制备1,3,5－三氨基苯并将其水解为高纯度间苯三酚的方法

摘要

本发明涉及一种制备1，3，5－三氨基苯的方法，特征在于包含一步步骤，该步骤是式(I)化合物的氨化，其中：A代表卤原子或NH2基；X1和X2相同或不同，每个都代表卤原子。氨化步骤在氨和选自铜盐、二价铜和一价铜的氧化物及其混合物的催化剂存在下，在150℃至250℃范围内的温度及大于35bar的压力下进行。

说明书

本发明涉及制备1，3，5-三氨基苯及其水解，以及随后纯化得到高纯度间苯三酚的方法。

间苯三酚是一种为配色师和药剂师所熟知的化合物。间苯三酚最初引起关注是由于它在纸和纺织品染色中的用途。后来药剂师才发现它的向肌性解痉性能。然而，显然当间苯三酚用作解痉剂时，对纯度的要求比作为染色剂高得多。

文献详尽地描述了通过1，3，5-三氨基苯在浓盐酸存在下的水解制备间苯三酚。因此1，3，5-三氨基苯代表一种在间苯三酚制备中非常广泛使用的中间体。

就1，3，5-三氨基苯的制备而言，已经提出了许多的合成路线。

在这些已经提出的合成路线中，可以提到专利US4,380,670。该专利描述了在氨及其盐或各种氧化态的铜氧化物存在下，在150与250℃之间的温度下从3，5-二氨基氯苯制备1，3，5-三氨基苯。而且该专利在第1栏第38-42行明确说明由1，3，5-三氯苯直接氨化制备1，3，5-三氨基苯是不可能的。该专利的作者明确指出不发生所期望的氨化反应。

另一种合成1，3，5-三氨基苯的可能路线由H.T.Clarke和W.W.Hartman描述在题为“间苯三酚”的文章中，有机合成，第45卷。在该文章中，从2，4，6-三硝基苯甲酸开始，使其在浓盐酸中锡存在下得到1，3，5-三氨基苯。然而，三硝基苯甲酸的合成耗时且很难操作，需要制备有爆炸性的三硝基甲苯(TNT)。而且，由三硝基苯甲酸开始制备1，3，5-三氨基苯引起纯化的困难。这是因为在1，3，5-三氨基苯水解之后，纯化所得的间苯三酚特别困难。因此，从该路线不能获得满足药用要求的高纯度间苯三酚。

对于1，3，5-三氨基苯水解生成间苯三酚之后的步骤，可以更具体地提到专利US4,115,451。该专利推荐1，3，5-三氨基苯在过量浓盐酸中在100到200℃的温度下水解生成间苯三酚。继此水解步骤之后是用乙酸酯萃取的步骤。含间苯三酚的萃取相冷却后结晶。过滤后，间苯三酚从含活性炭的水中再结晶。

尽管所有这些文献都涉及1，3，5-三氨基苯的合成并涉及其水解制间苯三酚，但制备高纯度间苯三酚仍然对制药业的企业家们造成许多困难。药典强加的纯度需求要求一种能够生成符合药用纯度标准的间苯三酚合成方法。

另一方面，改进合成路线，尤其是原材料的成本价格，以及减少合成步骤的数目对于药物有效成分的生产费用有有利的作用。

正是在沿此方向的工作时，本发明人成功地开发了一种制备1，3，5-三氨基苯并随后将其水解为间苯三酚的方法，该方法新颖、有效、价廉。该方法也使获得完全符合药用要求的高纯度间苯三酚成为可能。

