用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。本发明的化合物可以用于保护神经元细胞和大脑损伤；抗氧化；抑制NO产生；保护心脏；抑制血管生成；保护保存的器官如肾、心脏和组织，并且在心血管大手术中保护器官。

说明书

技术领域

本发明涉及用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物，所述的苯并吡喃衍生物由下式1表示：

式1

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、n、m和*同说明书中的定义。

发明背景

在哺乳动物CNS(中枢神经系统)中的神经元对于氧的可用性是高度敏感的。众所周知，在无损伤的大脑内的氧瞬时临界减少引发各种病理现象，最终引发致命的大脑损伤[K.Nieber，Pharmacol.Ther.1999，82，71]。由于伴随心搏停止的血流量的损失(局部缺血)，或由血栓形成或栓塞导致的颅内血管的闭合，或由于血液中氧浓度的不足(缺氧)，对于脑而言氧可以变得难以获得。

缺血性细胞损伤可以起因于复杂相互作用的生物化学串联，其包括电生物学、血动力学和能量新成代谢之间中的干扰[W.Paschen and B.Djuricic，J.Neurochem.1995，65，1692]和突触传递中的修饰[H.J.Luhmann，Prog.Neurobiol.1996，48，131]。特征在于提高的细胞K⁺流出物和Na⁺和Ca²⁺流入物的干扰离子体内平衡继之以：基本的细胞外酸中毒、自由基生成、细胞膨胀和蛋白质合成的抑制，其连接兴奋性的氨基酸受体、Ca依赖性或ATP依赖性的K通道等。如上所解释的，由生物化学活动的串联而不是单个活动产生缺血性细胞损伤。所以，对于开发神经保护药剂建议了几种对策，并且还建议，在缺血性串联期间，需要对于数个关键步骤的有效干涉，以成为大脑局部缺血的有效治疗药剂[De Keyser等，Trends Neurosci.，1999，22，535；Dirnagl等，Trends Neurosci.，1999，22，391；Gladstone等，Stroke，2002，33，2123]。

即使在血流量恢复后，氧还可以增强产生自由基的生物化学反应，其可以导致发生再灌注损伤的可能。已知，组织和器官的急性和慢性损伤是由局部缺血再灌注或由通过细菌感染的内毒素所引起的。为了防止由局部缺血再灌注引起的大脑损伤，在缺血期间必须保护大脑，以避免额外的损伤，并且必须使病理发展的细胞变化最小化。

为此，正在追求对于几种神经保护药剂如兴奋性氨基酸拮抗剂、抗氧化剂、腺苷激动剂和K_ATP通道开启剂。

已知，神经元的损伤或死亡是各种神经疾病的主要原因，神经疾病如中风、头部外伤、早老性痴呆、帕金森病、婴儿窒息、青光眼和糖尿病性(daiabetic)神经病等[G.J.Zoppo等，Drugs 1997，54，9：I.Sziraki等，Neurosci，1998，85，1101]。

神经元被包括神经元内的离子浓度的增加、活性氧种类和过氧化物(peroxidants)的各种因素所损伤[M.P.Mattson等，Methods Cell Biol.1995，46，187；Y.Goodman等，Brain Res.1996，706，328]。

在细胞内由于氧化性应激产生自由基。过量的氧自由基有利于脂类的过氧化，所以过氧化物积聚在神经元中，并且它还引起蛋白质合成和DNA中的变化。已知在细胞中积聚的反应性自由基是引起各种疾病的原因[J.M.McCord，Am J.Med.2000，108，652]。所述的疾病包含炎症，如关节炎；动脉粥样硬化；心肌梗塞；和神经退化病，如痴呆，变态反应，癌症以及组织和器官的急性和慢性伤害。

因此，寻求使神经损伤或死亡最小化的治疗途径，包括对下列的抑制：脂类过氧化，NO的形成和由内毒素诱导的活性氧种类。迄今，报道了抗氧化剂改良了由神经元内离子浓度的强加引起的神经元损伤和死亡。对于开发可以防止由氧化性应激引起的神经元损伤的药物继续进行了很多努力(Y.Zhang等，J.Cereb.Blood Flow Metab.1993，13，378)。

据报道，K_ATP开启涉及抗氧化酶的诱导[S.Okubo等，Mol.and cellBiochem.，1999，196，3]，并涉及刺激性氨基酸的减少和释放[J-L Moreau，G.Huber，Brain Res.，1999，31，65]。

据报道，二氮嗪：一种K_ATP通道开启剂，可逆地氧化线粒体中的黄素蛋白，导致抑制了氧自由基的生成，其可以保护细胞不受氧化性应激的损伤[A.A.Starkov，Biosci，Rep.1997，17，273；V.P.Skulachev，Q.Rev.Biophus.1996，29，169]。

据报道，由在分娩过程中氧供给的暂时性缺乏所引发的婴儿窒息(IA)可以由下列原因造成：能量产生的减少，由于氧自由基导致的细胞膜的损伤，兴奋性神经递质的释放，细胞内离子浓度的变化，离子包括钙离子、锌离子等。IA是一个世界性的主要问题，原因在于如果IA严重，死亡率就高(约占婴儿总死亡率的1/3)。此外，它可以产生长期的后遗症，如运动障碍、学习障碍、癫痫、张力障碍、精神发育迟缓和痉挛状态[C.F.Loid等，Physiology and Behavior，2000，68，263-269]。

抗氧化酶，别嘌呤醇，维生素C和E，自由基清除剂，兴奋性神经递质的抑制剂，钙通道阻断剂如尼莫地平和氟苯桂嗪，NO形成的抑制剂，高血糖和体温过低治疗对于保护大脑不受损伤可以是有益的，但它们的临床应用仍然受到限制。

青光眼，失明的最主要原因之一，被限定为涉及视神经特征改变的视神经病变。对于人类，视神经由1百万个神经元的轴突组成，其核周体主要位于神经节细胞层中，并且少量位于内核层的里面部分。认为，青光眼中的视神经头的凹下外观是由神经节细胞和它们的轴突的死亡及随后的损失所导致的[N.N.Osborne等，Survey of Ophthalmology，43；suppl.1999，S102-s128]。

在青光眼中的神经保护药剂可以直接或间接地保护视网膜神经元的死亡，特别是神经节细胞的死亡。可以将各种药剂如NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸盐)受体拮抗剂，β-阻断剂，钙拮抗剂和抗氧化剂用来保护由局部缺血引起的视网膜神经元的死亡和视神经的损伤。

尽管还没有明确地建立糖尿病性神经病的发病机理，对此已经建议了两种主要的假说。其一是新成代谢异常，且另一是在末梢神经中的血流量不足[K.Naka等，Diabetes Research and Clinical Practice，1995，30 153-162]。通过刺激脂类的新成代谢和改善削弱的神经元感受伤害的响应的乙酰-L-肉碱(ALC)，和通过减轻嗜中性(neutrophic)发病因素的Prosaptide处于临床试验。此外，美金刚：通过调节NMDA受体显示对血管性痴呆具有良好效果，正在寻求临床试验。因而，可以开发具有各种作用机理的神经保护药剂来治疗糖尿病性神经病。

当与氧需要相比，氧供给由于它们之间的平衡而显著降低时，局部缺血性心脏病通常是由心肌局部缺血所引起的[G.J.Grover，Can.J.Physiol.，1997，75，309；G.D.Lopaschuk等，Science & Medicine，1997，42]。心肌局部缺血逐渐引发各种病理生理改变，其将最终导致不可逆的心肌损伤，细胞死亡和组织坏死。在对细胞的损伤是可逆的阶段，该过程可以通过早期的心肌再灌注来预防。但是，存在发生“再灌注-损伤”的可能[D.J.Hearse，Medicographia，1996，18，22]。

为了延缓局部缺血串联并且使再灌注损伤最小化，研究了腺苷激动剂，Na⁺-K⁺逆向转运抑制剂，氧自由基清除剂和K_ATP(ATP敏感钾通道)开启剂，以及ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂和钙拮抗剂。此外，在心脏手术过程中或在移植前的心脏贮存过程中，发生全身缺血。最近的研究报道：向高钾血的心脏停搏液中加入K_ATP开启剂，改善了在体温正常或短期的体温过低局部缺血之后的后局部缺血收缩功能的恢复[D.J.Chambers，D.J.Hearse，Ann.Thoar.Surg.，1999，68，1960.]。正在研究这些化合物作为涉及“局部缺血-再灌注损伤”的器官的保护剂或治疗物的用途，所述的器官如视网膜或心脏和大脑之外的骨骼肌。

如上所述，由于局部缺血串联通过复杂的相互作用进行，对于开发在局部缺血串联中的多于一个靶位起作用的化合物而言，可以是一种有用的战略。

在各种组织中发现K_ATP，所述的组织包括：心肌，平滑肌骨骼肌，肾，胰β-细胞，大脑和中枢神经系统，使其成为有吸引力的药物靶。但是，相同的多样性造成发现组织选择性药剂的困难。

不同于常规的钾通道开启剂，报道了由下式4表示的苯并吡喃基氰基胍化合物(BMS-180448)和由式5表示的苯并吡喃基咪唑化合物(BMS-191095)显示适度的抗局部缺血潜力，其中具有优异的心脏选择性。尽管由式5表示的化合物具有作为先导化合物的所有适宜的特征，但其仍然保留有某种程度的血管舒张和低血压活性[K.S.Atwal等，J.Med.Chem.，1995，38，3236；K.S.Atwal等，J.Med.Chem.，1996，40，24；K.S.Atwal等Current Pharmaceutical Design，1996，2，585]。因此，更加心脏选择性的化合物，其具有保心潜力而不显著降低血压，对于开发新的保心药剂仍然具有前景。

式4

式5

癌症在人类疾病中的比例逐渐提高。将血管生成、新血管的形成认作是实体瘤的生长和转移的关键过程(Folkma，J.等J.Biol.Chem.1992，267，10931-10934)。通过血管生成的诱导剂和抑制剂来控制血管生成。当它们间的平衡被打破时，即，当血管生成的诱导剂胜过血管生成的抑制剂时，大量的新血管形成。血管生成与各种生理现象密切相关，生理现象如胚胎发育，伤口愈合，慢性炎症，血管瘤，糖尿病性视网膜病，类风湿性关节炎，银屑病(prorasis)，AIDS并发症，和恶性肿瘤的生长和转移(Forkman，J.，Klagsbrun.M.Science，1987，235，442-447)。血管生成包括一系列的过程，如内皮细胞的迁移、增殖和分化，并且对于癌症的生长和转移是一个重要的先决条件。具体而言，由于生长的肿瘤细胞需要从宿主细胞中形成血管，来自于肿瘤的血管生成促进剂刺激诱导血管生成为肿瘤块。然后，在恶性肿瘤周围形成的血管有利于肿瘤细胞向其它部位转移。因此，血管生成的抑制导致对于癌症生长和转移的防止。作为开发抗癌药物的重要研究领域之一，对于发现血管生成诱导剂和血管生成抑制剂，以及揭示它们的工作机理投入了广泛的关注。

迄今，发现蛋白质如prostamine和肿瘤坏死因子，来自于软骨组织的因子和可的松，即所谓的angiostatic类固醇和各种类固醇衍生物可以作为血管生成抑制剂。具体而言，氢化可的松通过肝素的共同治疗显示抗血管生成的活性(Lee，A.等，Science，1983，221，1185-1187；Crum，R.等，Science，1985，230，1375-1378)。但是，这些化合物由于它们的细胞毒性对于有效治疗癌症可能具有问题。

