘合剂

乙醇                                             10

聚维酮               10                 37

淀粉浆                    5

以上给出的是1000粒制剂主辅料的配方，若制备肠溶胶囊，有两种途径，一是制成普通颗粒装入肠溶胶囊，另一是采用肠溶颗粒装入普通胶囊，前者工艺为：

按处方量称取主药、填充剂、崩解剂，混合均匀后加入粘合剂制粒，干燥，得到颗粒，检验合格后，加入润滑剂，装入肠溶胶囊即得阿斯匹林维生素C肠溶胶囊。

若采用后一工艺，则仍需配制包衣液，其配方为：

制备包衣液实施例6

聚丙烯酸树脂II号44g，95％乙醇800ml，配成包衣液。

制备包衣液实施例7

乙基纤维素48.6g，95％乙醇800ml，配成包衣液。

制备肠溶胶囊：

按处方量称取主药、填充剂、崩解剂，混合均匀后加入粘合剂制粒，干燥，半成品检验合格后，称重后置包衣锅或者沸腾流化床内，边喷包衣液，边吹热风，得到肠溶颗粒。

将肠溶颗粒加入润滑剂，灌装胶囊即得阿司匹林维生素C肠溶胶囊。