总体上，本发明提供一种制备1，3，5-三氨基苯的方法，包括步骤：

a)  式(I)化合物的氨化：

其中：

A代表卤原子或NH₂基，

X₁和X₂相同或不同，每个都代表卤原子。

所述的氨化步骤在氨和选自铜盐、二价铜和一价铜的氧化物及其混合物的催化剂存在下，在150℃至250℃范围内的温度及大于35bar的压力下进行。

应当指出相对于以上提到的现有技术，本发明的方法是全新的。

这是因为如上所述，本发明人逆专利US4,380,670的技术偏见而行并克服了该偏见。本发明人已经出乎所有人意料地发现始于稳定的并商业可以获得的化合物，在单一步骤中进行式(I)化合物，特别是1，3，5-三氨基苯或3，5-二氯苯胺的氨化以定量地得到1，3，5-三氨基苯是可能的。

式(I)中A代表NH₂基或卤原子，即溴、氯、氟或碘。优选A代表NH₂基、溴或氯，更优选氯。

X₁和X₂相互相同或不同并代表卤原子，如上所述即溴、氯、氟或碘，优选氯或溴。

X₁和X₂相同并每个都代表溴或氯原子是有利的，优选氯原子。

优选的化合物(I)是1，3，5-三氨基苯、3，5-二氯苯胺、1，3，5-三溴苯或3，5-二溴苯胺。

就催化剂而言，优选自铜的卤盐、也称为卤化铜，更优选自溴化铜、氯化铜、碘化铜及其混合物。

该催化剂优选以1％至5％范围的量使用，此百分比表示基于反应物的总重的催化剂的总重。

此外，此步骤a)在浓度优选为20％至30％的氨溶液存在下进行，更优选浓度是28％。

在本发明的方法中，基于反应物的总重，以优选70wt％至95wt％范围内的量使用氨溶液。

本发明的方法可以进一步包括1，3，5-三氨基苯水解到间苯三酚的附加步骤，以及可能的纯化后一种化合物的步骤。

此外，本发明的方法还提供一种特别适用于通过水解制备间苯三酚的1，3，5-三氨基苯。

该水解由此可如下进行：

b)步骤a)中所得的1，3，5-三氨基苯在盐酸或硫酸存在下在大于90℃，优选100℃到120℃的温度下水解6至24h，生成含间苯三酚的水解产物，

c)非必须地在环境温度下过滤步骤b)所得的水解产物，

d)用乙醚或另一种酯基溶剂例如苯甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，从步骤b)所得的水解产物或从步骤c)所得的过滤物萃取间苯三酚，

在此水解步骤中，特别地，盐酸可以为20％至40％的浓度，优选37％的浓度；为10wt％至15wt％的量，基于反应物的总重。硫酸可以为10％V至100％V的浓度，优选从50％V至98％V；为2至6H⁺当量，优选4H⁺当量的量。

可以后续许多纯化间苯三酚的路线。

这些路线之一包括以下步骤：

e1)从含活性炭的水中再结晶步骤d)所得的间苯三酚，以生成高纯度间苯三酚。

另一个路线包括以下连续的步骤：

e2)浓缩步骤b)所得的水解产物或步骤d)所得的间苯三酚溶液直到间苯三酚沉淀，

f2)过滤步骤e2)所得的沉淀物，

g2)从含活性炭的水中再结晶步骤f2)所得的间苯三酚，

h2)将步骤g2)所得的再结晶间苯三酚溶解在含活性炭的乙醚中，生成间苯三酚溶液，

i2)蒸发步骤h2)所得的间苯三酚溶液，生成高纯度间苯三酚。

在这些纯化步骤中，活性炭和溶剂都以技术人员通常采用的量使用。

该纯化方法涉及醚的使用，使得分离满足药典要求的间苯三s酚成为可能，因为除了其它的特性，它还表现出小于或等于BY5的色彩。

按照本专利申请中所述的方法进行纯度控制分析。根据这些分析，由本发明方法所得的间苯三酚总共含有少于0.5％的杂质，优选少于0.2％的杂质，更优选比0.1％还要少的杂质，基于所得间苯三酚的总重。

这种间苯三酚的制备中最具代表性并被最详尽描绘的三种杂质是3，5-二氯苯胺、phloroglucide和间苯二酚。测量表明由本发明的方法所得的间苯三酚含不高于0.1wt％，优选不高于0.05wt％并且更优选不高于0.01wt％的这些杂质，基于所得间苯三酚的总重。