发明内容

本发明提供用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐。

本发明进一步提供一种制备它们的方法。

本发明进一步提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐作为有效成分。

为了进行上面所述的目标，本发明提供由下式1表示的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐：

式1

其中，R₁为H，F，Cl，Br，CF₃，NO₂，CN，OR^a，COOR^a，NH₂，NHS(O)₁R^a，或S(O)₁R^a，前提条件是R^a为H，C₁-C₄直链或支链烷基或芳基，1为0-2的整数；

R₂为CH₂OR^a，或前提条件是R^a的定义同上，R^b和R^c独立地为C₁-C₄直链或支链烷基，Z为直链或支链的C₁-C₅烷基；

R₃为OH，F，Cl，Br，ONO₂或前提条件是R^a的定义同上；

R₄和R₅独立地为H，F，Cl，Br，C₁-C₃直链或支链烷基，OR^a，CF₃，OCF₃，NO₂，或SO₃R^a，前提条件是R^a的定义同上；

R₆为H，C₁-C₃直链或支链烷基；

n和m独立地为0-2的整数；

*表示手性碳。

优选在式1的化合物中，

R₁为NO₂，CN，或NH₂；

R₂为或前提条件是R^b和R^c独立地为C₁-C₃直链或支链烷基，Z为C₂-C₃直链或支链烷基；

R₃为OH或前提条件是R^a为C₁-C₃直链或支链烷基；

R₄和R₅独立地为H，F，Cl，C₁-C₃直链或支链烷基，OR^a，CF₃，OCF₃或NO₂，前提条件是R^a为C₁-C₃直链或支链烷基；

R₆为C₁-C₃直链或支链烷基；

n和m独立地为0-1的整数。

除式1的苯并吡喃衍生物和它们的药用盐之外，本发明还包括可以由式1的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物制备的所有溶剂化物和水合物。

此外，除了式1的苯并吡喃衍生物的外消旋混合物或非对映体混合物外，本发明还包括所有的分离立体化学异构体，即非对映体纯或对映体纯化合物，其在2，3和4-位具有一个或多个手性中心。

优选式1的化合物包含：

1)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

2)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

3)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

4)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

5)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

6)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

7)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

8)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

9)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

10)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

11)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

12)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

13)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

14)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

15)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

16)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

17)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

18)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

19)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

20)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

21)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

22)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

23)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

24)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

25)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

26)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

27)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

28)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

29)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

30)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

31)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

32)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

33)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

34)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

35)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-乙酰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

36)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[3-(1-羟乙基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

37)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

38)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

39)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

40)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

41)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

42)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

43)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

44)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

45)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

46)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

47)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

48)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

49)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

50)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

51)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

52)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

53)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

54)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

55)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

56)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

57)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

58)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

59)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

60)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

61)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

62)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-[(2-甲氧基-4-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

63)(2S，3 R，4S)-6-氨基-4-[N-[(2-甲氧基-4-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

64)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-[(2-甲基-4-羟基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

65)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(2-甲基-4-羟基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

66)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

67)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

68)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

69)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

70)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羟基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

71)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羟基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

72)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

73)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

74)(2S，3 S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

75)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

76)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

77)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

78)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

79)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

80)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

81)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

82)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

83)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

84)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

85)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

86)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

87)(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

88)(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

89)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

90)(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

91)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

92)(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

93)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

94)(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

95)(2R，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

96)(2S，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

97)(2S，3S，4R)-6-羟基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

98)(2S，3S，4R)-6-硝基-5-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

99)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

100)(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

101)(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

102)(2S，3S，4R)-6-羟基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

103)(2S，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

104)(2S，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

105)(2R，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

106)(2R，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

107)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

108)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

109)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

110)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

111)(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

112)(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

113)(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

114)(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

115)(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

116)(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

117)(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

118)(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。

更优选式1的化合物包含：

1)(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

10)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

11)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

17)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

22)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

24)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

26)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

28)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

30)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

32)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

34)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

42)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

52)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

54)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[4-(乙氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

55)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

56)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

57)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

59)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

60)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

61)(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

70)(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羟基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

75)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

77)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

79)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

81)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

83)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

85)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

89)(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

107)(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

108)(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

109)(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

110)(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

111)(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

112)(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

113)(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

114)(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

115)(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

116)(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

117)(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；

118)(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。

至于药用盐，优选通过使用药用游离酸制备的酸加成盐。如果游离酸是药用的，则不管它是有机的或无机的，都可以使用。无机游离酸的实例包括：盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸。可用的有机游离酸的实例有柠檬酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，富马酸，甲酸，丙酸，草酸，三氟乙酸，苯甲酸，葡糖酸，甲烷磺酸，羟基乙酸，琥珀酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，embonic acid，谷氨酸和天冬氨酸。

可以由常规的方法制备本发明化合物的酸盐，例如通过在过量的酸水溶液中溶解式1的化合物，并且用水混溶性有机溶剂使盐沉淀，有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。它还可以通过加热在水或醇如乙二醇单甲醚中的等量的式1化合物和酸，然后蒸发混合物至干燥或通过抽吸过滤出沉淀的盐来制备。

此外，式1的化合物可以是药用碱金属或碱土金属盐的形式。可以通过例如将式1的化合物溶解于过量的碱金属或碱土金属的氢氧化物溶液中，过滤出不溶物质并且蒸发滤出液至干燥，来制备式1化合物的碱金属或碱土金属盐。

钠、钾或钙盐是药物适宜的。通过碱金属或碱土金属盐与适宜的银盐如硝酸银反应，得到相应的银盐。

根据本发明的另一方面，提供一种制备式1的用四唑取代的苯并吡喃化合物的方法，该方法如由下面的化学路线1所示。

更具体而言，本发明提供包括下面的步骤的方法：使式2的环氧化合物与式3的包括杂环的仲胺化合物在金属盐的存在下反应，得到式1a的化合物，其中R₃为OH基。此外，本发明还提供包括下面的步骤的方法：使式1a的化合物通过化学路线2反应，得到式1的化合物，其应用于R₃的各种取代基。

化学路线1

化学路线2

其中，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，n，m和*的定义同上。

在化学路线1中，金属盐选自：Mg(ClO₄)₂，CoCl₂，LiClO₄，NaClO₄，CaCl₂，ZnCl₂，LiBF₄或Zn(Tf)₂。

溶剂选自乙腈、四氢呋喃和二甲基甲酰胺，优选为乙腈。

反应条件可以根据取代基R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆，制剂，反应试剂的种类而改变。反应温度可以为室温至所采用的溶剂的沸点。

再有，通过化学路线2可以改变取代基R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆，可以通过由化学路线1表示的反应确定3-碳位的立体化学。

可以通过本发明人获得的美国专利No.5,236,935和韩国专利No.094,546中公开的制备方法(化学路线3)制备式2的环氧化合物。

化学路线3

其中R₁和R₂的定义同上，(OZ)表示离去基团，Hal为卤素原子。

此外，通过本发明人的韩国专利No.0192083中公开的方法，可以制备式2的烯烃化合物，并且由通常的手性柱色谱或重结晶可以分离立体异构体。

式2a-2d的环氧化合物可以分离每种立体异构体，可以将所有分离的环氧化合物或其混合物用于下一步骤。

在使用式2的外消旋混合物作为合成的中间体的情况下，将式1的化合物制备为外消旋或非对映体混合物，其可以分离成为每一种立体异构体。

更具体而言，式1的化合物，其具有原料立体化学的原始性质，可以通过由式2a至式2d表示的环氧化合物的每一种立体异构体来制备。

式2a

式2b

式2c

式2d

其中，R₁和R₂的定义同上。

还可以由烯烃化合物，通过使用Mn(III)salen环氧化催化剂，来制备式2的环氧化合物的立体异构体[E.N.Jacobsen等，Tetrahedron Lett.1991，38，5055]。

作为另一种原料的在化学路线1中公开的包括四唑的仲胺化合物，可以由化学路线4的方法来制备。

化学路线4

其中，n为0，m为1，R₆为甲基，R₄和R₅的定义同上。

在步骤1中，金属叠氮化物选自叠氮化钠，叠氮化铵，叠氮化三烷基铵，叠氮化三烷基甲硅烷基和叠氮化三烷基锡，优选叠氮化钠，叠氮化铵。

反应溶剂选自四氢呋喃，二甲基甲酰胺，甲苯或二甲氧基乙烷。反应温度可以在室温至所采用的溶剂的沸点范围内变化。

在步骤3中，碱选自碳酸钾，碳酸钠，氢化钠或甲醇钠，并且溶剂选自醚基溶剂，如四氢呋喃或二噁烷；酮基溶剂如丙酮；和二甲基甲酰胺。反应温度可以在0℃至所采用的溶剂的沸点范围内变化。

下面详细描述制备根据取代基R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆的式1化合物的几种方法。但是，应当理解的是：方法、反应物及反应条件的描述不限制本发明。

(1)在R₃位引入乙酰氧基

如在化学路线5所公开的，在适宜的溶剂和碱的存在下，可以由化学路线1制备的式1a的化合物反应，来制备在R₃-位引入乙酰氧基的式1b的化合物。

化学路线5

其中，R₁，R₂，R₄，R₅，R₆，n，m和*的定义同上。

在化学路线5中，通过使用乙酸酐(Ac₂O)或乙酰氯(AcCl)，可以引入乙酰基，并且可以将所有的有机或无机碱用作所述的碱。优选的有机碱选自：三乙胺，吡啶或N，N-二异丙基乙胺，且优选的无机碱选自：碳酸钠、氢氧化钠或碳酸钙。此时，优选的碱量相对式1a的化合物为1至3当量。

优选的催化剂是4-(二甲氨基)吡啶，并且催化剂量相对式1a的化合物为0.05至0.5当量。

溶剂选自二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，乙腈。此时，反应温度可以为0℃至40℃。

(2)在R₁位引入NH₂

可以如下面的路线6所示，由R₁为NO₂的化合物(1c)的还原来制备R₁为NH₂的式1的化合物(1d)。

化学路线6

其中，R₂，R₄，R₅，R₆，n，m和*的定义同上。

通过使用金属催化剂如铂，碳负载的钯(Pd/C)，阮内镍等，在适宜的溶剂中，通过氢化，可以将NO₂基还原为NH₂基。并且还原反应是由常规的还原剂进行的。溶剂为醇，如甲醇，乙醇等，和乙酸乙酯。

此外，使用还原剂如NaBH₄，在CuSO₄，Cu(OAc)₂，CoCl₂，SnCl₂或NiCl₂的存在下，可以进行NO₂基至NH₂基的还原。此时，溶剂为水和甲醇的混合物，优选反应温度为室温。

(3)在R₁位引入

可以在溶剂和碱的存在下，使由化学路线6制备的式1d的化合物与乙酰氯或酸酐反应，来制备R₁为NHC(O)R^a的式1e化合物。

碱选自三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶或4-(二甲氨基)吡啶。溶剂选自二氯甲烷，氯仿，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二噁烷。

(4)在R₁位引入-NHS(O)₁R^a

可以在溶剂和碱的存在下，使由化学路线6制备的式1d的化合物与烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反应，来制备R₁为-NHS(O)_mR^a的式1f化合物。

此时碱选自三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，吡啶或4-(二甲氨基)吡啶。溶剂选自二氯甲烷，氯仿，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二噁烷。

根据本发明的再一方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含式1的用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐作为有效成分。

更具体而言，本发明提供药物组合物，所述的药物组合物包含用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐，用于保护神经元细胞、大脑损伤，心脏，视网膜神经节细胞，保藏或心血管手术期间的器官，抗氧化，抑制NO产生或抑制血管生成。

本发明提供用于保护神经元细胞的药物组合物，所述的药物组合物包含用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐。