这种杂质含量完全满足法国药典提出的要求。因此全面提出将本发明方法所得的间苯三酚用于制造药品、特别用于在哺乳动物中治疗伴着肌肉痉挛的病症或治疗疼痛。

分析所用方法

A-鉴定

依据法国药典，Xth版，1987年6月的专论“间苯三酚”核定所得间苯三酚。

红外光谱：3211cm^-1，1624cm-1，1506cm^-1，1419.5cm^-1，1157.2cm^-1，1008.7cm^-1，813cm^-1

DMSOd6中300Hz下的¹H NMR光谱：5.8ppm(s，3H，C-H)和9.1ppm(s，3H，O-H)。

DMSOd6中300Hz下的¹³C NMR光谱：95.9(C-H)；159.6(C-OH)。

B-纯度

所检测的杂质主要是3，5-二氯苯胺、由间苯三酚的二聚生成的phloroglucide和间苯二酚。

当采用本发明的方法时在所制备的间苯三酚中出现3，5-二氯苯胺。事实上3，5-二氯苯胺是该步骤的反应物之一。相反，存在于间苯三酚中的phloroglucide和间苯二酚与制备步骤无关。

为了检测这些杂质，实践中采用高效液相色谱法。可以采用的方法详述如下：

1-3，5-二氯苯胺的鉴定和定量分析

1.a-对比高效液相色谱：

溶液的配制：

-洗提液：0.5g·l^-1的乙腈-H₃PO₄(85％)水溶液

-对比溶液(T1)：将20.0mg3，5-二氯苯胺溶解在100ml洗提液(96％乙醇；乙腈、稀酸)中；

-柱型：Agilent Interchim ZORBAX SB-CN柱(4.6×250mm)5μm，保持在35℃，检波220nm，流速1ml·min^-1。

-对比溶液(T₂)：用水稀释对比溶液(T1)至1/100th(一百分之一)。

-定量溶液(E)：将200.0mg待分析的间苯三酚溶解在100ml水中。

方法：

所采用的方法可能依所用装置而略有变动。作为实施例，方法可以如下：

-精确注射10μl每种对比溶液和定量溶液到适宜装配并校准的色谱柱中。

-对于每种溶液，测量其所得的峰面积和它们的保留时间。3，5-二氯苯胺形成具有保留时间RT＝6.4min的峰。

计算：

设：

A₁是3，5-二氯苯胺对于对比溶液(T2)所得的面积值；

A₂是3，5-二氯苯胺对于定量分析溶液(E)所得的面积值。

3，5-二氯苯胺的％含量由下列表达式给出：

t＝(A₂/A₁)×0.1

结果说明：

间苯三酚的3，5-二氯苯胺含量不高于0.1％。

2-phloroglucide的鉴定和定量分析

2.a-对比高效液相色谱：

-柱：Agilent Interchim ZORBAX SB-CN(4.6×250mm)5μm，保持在35℃；

-1ml·min^-1 -检波：220nm。

溶液的配制：

-洗提液：0.5g·l^-1的H₃PO₄(85％)水溶液

-对比溶液(T₁)：将20.0mgphloroglucide溶解在100ml甲醇中；

-对比溶液(T₂)：用水稀释对比溶液(T1)至1/100th(一百分之一)。

-定量溶液(E)：将200.0mg待分析的间苯三酚溶解在100ml水中。

方法：

所采用的方法可能依所用装置而略有变动。作为实施例，方法可以如下：

-精确注射10μl每种对比溶液和定量溶液到适宜装配并校准的色谱柱中。

-对于每种溶液，测量其所得的峰面积和它们的保留时间。phloroglucide形成具有保留时间T_R＝12.6min的峰，而间苯二酚有T_R≈7.0min的色谱峰。

计算：

设：

A₁是杂质对于对比溶液所得的面积值；

A₂是杂质对于定量分析溶液所得的面积值。

phloroglucide的％含量由下列表达式给出：

t＝(A₂/A₁)×0.1

结果说明：

间苯三酚的phloroglucide含量不高于0.1％。

现在将通过以下实施例的方式对本发明进行更为详细的描述。这些实施例的目的是说明本发明的方法而不将其限于这些简单的实施方式。

实施例1：从1，3，5-三氯苯制备1，3，5-三氨基苯，及其水解至间苯三酚。

将5g(27.5mmol)1，3，5-三氯苯装入受压容器并加入70ml 28％的氨水和800mg碘化铜。在180℃和40bar的压力下加热混合物24h。混合物冷却后，加入40g碎冰和79ml浓盐酸，然后在120℃加热混合物20h。过滤瓶中之物。随后用3×40ml乙醚萃取过滤物。之后干燥醚相，蒸发得到1.4g间苯三酚，对应40％的产率。

实施例2：从3，5-二氯苯胺制备1，3，5-三氨基苯，及其水解至间苯三酚。

将3g(18.5mmol)3，5-二氯苯胺装入受压容器并加入50ml28％的氨水和300mg碘化铜。在180℃和40bar的压力下加热混合物24h。冷却混合物后，加入30g碎冰和37％的浓盐酸溶液至pH为1，然后在120℃加热混合物20h。

过滤瓶中之物。随后用3×40ml乙醚萃取过滤物。干燥然后蒸发。由此得到60％的目标间苯三酚产率。

实施例3：1，3，5-三氨基苯到间苯三酚的水解及用乙醚对其萃取。

将在150ml 2N盐酸水溶液中的2.2g(18mmol)1，3，5-三氨基苯在100℃加热18h。冷却至环境温度后，过滤溶液。随后用3×40ml乙醚萃取水相。使醚相穿过硫酸钠进行干燥、过滤然后蒸发。

然后从17ml含15mg活性炭的水中再结晶所得的间苯三酚，生成1.5g纯的间苯三酚。

实施例4：1，3，5-三氨基苯水解成间苯三酚及用乙醚对其纯化。

将在300ml 0.5N盐酸水溶液中的5g 1，3，5-三氨基苯在120℃加热15小时。冷却后，浓缩溶液直到间苯三酚沉淀。从40ml含活性炭的水中再结晶过滤的沉淀物。随后将所得产物溶解在最少量的乙醚中并伴着活性炭加热15分钟。蒸发得到2.9g纯的产物。

实施例5：从3，5-二氯苯胺制备1，3，5-三氨基苯，用盐酸水解1，3，5-三氨基苯至间苯三酚。

将30g(18.6mmol)3，5-二氯苯胺和1.8g在160ml 28％氨水中的碘化铜装入受压容器。在190℃和40bar的压力下加热混合物24h。将容器所含之物倒进200ml水中然后移去过量氨。随后加入56g10N的盐酸，在110℃加热混合物20h。过滤后，在冰浴中冷却溶液直到间苯三酚沉淀。从400ml水-甲醇(95V-5V)混合物中再结晶所得的沉淀物。从相同混合物中第二次再结晶，生成12.5g纯的间苯三酚。

实施例6：从3，5-二氯苯胺制备1，3，5-三氨基苯，用硫酸水解1，3，5-三氨基苯至间苯三酚，并纯化。

将30g(18.6mmol)3，5-二氯苯胺和1.5g在160ml 28％氨水中的碘化铜装入受压容器。在190℃和37bar的压力下加热混合物24h。将容器所含之物倒进200ml水中然后移去过量氨。随后加入37g98％的硫酸，在110℃加热混合物20h。过滤后，将溶液浓缩至三分之一并在冰浴中冷却溶液直到间苯三酚沉淀。从350ml水-乙醇(93V-7V)混合物中再结晶所得的沉淀物。从水中第二次再结晶，生成13g纯的间苯三酚。