本发明的化合物(药物组合物)显示对保护神经元细胞不受由铁或过氧化氢的氧化性应激诱导的细胞死亡的神经保护效果。

此外，本发明的化合物保护新生大鼠的局部缺血性含氧量低和含氧量低的大脑损伤，新生大鼠最常见用来研究婴儿窒息，原因在于其大脑的成熟度类似于人类婴儿的大脑，并且容易得到对于测量效果所需要的足够量的动物，所述的效果是通过在质子MRS(磁共振波谱学)中的脂类/NAA(N-乙酰基天冬氨酸盐)和脂类/Cr(肌酸)的比率来达到的，该比率对于细胞凋亡以及提高形态学记分和成熟度是重要的指数。此外，本发明的化合物保护轴突切开的视网膜神经节细胞并且通过改善受损部件而表现出神经保护效果。

此外，本发明的化合物通过改善在糖尿病性神经病动物模型中受损的神经传导速度而表现出神经保护效果。因此，可以将本发明的化合物用作神经保护药物，并且还可以将其应用于预防和治疗婴儿窒息，青光眼，糖尿病性神经病，和由神经元细胞损伤或死亡导致的头部外伤。

此外，本发明的化合物抑制由铁或铜引起的脂类过氧化，并且抑制由H₂O₂引起的A7r5(大鼠胸主动脉平滑肌细胞系，ATCC)中的细胞内活性氧种类。因此，可以将本发明的化合物用作抗氧化剂，并且可以有效地将其用于医学治疗由脂类过氧化和自由基种类在神经元内的积聚引起的神经变性疾病，如老化或老年性痴呆。

此外，本发明的化合物抑制由药物依赖性的内毒素如脂多糖引起的NO(一氧化氮)的生成。因此，可以将本发明的化合物用作抗NO产生的抑制剂，并且可以有效地将其用于治疗炎症，如关节炎，心肌梗塞，动脉硬化和痴呆，其是由组织或器官的损伤所引起的，组织或器官的损伤是由于在细胞内的NO积聚导致的细胞凋亡(apoptoic)或necroptic细胞死亡。

此外，本发明的化合物有效地保护大脑不受局部缺血再灌注损伤。局部缺血性疾病是各种神经递质、离子通道和酶等的复杂相互作用而发生的。因而，期望本发明的化合物预防或治疗由大脑局部缺血引起的中风(stoke)，本发明的化合物具有各种药理学疗效，如调节离子通道，保护由铁、过氧化氢等导致的神经毒性，抑制脂类的过氧化，且保护大脑不受损伤等。

在使用Langendorff装置的隔离的局部缺血大鼠心脏模型中，本发明的化合物显著地延长收缩肌的时间(TTC，收缩肌的时间)，改善局部缺血后的收缩功能[LVDP％×HR(左心室舒张压)×(大鼠心脏(heart rat))]，并且减少细胞损伤标志酶的乳酸脱氢酶的分泌，因而，与BMS-180448相比，显示类似的保心效果。此外，在麻醉大鼠的局部缺血心肌损伤模型中，与BMS-180448相比，本发明的化合物显示相同的抗局部缺血活性。此外，与BMS-180448相反，本发明的化合物具有显著低的血管舒张活性，因而它们优于作为心脏选择性保心药的常规药物。

如上所述，本发明的化合物在体内和体外都发挥优异的抗局部缺血活性，同时显示低的血管舒张活性，所以可以将它们用作保心药，用于预防和治疗心肌梗塞，充血性心力衰竭和心绞痛。

此外，本发明的化合物抑制在血管内皮细胞中的药物依赖性血管生成，所以可以将它们用于抑制血管生成，并且用于预防和治疗风湿性关节炎，银屑病，AIDS并发症，癌症和由血管生成引发的糖尿病性视网膜病。

本发明包括药物制剂及制备这些制剂的方法，所述的制剂除无毒、惰性药用适宜的佐剂外，含有一种或多种根据本发明的活性成分。

无毒惰性药用适宜的赋形剂包括：固体、半固体或液体稀释剂，埴充剂和所有类型的制剂佐剂。

优选的药物制剂为片剂，糖衣片剂，胶囊，丸剂，粒剂，栓剂，溶液，混悬剂和乳剂，糊剂，软膏剂，凝胶剂，乳膏剂，洗剂，扑粉和喷雾剂。

除了一种或多种活性成分外，片剂，糖衣片剂，胶囊，丸剂和粒剂还可以含有多于一种的佐剂，如(a)填充剂和稀释剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸，(b)粘合剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮，(c)增湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙和碳酸钠，(e)溶解迟延剂，如石蜡，和(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁和固体聚乙二醇，或在(a)至(i)中所列出的物质的混合物。

片剂，糖衣片剂，胶囊，丸剂和粒剂可以含有常规的糖衣和包壳，任选含有遮光剂，并且还可以是这样的组合物，以便它们只在或优选在肠道内的某一部分释放一种或多种活性成分，如果适宜的话，以延迟的方式，可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。

如果适宜的话，一种或多种活性成分还可以与一种或多种上面所述的赋形剂以微胶囊化的形式存在。

除了一种或多种活性成分外，栓剂还可以含有常规的水溶性或水不溶性赋形剂，例如聚乙二醇，脂肪，例如可可脂和高级酯(例如，C₁₄-醇与C₁₆-脂肪酸)，或这些物质的混合物。

除了一种或多种活性成分外，软膏剂，糊剂，乳膏剂和凝胶剂还可以含有常规的赋形剂，例如动物和植物脂肪，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或这些物质的混合物。

除了一种或多种活性成分外，扑粉和喷雾剂还可以含有常规的赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，例如含氯氟烃。

除了一种或多种活性成分外，溶液和乳剂还可以含有常规的赋形剂，例如溶剂，增溶剂和乳化剂，如水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，特别是棉籽油，花生油，玉米胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，甲醛缩甘油(glycerol formal)，四氢糠醇(tetrahydrofurfuyl alcohol)，聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物。

对于肠胃外给药，溶液和乳剂也可以是与血液等渗的无菌形式。

除了一种或多种活性成分外，混悬剂还可以含有常规的赋形剂，如液体稀释剂，如水，乙醇，丙二醇和悬浮剂，如乙氧基化的异十八醇，聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和西黄蓍胶，或这些物质的混合物。

提及的制剂形式还可以含有改善溴觉和味觉的色料，防腐剂和佐剂，例如，薄荷油和桉树油，和甜味剂，如糖精。

治疗活性的成分应当优选存在于上面所述的药物制剂中，其浓度为全部混合物的约0.1至99.5，优选约0.5至95重量％。

除了本发明的化合物外，上面所述的药物制剂还可以含有其它的药物活性化合物。

可以以已知的方法由常规的方式来制备上面所述的药物制剂，例如通过将一种或多种活性成分与赋形剂混合。

提及的制剂可以经口，直肠，肠胃外(静脉，肌肉或皮下)，脑池，阴道内，腹膜内，或局部(扑粉、软膏剂，滴剂)用在人类和动物上，并且用于治疗在空腔和体腔中的感染。可能适宜的制剂是注射液、溶液和口服治疗的混悬剂和凝胶剂，输注制剂、乳剂、软膏剂或滴剂、眼科和皮肤科制剂，银盐和其它盐，点耳剂，眼膏，扑粉或溶液可用于局部治疗。在动物的情况下，可以以适宜的制剂通过喂料或饮用水摄入。

还可以将凝胶剂，粉剂，扑粉，片剂，缓释片剂，预混合料，浓缩剂，粒剂，丸剂，胶囊，气雾剂，喷雾剂和吸入剂用在人类和动物上。本发明的化合物还可以结合到其它载体物质中，如塑料(用于局部治疗的塑料链)，胶原或骨水泥。

通常，已证明在人药中下列是有益的：给药本发明一种或多种活性成分，其量每8小时为人体重的约0.1至约20mg/kg，优选0.5至10mg/kg，如果适宜的话，以数次单独的剂量形式，以达到所希望的结果。但是，可能需要改变所提及的剂量，特别是需要这样做，因为剂量随下列而变：治疗对象的种类和体重，疾病的种类和严重性，制剂的种类和药物的给药，以及进行给药的周期或时间间隔。

作为大鼠中急性口服毒性试验的结果，用包括四唑的仲胺取代的苯并吡喃衍生物，它们的立体异构体或它们的药用盐未显示在大鼠中高达2,000mg/kg剂量的毒性。因此，本发明的化合物可以在活体内安全给药。

通过参考下面的实施例，将更详细地解释本发明。但是，提供下面的实施例只是为了举例说明本发明，本发明不限于它们。本发明的那些物质的结构由红外光谱，核磁共振光谱，质谱，液相色谱，X-射线晶体学，旋晶法，将化合物的分析计算值与实测值相比较而确定的。

<实施例1>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

步骤1：

(2S，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将0.05M Na₂HPO₄水溶液(16.6ml)加入至0℃的0.55M NaOCl水溶液(41.5ml，22.8毫摩尔)中。向水溶液中缓慢地加入在二氯甲烷(8.5ml)中的(2S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(1.5g，5.7毫摩尔)和由雅克布逊开发的用于对映体选择性(enantioselective)环氧化的催化剂：(S，S)-Mn(III)salen的溶液。于室温搅拌溶液12小时。反应完成后，过滤反应混合物以除去催化剂，并且用二氯甲烷(200ml)萃取滤出液。用饱和盐水溶液洗涤二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥，并且浓缩以除去二氯甲烷。由色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗产品，得到式2的化合物：(2S，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(1.4g，收率：88％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.53(S，3H)，3.25(S，3H)，3.49(S，3H)，3.79(d，1H)，3.96(d，1H)，4.19(s，1H)，6.82(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.24(d，1H)。

步骤2：

N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺的制备

a.5-氯甲基-1H-四唑的制备

将叠氮化钠(1.72g，26.4毫摩尔)加入至THF(30ml)中，向其中于0℃加入氯化铝(0.88g，6.6毫摩尔)和氯乙腈(0.42ml，6.6毫摩尔)。加热反应混合物回流48小时。反应完成后，于0℃，用3N HCl溶液酸化反应混合物至pH3，并且用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，用乙酸乙酯和正己烷(1∶4)的混合溶液洗涤得到的白色固体，得到5-氯甲基-1H-四唑(1.7g，收率：89％)

¹H NMR(CD₃OD，200MHz)：δ4.86(s，2H)，5.10(brs，1H)。

b.5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑和5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑的制备

将上面制备的5-氯甲基-1H-四唑(300mg，2.53毫摩尔)溶解于DMF(10ml)中，向其中加入K₂CO₃(455mg，3.29毫摩尔)。然后，于室温向其中缓慢地滴加MeI(0.16ml，2.53毫摩尔)4小时，于室温搅拌反应混合物。所述反应完成后，向反应混合物中加入水(30ml)。用乙醚(50ml)萃取反应混合物，然后用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水MgSO₄干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化剩余物，得到5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑(88.1mg，26％)和5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑(184.2mg，收率：55％)。

5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑；¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ4.37(S，3H)，4.51(s，2H)，

5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑；¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ4.05(S，3H)，4.52(s，2H)。

c.N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺的制备

将对-氯苯胺(14g，13.2毫摩尔)溶解于DMF(120ml)，向其中加入K₂CO₃(9.49g，68.6毫摩尔)和在上面的步骤2得到的5-氯甲基-2-甲基-2H-四唑(7g，34.4毫摩尔)，向其中加入NaI(4.9g，34.3毫摩尔)。于80℃搅拌反应混合物4小时，反应完成后，向其中加入水(60ml)。用乙醚(20ml)萃取反应混合物，并且用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水MgSO₄干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化剩余物，得到式3的化合物：N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(3.9g，收率：61％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ4.30(S，3H)，4.47(brs，1H)，4.56(s，2H)，6.64(d，2H)，7.11(d，2H)。

步骤3：

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将在步骤1得到的化合物(450mg，1.6毫摩尔)溶解于乙腈(0.5ml)中，将在上面的步骤2中得到的含有四唑的仲胺化合物(363mg，1.6毫摩尔)和高氯酸镁((MgClO₄)₂)(357mg，1.6毫摩尔)加入至溶液中。于室温搅拌反应混合物10小时，向其中加入NaHCO₃水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反应混合物。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化剩余物，得到所需要的化合物(435mg，收率：54％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，3.49(S，3H)，3.59(S，3H)，3.95(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.48(S，3H)，4.72(s，1H)，4.83(d，1H)，5.60(d，1H)，6.82(d，2H)，6.95(d，1H)，7.16(d，2H)，7.99(d，1H)，8.06(dd，1H)。

<实施例2>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

步骤1：

(2S，3R，4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤1相同的程序，不同之处在于使用(2S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(2.5g，9.4毫摩尔)和(R，R)-Mn(III)salen。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(2.1g，收率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.28(S，3H)，3.60(S，3H)，3.68(S，3H)，3.80(d，1H)，3.97(d，1H)，4.47(s，1H)，6.95(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.31(d，1H).

步骤2：

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用上面所述的步骤1得到的环氧化合物(250mg，0.9毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(359mg，收率：87％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，3.58(S，3H)，3.64(S，3H)，4.29(S，3H)，4.42(dd，1H)，4.52(d，1H)，4.61(s，1H)，4.82(d，1H)，5.13(d，1H)，5.18(d，1H)，6.84(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.10(d，1H)。

<实施例3>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物450mg(1.6毫摩尔)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(302mg，1.6毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(484mg，收率：64％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.49(S，3H)，3.57(S，3H)，3.64(S，3H)，4.31(S，3H)，4.32(dd，1H)，4.39(d，1H)，4.82(d，1H)，5.21(d，1H)，4.63(s，1H)，5.27(d，1H)，6.79-6.92(m，3H)，7.05(d，1H)，7.16-7.25(m，2H)，8.07(dd，1H)，8.09(s，1H)。

<实施例4>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(225mg，0.8毫摩尔)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(151mg，0.8毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(134mg，收率：56％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.51(S，3H)，3.55(S，3H)，3.91(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.33(S，3H)，4.75(s，1H)，4.88(d，1H)，5.45(d，1H)，5.69(d，1H)，6.80-6.97(m，4H)，7.20(d，2H)，8.01(d，1H)，8.07(dd，1H).

<实施例5>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(450mg，1.6毫摩尔)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(332mg，1.6毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(661mg，收率：86％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，3.48(S，3H)，3.53(S，3H)，3.91(dd，1H)，4.33(S，3H)，4.35(d，1H)，4.71(s，1H)，4.82(d，1H)，5.38(d，1H)，5.50(d，1H)，6.85-6.96(m，5H)，8.03(s，1H)，8.05(dd，1H)。

<实施例6>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(450mg，1.6毫摩尔)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(332mg，1.6毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(528mg，收率：69％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.46(S，3H)，3.57(S，3H)，3.63(S，3H)，4.31(S，3H)，4.32(d，1H)，4.39(dd，1H)，4.60(s，1H)，4.80(d，1H)，5.10(d，1H)，5.19(d，1H)，6.87(d，2H)，6.90(d，2H)，7.03(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.14(d，1H)。

<实施例7>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(217mg，1.07毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(282mg，收率：55％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)δ1.24(S，3H)，3.61(S，3H)，3.63(S，3H)，3.94-4.30(m，5H)，4.30(S，3H)，4.32(d，1H)，4.45(s，1H)，4.50(d，1H)，6.84(d，1H)，7.20-7.33(m，3H)，7.43(d，2H)，7.99(dd，1H)，8.74(d，1H)。

<实施例8>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(200mg，0.71毫摩尔)和N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(145mg，0.71毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(165mg，收率：48％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.58(S，3H)，3.30(S，3H)，3.34(S，3H)，3.89-4.12(m，6H)，4.27-4.33(m，5H)，6.83(d，1H)，7.23-7.38(m，3H)，7.45(d，2H)，8.01(dd，1H)，8.73(d，1H)。

<实施例9>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(200mg，0.71毫摩尔)和N-(4-硝基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(167mg，0.71毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(162mg，收率：45％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.59(S，3H)，3.65-3.49(m，7H)，4.32-4.40(m，4H)，4.62(s，1H)，4.86(d，1H)，5.14(d，1H)，5.45(d，1H)，6.98(d，2H)，7.07(d，1H)，7.99-8.15(m，4H)。

<实施例10>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

在甲醇(2ml)中溶解实施例1得到的(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩尔)，向其中加入Cu(OAc)₂水溶液(0.38ml，0.4M水溶液，0.15毫摩尔)。于室温缓慢地向溶液中加入硼氢化钠(NaBH₄)(113mg，3.0毫摩尔)30分钟，搅拌反应混合物1小时，然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(5ml)。过滤得到的混合物以除去沉淀的黑色固体。向滤出液中加入饱和的NaHCO₃水溶液(5ml)，并且用乙酸乙酯(30ml)萃取。然后用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且浓缩。通过硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化剩余物，得到所需要的化合物：R₁被取代为氨基的化合物(62mg，收率：67％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.34(S，3H)，3.51(S，3H)，3.61(S，3H)，4.02(S，3H)，4.10(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)，4.68(d，1H)，4.80-4.97(m，2H)，6.35(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.81(d，2H)，7.14(d，2H)。

<实施例11>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例2得到的化合物(150mg，0.3毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(74mg，收率：52％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H)，3.95(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.32(S，3H)，4.41-4.70(m，3H)，5.33(d，1H)，6.45(s，1H)，6.55(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)。

<实施例12>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

步骤1：N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺的制备

进行与实施例1的步骤2相同的程序，不同之处在于使用对-氯苯胺(5.8g，45.3毫摩尔)和5-氯甲基-1-甲基-1H-四唑(6g，45.3毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(3.68g，收率：36％)。

步骤2：

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(150mg，0.53毫摩尔)和在上面的步骤1得到的N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(121mg，0.53毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(194mg，收率：72％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.44(S，3H)，3.52(S，3H)，3.63(S，3H)，4.08(S，3H)，4.20(dd，1H)，4.35(d，1H)，4.58(s，1H)，4.84(d，1H)，5.08(d，1H)，5.58(d，1H)，6.81(d，2H)，7.17(d，2H)，7.03(d，1H)，8.02(d，1H)，8.04(dd，1H)。

<实施例13>

(2S，3S，4R)-6-硝基4-[N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(150mg，0.53毫摩尔)和N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(101mg，0.53毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(203mg，收率：81％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.47(S，3H)，3.54(S，3H)，3.64(S，3H)，4.08(S，3H)，4.18(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.61(s，1H)，4.84(d，1H)，5.18(d，1H)，5.66(d，1H)，6.86-7.08(m，4H)，7.24(d，2H)，8.05(s，1H)，8.10(dd，1H)。

<实施例14>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(150mg，0.53毫摩尔)和N-(4-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(111mg，0.53毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(198mg，收率：76％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.43(S，3H)，3.56(S，3H)，3.64(S，3H)，4.08(S，3H)，4.19(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.57(s，1H)，4.84(d，1H)，4.99(d，1H)，5.47(d，1H)，7.03(d，1H)，7.94(dd，4H)，8.06(dd，1H)，8.09(s，1H)。

<实施例15>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(200mg，0.71毫摩尔)和N-苄基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(145mg，0.71毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(192mg，收率：56％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.30(S，3H)，3.63(S，3H)，3.65(S，3H)，3.67(S，3H)，3.80-4.10(m，4H)，4.37-4.62(m，4H)，6.89(d，1H)，7.26-7.35(m，5H)，8.00(dd，1H)，8.57(d，1H)。

<实施例16>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(200mg，0.71毫摩尔)和N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(145mg，0.71毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(70mg，收率：20％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.60(S，3H)，3.39(S，3H)，3.41(S，3H)，3.56(dd，1H)，3.74-3.97(m，4H)，4.02-4.33(m，6H)，6.84(d，1H)，7.24-7.38(m，5H)，8.03(dd，1H)，8.52(d，1H)。

<实施例17>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例12得到的环氧化合物(100mg，0.2毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(62mg，收率：67％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.34(S，3H)，3.51(S，3H)，3.61(S，3H)，4.02(S，3H)，4.10(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)4.68(d，1H)，4.80-4.97(m，2H)，6.35(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.74(d，1H)，6.81(d，2H)，7.14(d，2H)。

<实施例18>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

步骤1：

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(900mg，3.2毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]胺(900mg，3.2毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(566mg，收率：31％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.12(m，3H)，1.48(S，3H)，1.82(d，3H)，3.26-3.34(m，1H)，3.49-3.59(m，1H)，3.57(S，3H)，3.64(S，3H)，4.43-4.10(m，2H)，4.62(s，1H)，4.86(d，1H)，5.15(d，1H)，5.20(d，1H)，6.00(q，1H)，6.85(d，2H)，7.05(d，1H)，7.13(d，2H)，8.06(dd，1H)，8.10(d，1H)。

步骤2：

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将在上面所述的步骤1中得到的化合物(300mg，0.53毫摩尔)溶解于甲醇(2ml)中，向其中加入3％HCl水溶液(1ml)。于室温搅拌反应混合物12小时。向反应混合物中加入水(20ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(160mg，收率：61％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.49(S，3H)，3.63(s，6H)，4.60-4.40(m，3H)，5.20-4.95(m，3H)，6.78-6.50(m，3H)，7.00(d，1H)，7.10(d，2H)，7.99(d，1H)，8.10(dd，1H)。

<实施例19>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(1H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例18的步骤1相同的程序，不同之处在于使用N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]苯胺，得到四唑基被保护的化合物。使用该化合物(272mg，0.52毫摩尔)，进行与实施例18的步骤2相同的程序。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(119mg，收率：50％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.49(S，3H)，3.62(s，6H)，4.75-4.43(m，3H)，5.21-4.97(m，3H)，6.84-6.73(m，3H)，6.99(d，1H)，7.20-7.12(m，2H)，8.03(d，1H)，8.11(dd，1H)。

<实施例20>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-苄基-N-(1H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例18的步骤1相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1中得到的环氧化合物和N-苄基-N-[2-(1-乙氧基乙基)-2H-四唑-5-基甲基]胺，得到化合物(254mg，0.47毫摩尔)。然后，进行与实施例18的步骤2相同的程序。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(107mg，收率：48％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.25(S，3H)，3.64(s，6H)，3.85(m，2H)，4.16(d，1H)，4.52-4.41(m，4H)，6.90(d，1H)，7.25-7.17(m，5H)，8.05(dd，1H)，8.41(d，1H)。

<实施例21>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(150mg，0.53毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(249mg，收率：9.3％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.50(S，3H)，4.10(S，3H)，4.41-4.34(m，4H)，4.62(s，1H)，4.81(d，1H)，5.20(d，2H)，6.80(dd，2H)，6.89(s，1H)，7.07(m，2H)，8.08(m，2H)。

<实施例22>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例21得到的化合物(148mg，0.3毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(106mg，收率：74％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.41(S，3H)，3.55(S，3H)，3.61(S，3H)，4.20-4.40(m，6H)，4.57(s，1H)，4.68(d，1H)，5.09(d，1H)，6.40(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.70-6.80(m，3H)，6.87(s，1H)，7.08(t，1H)。

<实施例23>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.1毫摩尔)和N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(463mg，收率：69％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，2.02(S，3H)，3.57(S，3H)，3.64(S，3H)，4.38-4.31(m，5H)，4.62(s，1H)，4.84(d，1H)，5.16(s，1H)，5.21(s，1H)，6.82(d，2H)，6.99-7.06(m，3H)，8.06(dd，1H)，8.12(s，1H)。

<实施例24>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例23得到的环氧化合物(263mg，0.54毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(176mg，收率：72％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.41(S，3H)，2.23(S，3H)，3.55(S，3H)，3.61(S，3H)，4.30(S，3H)，4.42(s，1H)，4.59(s，1H)，4.70(s，1H)，4.93(s，1H)，5.11(d，1H)，6.44(d，1H)，6.53(dd，1H)，6.79(dd，3H)，7.00(d，2H)。

<实施例25>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(150mg，0.53毫摩尔)和N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(124mg，收率：46％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.52(S，3H)，3.55(S，3H)，3.95(q，1H)，4.36(m，4H)，4.75(s，1H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.70(d，2H)，6.78(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.95(d，1H)，7.12(t，1H)，7.96(s，1H)，8.08(dd.1H)。

<实施例26>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(3-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例25得到的化合物(180mg，0.37毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(95mg，收率：54％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.40(s，1H)，3.50(S，3H)，3.53(S，3H)，3.92(q，1H)，4.32-4.50(m，4H)，4.64(s，1H)，4.63-4.73(m，2H)，5.41(d，1H)，6.42(s，1H)，6.56(dd，1H)6.68-6.78(m，3H)，6.91(s，1H)，7.05(t，1H)。

<实施例27>

(2S，3 R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.1毫摩尔)和N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(388mg，收率：75％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，2.24(S，3H)，3.49(S，3H)，3.55(S，3H)，3.92(q，1H)，4.26(m，4H)，4.74(s，1H)，4.86(d，1H)，5.40(d，1H)，5.55(d，1H)，6.81(d，2H)，7.04-6.91(m，3H)，8.02(S，3H)，8.06(d，1H)。

<实施例28>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例27得到的化合物(238mg，0.49毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(168mg，收率：69％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.53(S，3H)，2.23(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.92(d，1H)，4.30(S，3H)，4.39(d，1H)，4.64(s，1H)，4.65-4.74(m，2H)，5.35(d，1H)，6.48(d，1H)，6.52(d，1H)，6.69(d，1H)，6.82(d，2H)，7.00(d，2H)。

<实施例29>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(450mg，1.6毫摩尔)和N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(118mg，收率：15％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.42(S，3H)，3.53(m，3H)，4.13(d，1H)，4.22(S，3H)，4.45(d，1H)，4.54(s，1H)，4.63(d，1H)，5.12(d，1H)，6.88-6.93(m，2H)，7.1 6(t，1H)，7.34(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.08(dd，1H)，9.12(dd，1H)。

<实施例30>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例29得到的化合物(108mg，0.21毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(78mg，收率：78％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.49(S，3H)，3.16(brs，1H)，3.35(S，3H)，3.48(S，3H)，4.19(S，3H)，4.30(d，1H)，4.50(s，1H)，4.82(d，1H)，4.94(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.85(t，1H)，7.10(t，1H)，7.28(d，1H)，7.45(d，1H)7.74(d，1H)。

<实施例31>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(248mg，收率：42％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.50(S，3H)，3.55(S，3H)，3.92(q，1H)，4.30(brs，1H)，4.35(S，3H)，4.73(S，3H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.62(d，2H)，6.86(d，2H)，6.96(d，1H)，7.07(d，2H)，7.99(s，1H)，8.07(dd，1H)。

<实施例32>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例31得到的化合物(165mg，0.30毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(117mg，收率：75％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.95(q，1H)，4.32(s，1H)，4.41(d，1H)，4.66-4.74(m，3H)，5.36(d，1H)，6.46(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.03(d，2H)。

<实施例33>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(92mg，收率：16％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.51(S，3H)，3.54(S，3H)，3.98(brs，1H)，4.35(m，4H)，4.74(s，1H)，4.92(d，1H)，5.80(s，1H)，6.72(d，1H)，6.96(d，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.95(m，1H)，8.06(dd，1H)。

<实施例34>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例33得到的化合物(92mg，0.17毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(26mg，收率：30％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.55(S，3H)，3.50(S，3H)，3.53(S，3H)，3.99(brs，1H)，4.32-4.40(m，4H)，4.64-4.80(m，3H)，5.56(s，1H)，6.40(s，1H)，6.55(dd，1H)，6.71(d，1H)，6.95(d，2H)，7.42(d，2H)。

<实施例35>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-乙酰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-(3-乙酰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(232mg，收率：42％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，2.54(S，3H)，3.56(s，6H)，3.97(s，1H)，4.33(m，4H)，4.76(s，1H)，4.92(d，1H)，5.43(s，1H)，5.80(s，1H)，6.96(d，1H)，7.04(d，1H)，7.24-7.38(m，2H)，7.60(d，1H)，7.96(d，1H)。

<实施例36>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[3-(1-羟乙基)苯基]N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例35得到的化合物(151mg，0.29毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(90mg，收率：64％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.43(dd，3H)，1.54(S，3H)，3.51(s，3H)，3.54(S，3H)，3.97(d，1H)，4.30-4.45(m，4H)，4.65-4.78(m，3H)，5.47(d，1H)，6.47-6.56(m，2H)，6.68-6.77(m，3H)，6.99(d，1H)，7.16(t，1H)。

<实施例37>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(450mg，1.6毫摩尔)和N-[(2-甲基-4-氟代)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(323mg，收率：40％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，2.47(S，3H)，3.38(S，3H)，3.40(S，3H)，3.99(d，1H)，4.12(d，1H)，4.23(s，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)，4.67(d，1H)，4.78(d，1H)，6.75-6.85(m，2H)，7.55(dd，1H)，8.06(dd，1H)，9.02(d，1H)。

<实施例38>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例37得到的化合物(205mg，0.41毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(143mg，收率：74％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.49(S，3H)，2.43(S，3H)，2..98(d，1H)，9.31(S，3H)，3.46(S，3H)，4.19(S，3H)，4.23(d，1H)，4.37(d，1H)，4.43(S，3H)，4.81(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.65-6.80(m，3H)，7.40(dd，1H)，7.68(d，1H)。

<实施例39>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(417mg，收率：78％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，3.48(S，3H)，3.54(S，3H)，3.74(S，3H)，3.93(dd，1H)，4.32(m，4H)，4.72(s，1H)，4.83(d，1H)，5.34(d，1H)，5.46(d，2H)，6.76-6.95(m，3H)，8.03(d，1H)，8.08(dd，1H)。

<实施例40>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例39得到的化合物(300mg，0.6毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(270mg，收率：96％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.53(S，3H)，3.39(s，2H)，3.48(S，3H)，3.51(S，3H)，3.73(S，3H)，3.93(dd，1H)，4.30(S，3H)，4.44(d，1H)，4.61(m，1H)，4.67(d，1H)，5.17(d，1H)，6.54(m，1H)，6.69(d，1H)，6.77(d，2H)，6.89(d，2H)。

<实施例41>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(450mg，1.6毫摩尔)和N-[(2-甲基-4-氯苯基)]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(235mg，收率：28％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，2.46(S，3H)，3.38(S，3H)，3.41(S，3H)，3.99-4.18(m，2H)，4.23(S，3H)，4.33(d，1H)，4.48(s，1H)，4.67(d，1H)，4.87(s，1H)，6.90(d，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.50(d，1H)，8.07(dd，1H)，8.99(d，1H)。

<实施例42>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例41得到的化合物(164mg，0.31毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(86mg，收率：57％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.50(S，3H)，2.42(S，3H)，2.99(d，1H)，3.32(S，3H)，3.46(S，3H)，4.03-4.23(m，4H)，4.19(S，3H)，4.43(s，1H)，4.48(d，1H)，4.81(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.34(d，1H)，7.65(d，1H)。

<实施例43>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(400mg，1.4毫摩尔)和N-[(2-甲氧基-5-甲基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(615mg，收率：85％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.64(S，3H)，3.37(S，3H)，3.50(S，3H)，3.93(S，3H)，4.13(d，1H)，4.23(s，1H)，4.75(s，1H)，4.85(d，1H)，4.68(s，1H)，4.99(d，1H)，5.76(d，1H)，5.79(d，1H)，6.80(s，2H)，6.87(d，1H)，7.35(s，1H)，8.02(dd，1H)，8.83(d，1H)。

<实施例44>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例43得到的化合物(414mg，0.8毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(285mg，收率：74％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.53(S，3H)，2.21(S，3H)，3.41(S，3H)，3.44(S，3H)，3.83(S，3H)，4.00-4.11(m，2H)，4.20(S，3H)，4.49(d，1H)，4.53(s，1H)，4.61(d，1H)，4.98(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.64-6.76(m，3H)，7.18(s，1H)，7.25(s，1H)。

<实施例45>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(250mg，0.89毫摩尔)和N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(256mg，收率：57％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，2.23(S，3H)，2.46(S，3H)，3.39(S，3H)，3.40(S，3H)，4.12-4.16(m，2H)，4.22(S，3H)，4.40(d，1H)，4.51(s，1H)，4.64(d，1H)，4.89(d，1H)，6.87-6.94(m，3H)，7.48(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.99(dd，1H)。

<实施例46>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例45得到的化合物(180mg，0.36毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(155mg，收率：92％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.49(S，3H)，2.20(S，3H)，2.42(S，3H)，3.10(brS，3H)，3.32(S，3H)，3.45(S，3H)，4.12(d，1H)，4.16(S，3H)，4.20(d，1H)，4.45(s，1H)，4.49(d，1H)，4.82(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.67(d，1H)，6.83(s，1H)，6.88(s，1H)，7.33(d，1H)，7.67(d，1H)。

<实施例47>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.1毫摩尔)和N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(153mg，收率：29％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，2.55(brs，6H)，3.13(d，1H)，3.30(S，3H)，3.40(S，3H)，3.62(d，1H)，4.15(d，1H)，4.22(S，3H)，4.37(s，1H)，4.62(d，1H)，4.93(d，1H)，6.89-6.94(m，4H)，8.05(dd，1H)，9.17(d，1H)。

<实施例48>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，6-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例47得到的化合物(107mg，0.21毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(78mg，收率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.51(S，3H)，2.53(s，6H)，2.91(d，1H)，3.28(S，3H)，3.45(S，3H)，3.54(s，1H)，3.60(d，1H)，3.98-4.13(m，1H)，4.15(S，3H)，4.29(d，1H)，4.46(s，1H)，4.87(d，1H)，6.59(d，1H)，6.64(d，1H)，6.68-6.86(m，3H)，7.84(s，1H)。

<实施例49>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(253mg，收率：47％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，2.26(S，3H)，2.40(S，3H)，3.38(S，3H)，3.39(S，3H)，4.04(d，1H)，4.13(d，1H)，4.21(S，3H)，4.40(d，1H)，4.49(s，1H)，4.67(d，1H)，4.89(d，1H)，6.85(d，1H)，6.89(d，1H)，7.02(t，1H)，7.47(d，1H)，8.06(dd，1H)，9.00(d，1H)。

<实施例50>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，3-二甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例49得到的化合物(177mg，0.35毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(131mg，收率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，2.23(S，3H)，2.35(S，3H)，2.90(s，1H)，3.30(S，3H)，3.45(S，3H)，4.07-4.25(m，2H)，4.18(S，3H)，4.44(s，1H)，4.51(d，1H)，4.83(d，1H)，6.58(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.78(d，1H)，6.96(t，1H)，7.31(d，1H)，7，71(d，1H)。

<实施例51>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(300mg，1.07毫摩尔)和N-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(192mg，收率：35％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.27(d，3H)，1.63(S，3H)，3.38(S，3H)，3.36(S，3H)，4.15(d，1H)，4.20(S，3H)，4.31(d，1H)，4.45(s，1H)，4.75(d，1H)，4.82(d，1H)，6.90(d，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.23(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.07(dd，1H)，9.02(dd，1H)。

<实施例52>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-异丙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例51得到的化合物(140mg，0.27毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(83mg，收率：64％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.23(d，3H)，1.27(d，3H)，1.49(S，3H)，2.90(brs，1H)，3.27(S，3H)，3.44(S，3H)，3.61(m，1H)，4.10-4.20(m，4H)，4.41(s，1H)，4.44(d，1H)，4.88(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.95-7.06(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.65(d，1H)。

<实施例53>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(400mg，1.42毫摩尔)和N-[(4-乙氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(161mg，收率：33％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.35(t，3H)，1.63(S，3H)，3.52(S，3H)，3.55(S，3H)，3.92(s，1H)，4.33(m，6H)，4.51-4.75(m，2H)，4.91(d，1H)，5.49(s，1H)，5.81(d，1H)，6.89-6.99(m，3H)，7.87-8.10(m，4H)。

<实施例54>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-乙氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例53得到的化合物(118mg，0.22毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(49mg，收率：44％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.33(t，3H)，1.54(S，3H)，3.25(s，1H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H)，3.99(s，1H)，4.24-4.42(m，5H)，4.64-4.81(m，3H)，5.58(s，1H)，6.53(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.89(d，2H)，7.87(d，2H)。

<实施例55>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例4得到的化合物(217mg，0.46毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(157mg，收率：77％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.30(s，1H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H)，3.96(d，1H)，4.30(S，3H)，4.45(d，1H)，4.64(s，1H)，4.71(d，1H)，5.43(d，1H)，6.46(s，1H)，6.52(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.76(d，1H)，6.90(d，1H)，7.25(t，2H)。

<实施例56>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例6得到的化合物(104mg，0.21毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(85mg，收率：88％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.53(S，3H)，3.48(S，3H)，3.51(S，3H)，3.96(d，1H)，4.29(S，3H)，4.44(d，1H)，4.61(s，1H)，4.67(d，1H)，5.26(d，1H)，6.53(d，2H)，6.69(d，1H)，6.85(d，2H)，6.88(d，2H)。

<实施例57>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-苄基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例8得到的化合物(75mg，0.15毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(57mg，收率：87％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.51(S，3H)，3.22(S，3H)，3.39(S，3H)，3.61(d，1H)，3.83(d，1H)，3.92(d，1H)，4.02(d，1H)，4.12-4.27(m，3H)，4.31(S，3H)，6.52(dd，1H)，6.59(d，1H)，7.22-7.37(m，4H)，7.48(d，2H)。

<实施例58>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(3-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(460mg，1.65毫摩尔)和N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(360mg，收率：40％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.22(S，3H)，3.57(S，3H)，3.89(S，3H)，4.13(m，2H)，4.30(S，3H)，4.88(s，1H)，6.98(m，2H)，7.27(d，1H)，7.30(d，1H)，7.69(1H)，7.96(m，1H)，8.07(dd，1H)。

<实施例59>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-[(3-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例58得到的化合物(520mg，0.57毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(360mg，收率：40％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.53(S，3H)，3.59(d，6H)，3.84(S，3H)，3.98(m，2H)，4.12(S，3H)，4.15(m，1H)，4.78(s，1H)，5.55(m，1H)，6.66(m，2H)，6.71(d，1H)，7.01(m，1H)，7.17(t，1H)，7.38(m，1H)，7.68(m，1H)。

<实施例60>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(370mg，1.32毫摩尔)和N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(140mg，收率：21％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.66(S，3H)，3.44(d，6H)，4.13(m，2H)，4.33(S，3H)，4.81(s，1H)，4.91(m，1H)，4.99(m，1H)，6.99(m，1H)，7.55(m，1H)，8.02(dd，1H)，8.54(dd，1H)。

<实施例61>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例60得到的化合物(210mg，0.42毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(71mg，收率：37％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.57(S，3H)，3.55(d，6H)，4.15(m，2H)，4.33(S，3H)，4.44(s，1H)，4.75(m，1H)，4.84(m，1H)，6.86(m，6H)7.49(m，1H)。

<实施例62>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(380mg，1.36毫摩尔)和N-[(2-甲氧基-4-甲氧羰基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(250mg，收率：48％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.64(S，3H)，3.48(d，6H)，3.90(S，3H)，4.01(S，3H)，4.33(m，2H)，4.66(s，1H)，4.99(m，1H)，5.19(m，1H)，6.92(d，1H)，7.55(m，3H)，8.02(dd，1H)，8.74(，m，1H)。

<EXAPLE 63>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲氧基-4-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例62得到的化合物(200mg，0.37毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(90mg，收率：45％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.52(S，3H)，3.42(d，6H)，3.58(m，1H)，3.75(S，3H)，3.77(S，3H)，3.98(m，1H)，4.49(s，1H)，4.57(m，1H)，4.68(m，1H)，5.26(d，1H)，6.57(m，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，2H)。

<实施例64>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-4-羟基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(350mg，1.26毫摩尔)和N-[(2-甲基-4-羟基)苯基]-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(190mg，收率：30％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.61(S，3H)，2.43(s，6H)，3.39(d，6H，)3.64(m，1H)，3.96(m，1H)，4.16(s，1H)，4.46(s，1H)，4.68(m，1H)，4.72(m，1H)，5.81(brs，1H)，6.59(dd，1H)，6.61(m，1H)，6.91(d，1H)，7.27(d，1H)，8.04(dd，1H)，9.05(m，1H)。

<实施例65>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-4-羟基苯基-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例64得到的化合物(140mg，0.29毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(70mg，收率：53％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，2.32(S，3H)，3.31(d，6H，)3.63(m，1H)，3.78(m，1H)，4.10(S，3H)，4.23(m，1H)，4.33(s，1H)，4.82(m，1H)，6.34(dd，1H)，6.59(m，3H)，7.26(m，1H)，7.71(m，1H)。

<实施例66>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(270mg，0.98毫摩尔)和N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(100mg，收率：22％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.27(t，3H)，1.62(S，3H)，2.89(t，2H，)3.36(d，6H)，3.82(d，1H)，4.10(d，1H)，4.18(S，3H)，4.28(d，1H)，4.35(s，1H)，4.84(d，1H)，7.10(m，4H)，7.59(dd，1H)，8.08(dd，1H)，9.02(m，1H)。

<实施例67>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-乙基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例66得到的化合物(190mg，0.39毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(30mg，收率：14％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.24(t，3H)，1.49(S，3H)，2.65(m，1H，)2.91(m，1H)，3.27(d，6H)，4.09(m，2H)，4.14(S，3H)，4.42(s，1H)，4.45(m，1H)，4.92(m，1H)，6.70(m，2H)，7.05(m，3H)，7.45(d，1H)，7.67(m，1H)。

<实施例68>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(420mg，1.48毫摩尔)和N-(2-甲基-5-(甲氧羰基)苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(520mg，收率：51％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.64(s，1H)，2.56(S，3H)，3.41(d，6H，)3.87(S，3H)，4.07(m，2H)，4.10(S，3H)，4.48(s，1H)，4.80(d，1H)，4.93(d，1H)，6.93(d，1H)，7.17(d，1H)，7.61(m，1H)，8.07(dd，1H)，8.25(m，1H)，8.97(m，1H)。

<实施例69>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-甲基-5-甲氧羰基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例68得到的化合物(220mg，0.40毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(90mg，收率：44％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，2.49(S，3H)，3.44(d，6H，)3.72(m，1H)，3.83(m，1H)，4.05(S，3H)，4.49(s，1H)，4.54(d，1H)，4.96(d，1H)，6.68(m，2H)，7.25(d，1H)，7.49(m，2H)，8.05(m，1H)。

<实施例70>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2-羟基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(400mg，1.43毫摩尔)和N-(2-羟基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(280mg，收率：39％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.67(S，3H)，2.33(S，3H)，3.46(d，6H，)4.07(m，2H)，4.25(S，3H)，4.87(s，1H)，4.86(d，1H)，4.93(d，1H)，6.80(s，1H)，6.94(d，1H)，7.39(m，1H)，8.07(dd，1H)，8.33(m，1H)，8.53(m，1H)。

<实施例71>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2-羟基-5-甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例70得到的化合物(140mg，0.29毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(70mg，收率：53％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，2.33(S，3H)，3.30(d，6H，)3.62(m，1H)，3.74(m，1H)，3.78(S，3H)，4.17(m，1H)，4.33(s，1H)，4.82(d，1H)，6.35(m，1H)，6.59(m，3H)，7.22(m，1H)，7.71(m，1H)。

<实施例72>

(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(400mg，1.43毫摩尔)和N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(260mg，收率：35％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.62(S，3H)，2.20(S，3H)，2.49(m，6H，)3.30(d，6H)，3.68(m，2H)，4.10(m，1H)，4.17(S，3H)，4.20(s，1H)，4.68(m，1H)，4.93(m，1H)，6.88(m，2H)，6.93(d，1H)，8.07(dd，1H)，9.14(m，1H)。

<实施例73>

(2S，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(2，4，6-三甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例72得到的化合物(190mg，0.37毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(90mg，收率：52％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.64(S，3H)，2.17(S，3H)，2.52(m，6H，)3.31(d，6H)，3.65(m，2H)，4.07(S，3H)，4.30(m，1H)，4.47(s，1H)，4.89(m，1H)，6.56(m，1H)，6.73(m，3H)，7.84(m，1H)。

<实施例74>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(340mg，1.21毫摩尔)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(522mg，收率：82％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.50(S，3H)，3.59(S，3H)，3.63(S，3H，)4.38(s，5H)，4.60(s，1H)，4.90(m，1H)，5.30(m，2H)，7.00(m，3H)，7.43(m，2H)，8.10(m，2H)。

<实施例75>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例74得到的化合物(200mg，0.37毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(155mg，收率：81％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.50(S，3H)，3.63(S，3H)，3.68(S，3H，)4.40(s，5H)，4.63(s，1H)，4.80(m，1H)，4.98(m，1H)，5.20(m，1H)，6.50(m，1H)，6.63(m，1H)，6.90(d，1H)，7.00(m，2H)，7.50(m，2H)。

<实施例76>

(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

步骤1：

(2R，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤1相同的程序，不同之处在于使用(2R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(1.5g，5.7毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(1.3g，收率：82％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.28(S，3H)，3.60(S，3H)，3.67(S，3H)，3.80(d，1H)，3.97(d，1H)，4.47(s，1H)，6.94(d，1H，)8.15(dd，1H)，8.30(d，1H)。

步骤2：

(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用上面所述的步骤1得到的环氧化合物(426mg，1.51毫摩尔)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(391mg，1.51毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(111mg，收率：14％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.50(S，3H)，3.55(S，3H，)3.92(q，1H)，4.30(brs，1H)，4.35(S，3H)，4.73(s，1H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.62(d，2H)，6.86(d，2H)，6.96(d，1H)，7.07(d，2H)，7.99(s，1H)，8.07(dd，1H)。

<实施例77>

(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例76得到的化合物(93mg，0.17毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(73mg，收率：84％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H，)3.95(q，1H)，4.32(s，1H)，4.41(d，1H)，4.66-4.74(m，3H)，5.36(d，1H)，6.46(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.03(d，2H)。

<实施例78>

(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

步骤1：

(2R，3R，4R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例2的步骤1相同的程序，不同之处在于使用(2R)-6-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-2H-1-苯并吡喃(2.5g，9.4毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(2.3g，收率：87％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.56(S，3H)，3.28(S，3H)，3.49(S，3H，)3.82(d，1H)，3.99(d，1H)，4.21(s，1H)，6.85(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.28(d，1H)。

步骤2：

(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用上面所述的步骤1得到的环氧化合物(604mg，2.15毫摩尔)和N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(555mg，2.15毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(700mg，收率：60％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.50(S，3H)，3.58(S，3H)，3.65(S，3H，)4.38(m，5H)，4.60(s，1H)，4.90(m，1H)，5.30(m，2H)，7.05(d，1H)，7.01(m，1H)，7.43(d，2H)，8.10(dd，1H)。

<实施例79>

(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例78得到的化合物(376mg，0.70毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(284mg，收率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.42(S，3H)，3.56(S，3H)，3.62(S，3H，)4.40(s，5H)，4.63(s，1H)，4.80(m，1H)，4.98(m，1H)，5.20(m，1H)，6.50(m，1H)，6.63(m，1H)，6.90(d，1H)，7.00m，2H)，7.50(m，2H)。

<实施例80>

(2S，3S，4R)-6-硝基4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例1的步骤1得到的环氧化合物(293mg，1.04毫摩尔)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(285mg，1.04毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(433mg，收率：75％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.45(S，3H)，3.59(S，3H)，3.63(S，3H，)4.34(S，3H)，4.40(m，2H)，4.63(s，1H)，4.83(d，1H)，5.19(m，2H)，6.87(m，2H)，7.04(m，3H)，8.08(m，2H)。

<实施例81>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例80得到的化合物(240mg，0.43毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(189mg，收率：83％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.43(S，3H)，3.60(S，3H)，3.63(S，3H，)4.39(S，3H)，4.40(m，2H)，4.60(s，1H)，4.76(d，2H)，4.90(s，1H)，5.16(m，1H)，6.43(s，1H)，6.59(m，1H)，6.88(m，3H)，7.18(m，2H)。

<实施例82>

(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例78的步骤1得到的环氧化合物(260mg，0.92毫摩尔)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(253mg，0.92毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(406mg，收率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.45(S， 3H)，3.59(S，3H)，3.63(S，3H，)4.34(d，3H)，4.40(m，2H)，4.63(s，1H)，4.83(d，1H)，5.19(m，2H)，6.87(m，2H)，7.04(m，3H)，8.08(m，2H)。

<实施例83>

(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例82得到的化合物(240mg，0.43毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(176mg，收率：78％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.40(S，3H)，3.56(S，3H)，3.61(S，3H，)4.37(S，3H)，4.40(m，2H)，4.60(s，1H)，4.76(d，2H)，4.90(s，1H)，5.16(m，1H)，6.43(s，1H)，6.59(m，1H)，6.88(m，3H)，7.18(m，2H)。

<实施例84>

(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用上面的实施例76的步骤1得到的环氧化合物(504mg，1.79毫摩尔)和N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-1H-四唑-5-基甲基)胺(490mg，1.79毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(645mg，收率：65％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.50(S，3H)，3.55(S，3H，)3.92(q，1H)，4.30(brs，1H)，4.35(S，3H)，4.73(s，1H)，4.85(d，1H)，5.47(s，1H)，5.62(d，2H)，6.86(d，2H)，6.96(d，1H)，7.07(d，2H)，7.99(s，1H)，8.09(dd，1H)。

<实施例85>

(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-三氟甲氧基苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例84得到的化合物(295mg，0.53毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(225mg，收率：81％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.95(q，1H)，4.32(s，1H)，4.41(d，1H)，4.66-4.74(m，3H)，5.36(d，1H)，6.46(s，1H)，6.54(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.86(d，2H)，7.03(d，2H)。

<实施例86>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将上面的实施例21得到的化合物(700mg，1.43毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5ml)中，向其中加入三乙胺(0.3ml)和乙酸酐(160μl)。向反应混合物中加入4-二甲氨基吡啶(50mg)。于室温搅拌反应混合物5小时。向反应混合物中加入水(30ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反应混合物，并且用饱和的盐水溶液(20ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(652mg，83％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.41(S，3H)，1.65(d，3H)，3.52(S，3H)，3.57(S，3H)，4.25(s，5H)，4.76(d，1H)，5.24(d，1H)，5.71(d，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.15(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.71(d，1H)。

<实施例87>

(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃

将上面的实施例10得到的化合物(150mg，0.32毫摩尔)溶解于二氯甲烷(3ml)中，向其中加入三乙胺(0.11ml)和乙酸酐(65μl)。向反应混合物中加入4-二甲氨基吡啶(11mg)。于室温搅拌反应混合物12小时。向反应混合物中加入水(20ml)。用乙酸乙酯(20ml)萃取反应混合物，并且用饱和的盐水溶液(20ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(158mg，88％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.32(S，3H)，1.65(S，3H)，2.08(S，3H)，3.47(S，3H)，3.56(S，3H)，4.33-4.21(brs，5H)，4.68(d，1H)，5.13(d，1H)，5.62(d，1H)，6.86(d，3H)，7.11(d，2H)，7.39(brs，1H)，7.49(s，1H)，7.63(d，1H)。

<实施例88>

(2S，3S，4R)-6-乙酰氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例86相同的程序，不同之处在于使用实施例10得到的化合物(359mg，0.76毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)纯化粗产品，得到所需要的化合物(376mg，收率：96％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.41(S，3H)，2.07(S，3H)，3.56(S，3H)，3.61(S，3H)，4.31(brS，4H)，4.57(s，1H)，4.72(d，1H)，4.94(brs，1H)，5.06(d，1H)，6.83(brs，1H)，6.90(d，2H)，7.10(d，3H)，7.20(brs，1H)，7.38(dd，1H)。

<实施例89>

(2S，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-乙酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例86得到的化合物(150mg，0.28毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(102mg，收率：77％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.30(S，3H)，1.62(S，3H)，3.45(S，3H)，3.56(S，3H)，4.18(s，1H)，4.23(s，1H)，4.31(d，1H)，4.68(d，1H)，5.12(d，1H)，5.58(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.72(d，1H)，6.87(d，2H)，7.03(d，1H)，7.11(d，2H)。

<实施例90>

(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2S，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(192mg，0.61毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(136mg，0.60毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(55mg，收率：17％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.26-1.31(m，3H)，1.57(S，3H)，3.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.96-3.91(m，1H)，4.32(S，3H)，4.68(d，1H)，4.78(d，1H)，5.05(brs，1H)，5.49(d，1H)，6.88-6.74(m，3H)，7.27-7.12(m，5H)。

<实施例91>

(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2R，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(232mg，0.74毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(164mg，0.74毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(165mg，收率：41％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.28-1.25(m，3H)，1.42(S，3H)，3.55(S，3H)，3.61(S，3H)，4.33-4.30(brs，5H)，4.58(s，1H)，4.75(d，1H)，5.14-5.05(brs，1H)，6.87-6.82(m，3H)，7.12(d，2H)，7.28-7.23(m，2H)。

<实施例92>

(2S，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2S，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(209mg，0.66毫摩尔)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(138mg，0.66毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(165mg，收率：51％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.28-1.21(m，3H)，1.56(S，3H)，3.47(d，3H)，3.51(S，3H)，4.92(d，1H)，4.30(d，3H)，4.40(s，1H)，4.66(d，1H)，4.76(d，1H)，5.00(brs，1H)，5.41(d，1H)，6.94-6.72(m，5H)，7.21-7.26(m，2H)。

<实施例93>

(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2R，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(198mg，0.63毫摩尔)和N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(130mg，0.63毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(175mg，收率：53％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.20-1.27(m，3H)，1.40(S，3H)，2.03(d，3H)，3.55(S，3H)，3.60(S，3H)，4.28-4.33(m，5H)，4.56(s，1H)，4.73(d，1H)，5.02(d，1H)，6.80-6.88(m，5H)，7.22-7.26(m，2H)。

<实施例94>

(2R，3R，4S)-6-溴-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2R，3R，4R)-6-溴-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(204mg，0.65毫摩尔)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(123mg，0.65毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(196mg，收率：60％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.27-1.39(m，3H)，1.60(S，3H)，3.50(d，3H)，3.53(S，3H)，3.91(d，1H)，4.30-4.50(brS，3H)，4.77(d，1H)，4.80(d，1H)，5.02(brs，1H)，5.40(d，1H)，6.62-6.89(m，5H)，7.10-7.40(m，5H)。

<实施例95>

(2R，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2R，3S，4S)-6-甲磺酰氧基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(231mg，0.70毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(187mg，0.84毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(104mg，收率：27％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.58(S，3H)，3.06(S，3H)，3.52(d，6H)，4.07(m，2H)，4.32(S，3H)，4.67(s，1H)，5.10(s，1H)，5.50(d，1H)，6.78-7.15(m，7H).

<实施例96>

(2S，3S，4R)-6-甲磺酰氧基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例95相同的程序。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(64mg，收率：17％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.44(S，3H)，3.04(S，3H)，3.59(d，6H)，4.32(S，3H)，4.57(s，1H)，4.78(d，1H)，5.10(d，1H)，6.94-7.14(m，7H)。

<实施例97>

(2S，3S，4R)-6-羟基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将实施例96得到的化合物(50mg，0.09毫摩尔)溶解于乙醇(2ml)中，向其中加入6N KOH(1ml)。将反应混合物加热回流1小时，向其中加入1N HCl(10ml)。用乙酸乙酯(20ml)萃取反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，并且浓缩，得到粗产品。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(40mg，收率：93％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.38(S，3H)，3.56(d，3H)，4.28(S，3H)，4.55(s，1H)，4.90(s，1H)，5.10(d，1H)，6.75-7.10(m，7H)。

<实施例98>

(2S，3S，4R)-6-硝基-5-甲基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2S，3S，4S)-6-硝基-5-甲基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100ml，0.34毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(80mg，收率：45％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.30(S，3H)，2.12(S，3H)，3.60(d，6H)，4.10(S，3H)，4.23(S，3H)，4.30(s，2H)，4.62(d，1H)，5.08(d，1H)，6.80-7.80(m，6H)。

<实施例99>

(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氟苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2S，3S，4S)-6-硝基-2-甲基-2-甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.40毫摩尔)和实施例1的步骤2得到的胺化合物(116mg，0.52毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(110mg，收率：58％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.40(S，3H)，3.43(S，3H)，3.70(dd，2H)，4.28(s，2H)，4.90(d，1H)，5.12(d，1H)，6.80-7.20(m，5H)，8.05(m，2H)。

<实施例100>

(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(3R，4R)-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(300mg，1.49毫摩尔)和实施例1的步骤2得到的胺化合物(270mg，1.19毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(109mg，收率：22％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.42(S，3H)，1.58(S，3H)，3.85(d，1H)，4.13(S，3H)，4.22(dd，1H)，4.77(d，1H)，5.10(d，1H)，5.20(d，1H)，6.81-6.93(m，3H)，7.15(d，1H)，7.36(s，1H)，7.46(dd，1H)。

<实施例101>

(3R，4S)-6-氰基-4-[N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯基氨基]-3-羟基-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(3R，4R)-6-氰基-2，2-二甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(200mg，0.99毫摩尔)和N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)苯胺(188mg，0.99毫摩尔)。纯化粗产品，得到所需要的化合物(299mg，收率：77％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.43(S，3H)，1.59(S，3H)，3.88(d，1H)，4.32(dd，1H)，4.33(S，3H)，4.80(d，1H)，5.19(d，1H)，5.39(d，1H)，6.92-6.70(m，4H)，7.20(d，2H)，7.40(s，1H)，7.45(dd，1H)。

<实施例102>

(2S，3S，4R)-6-羟基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将实施例96得到的化合物(64mg，0.1毫摩尔)溶解于乙醇(2ml)中，向其中加入6N KOH(1ml)。于室温搅拌反应混合物1小时，用1N HCl中和反应混合物，并且用乙酸乙酯(20ml)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，并且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(45mg，收率：82％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.38(S，3H)，3.53(S，3H)，3.56(S，3H)，4.28(S，3H)，4.55(s，1H)，4.90(s，1H)，5.10(d，1H)，6.75-7.10(m，7H)。

<实施例103>

(2S，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2S，3S，4S)-8-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(751mg，2.67毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(597mg，2.67毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(691mg，收率：51％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.41(S，3H)，3.49(S，3H)，3.53(S，3H)，4.24(S，3H)，4.46-4.72(m，4H)，5.06(d，1H)，6.79(d，1H)，6.91(t，1H)，7.04(d，2H)，7.45(d，1H)，7.67(d，1H)。

<实施例104>

(2S，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例103得到的化合物(170mg，0.34毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(128mg，收率：80％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.43(S，3H)，3.55(S，3H)，3.60(S，3H)，4.29(S，3H)，4.35(d，1H)，4.62(s，2H)，4.89(brs，1H)，5.12(d，1H)，6.45(d，1H)，6.60-6.72(m，2H)，6.82(d，2H)，7.10(d，2H)。

<实施例105>

(2R，3S，4R)-8-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用(2R，3S，4S)-8-硝基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-环氧-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(751mg，2.67毫摩尔)和N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)胺(597mg，2.67毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(200mg，收率：15％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.63(S，3H)，3.46(s，6H)，4.00(d，1H)，4.31(S，3H)，4.76(s，2H)，5.30(brs，1H)，5.59(d，1H)，6.78-6.94(m，3H)，7.13(d，2H)，7.23(d，1H)，7.66(d，1H)。

<实施例106>

(2R，3S，4R)-8-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例10相同的程序，不同之处在于使用实施例105得到的化合物(100mg，0.20毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(70mg，收率：74％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.60(S，3H)，3.48(S，3H)，3.53(S，3H)，4.00(d，1H)，4.30(S，3H)，4.42(brs，1H)，4.63(s，2H)，5.40(d，1H)，6.45(d，1H)，6.61-6.70(m，2H)，6.83(d，2H)，7.11(d，2H)。

<实施例107>

(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例1的步骤3相同的程序，不同之处在于使用实施例2的步骤1得到的环氧化合物(250mg，0.9毫摩尔)。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(340mg，收率：82％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.67(S，3H)，3.49(S，3H)，3.59(S，3H，)3.95(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.48(S，3H)，4.83(d，1H)，4.72(s，1H)，5.60(d，1H)，6.82(d，2H)，6.95(d，1H)，7.16(d，2H)，7.99(d，1H)，8.06(dd，1H)。

<实施例108>

(2R，3R，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将实施例107制备的(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩尔)溶解于甲醇(2ml)，向其中加入Cu(OAc)₂水溶液(0.38ml，0.4 M水溶液，0.15毫摩尔)。于室温缓慢地向溶液中加入硼氢化钠(NaBH₄，113mg，3.0毫摩尔)30分钟。搅拌反应混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(5ml)。过滤反应混合物以除去黑色沉淀物。向得到的滤出液中加入NaHCO₃水溶液(5ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取滤出液。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(60mg，收率：63％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.34(S，3H)，3.51(S，3H)，3.61(S，3H，)4.02(S，3H)，4.10(dd，1H)，4.33(d，1H)，4.47(s，1H)，4.68(d，1H)，4.80～4.97(m，2H)，6.35(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.74(d，2H)，6.81(d，2H)，7.14(d，2H)。

<实施例109>

(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将实施例1的步骤1制备的环氧化合物(450mg，1.6毫摩尔)溶解于乙腈(0.5ml)中。向该溶液中加入实施例1的步骤2制备的含有四唑基的仲胺(363mg，1.6毫摩尔)与高氯酸镁((MgClO₄)₂)，357mg，1.6毫摩尔)。将反应混合物搅拌10小时，向其中加入NaHCO₃水溶液(20ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取反应混合物。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化粗产品，得到所需要的化合物(480mg，收率：60％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，3.58(S，3H)，4.29(S，3H，)4.42(dd，1H)，4.61(s，1H)，4.82(d，1H)，5.13(d，1H)，5.18(d，1H)，6.84(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(d，2H)，8.08(dd，1H)，8.10(d，1H)。

<实施例110>

(2R，3S，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将实施例109中制备的(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩尔)溶解于甲醇(2ml)中，向其中加入Cu(OAc)₂水溶液(0.38ml，0.4M水溶液，0.15毫摩尔)。于室温缓慢地向溶液中加入硼氢化钠(NaBH₄，113mg，3.0毫摩尔)30分钟。搅拌反应混合物1小时，向其中加入乙酸乙酯(5ml)。过滤反应混合物以除去黑色沉淀物。向得到的滤出液中加入NaHCO₃水溶液(5ml)。用乙酸乙酯(30ml)萃取滤出液。用饱和盐水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，且浓缩。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化粗产品，得到所需要的化合物(58mg，收率：62％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.54(S，3H)，3.49(S，3H)，3.52(S，3H，)4.30(d，1H)，4.32(S，3H)，4.41～4.70(m，3H)，5.33(d，1H)，6.45(s，1H)，6.55(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.82(d，2H)，7.13(d，2H)。

<实施例111>

(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

将(2S，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)溶解于混合溶剂(3.8ml，甲苯/四氢呋喃＝1/1)。向0℃的溶液中加入三苯膦(268mg，0.99毫摩尔)和4-硝基苯甲酸(149mg，0.87毫摩尔)。然后通过注射器向反应物中缓慢地加入偶氮羧酸二乙酯(156μl，0.99毫摩尔)。于室温搅拌反应混合物3天。在减压下除去溶剂，得到粗产品。通过短硅胶柱色谱纯化粗产品为半成品。不进行进一步的纯化。将粗产品溶解于二氯甲烷中。于-20℃缓慢地向溶液中滴加DIBAL-H1.4ml(1M，己烷中，1.36毫摩尔)。搅拌反应混合物20小时。为了终止反应，向反应混合物中加入饱和盐水溶液。分离有机层。在减压下除去溶剂，得到粗产品。由硅胶柱色谱(展开溶剂-正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产品，得到所需要的化合物(18mg，收率：19％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.52(S，3H)，3.63(S，3H)，3.69(S，3H，)4.32(S，3H)，4.48(d，1H)，4.53(m，2H)，4.74(s，1H)，5.32(d，1H)，5.45(d，1H)，6.85(d，2H)，7.03(d，1H)，7.16(d，2H)，8.11(dd，1H)。

<实施例112>

(2S，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例110相同的程序，不同之处在于使用实施例111制备的(2S，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.2毫摩尔)。得到所需要的化合物(62mg，收率：67％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.56(S，3H)，4.01(S，3H)，4.13(m，1H)，4.48(d，1H)，4.75(m，1H)，4.90(m，3H)，6.42(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.82(d，2H)，6.94(d，2H)，7.18(d，2H)。

<实施例113>

(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例111相同的程序，不同之处在于使用实施例2制备的(2S，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)。得到所需要的化合物(14mg，收率：14％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.57(S，3H)，3.53(S，3H)，3.62(S，3H)，4.34(S，3H)，4.52(d，1H)，4.67(m，2H)，4.82(m，1H)，5.41(d，1H)，5.47(d，1H)，6.86(d，2H)，7.12(d，1H)，7.18(d，2H)，8.12(d，1H)，8.14(dd，1H)。

<实施例114>

(2S，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例110相同的程序，不同之处在于使用实施例113制备的(2S，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)。得到所需要的化合物(55mg，收率：57％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，3.53(S，3H)，3.58(S，3H)，4.02(dd，3H)，4.35(m，1H)，4.38(d，1H)，4.92(m，2H)，5.35(m，2H)，6.42(d，1H)，6.59(d，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，7.19(d，2H)。

<实施例115>

(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例111相同的程序，不同之处在于使用实施例2制备的(2R，3S，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)。得到所需要的化合物(11mg，收率：11％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.57(S，3H)，3.53(S，3H)，3.62(S，3H)，4.34(S，3H)，4.52(d，1H)，4.67(m，2H)，4.82(m，1H)，5.41(d，1H)，5.47(d，1H)，6.86(d，2H)，7.12(d，1H)，7.18(d，2H)，8.12(d，1H)，8.14(dd，1H)。

<实施例116>

(2R，3R，4R)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例110相同的程序，不同之处在于使用实施例115制备的(2R，3R，4R)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)。得到所需要的化合物(51mg，收率：55％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，3.53(S，3H)，3.58(S，3H)，4.02(dd，3H)，4.35(m，1H)，4.38(d，1H)，4.92(m，2H)，5.35(m，2H)，6.42(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，7.19(d，2H)。

<实施例117>

(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例111相同的程序，不同之处在于使用实施例107制备的(2R，3R，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)。得到所需要的化合物(13mg，收率：13％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.52(S，3H)，3.63(S，3H)，3.69(S，3H)，4.32(S，3H)，4.48(d，1H)，4.53(m，2H)，4.74(m，1H)，5.32(d，1H)，5.45(d，1H)，6.85(d，2H)，7.03(d，1H)，7.16(d，2H)，8.09(d，1H)，8.11(dd，1H)。

<实施例118>

(2R，3S，4S)-6-氨基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃的制备

进行与实施例110相同的程序，不同之处在于使用实施例117制备的(2R，3S，4S)-6-硝基-4-[N-(4-氯苯基)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2-二甲氧基甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(100mg，0.20毫摩尔)。得到所需要的化合物(55mg，收率：59％)。

¹H NMR(CDCl₃，200MHz)：δ1.48(S，3H)，3.52(S，3H)，3.56(S，3H)，4.01(S，3H)，4.13(m，1H)，4.48(d，1H)，4.75(m，1H)，4.90(m，3H)，6.42(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.94(d，2H)，7.18(d，2H)。

在上面所述的实施例中制备的本发明化合物示于表1中。

                             表1a

                             表1b

                             表1c

以下进行证实本发明式1化合物的药理学效果的实验。

<实验实施例1>对从大鼠切离的血管的血管舒张效果

以下进行证实本发明式1化合物是否对血管具有血管舒张效果的实验。

通过击打枕区，将大鼠(350-450g，得自于Experimental Animal Team ofthe Korea Research Institute of Chemical Technology)撞击得失去知觉，通过颈离位处死，并且进行胸廓切开术。迅速除去之后，从脂肪组织中剥离胸主动脉，并且切割成为3mm宽的主动脉环。用浸泡在改性Krebs Henseleit缓冲液(生理盐水溶液)中的棉棍轻轻擦拭主动脉，以从其中除去里面的上皮层。当悬挂在含有生理缓冲溶液的器官浴中，在2g的静止张力下，使血管的平滑肌平衡，然后，于37℃放置1小时稳定，供给由95％O₂-5％CO₂组成的卡波金(carbogen)。

然后，用10^-5M去氧肾上腺素收缩血管平滑肌，并且用生理盐水溶液洗涤数次。再次重复所述的程序，以确保血管平滑肌对反复收缩/舒张的稳定反应性。

然后，施用3×10^-6M甲氧胺，以引起血管平滑肌中的强烈收缩。当通过甲氧胺引起的血管收缩得以实现并且保持在最大值时，分别以1、3、10和30μM的浓度向器官浴中累积加入试验化合物和对照物质，以检验血管舒张效果。将已知的具有潜在血管舒张效果的第一代KATP开启剂：色满卡林(Cromakalim)，BMS-180448(式4的化合物)和BMS-191095(式5的化合物)用作对照物质。

计算由药物的加入导致的收缩相对于由甲氧胺引起的最大收缩的变化率，绘制出浓度-舒张响应曲线。通过最小线性回归分析，得到每一种药物的IC₅₀，即在血管组织舒张至最大收缩的50％程度时的药物浓度。结果示于下表2中。

表2

式1化合物的血管舒张效果

  化合物  在大鼠主动脉中，抑制由甲  氧胺引起收缩的浓度  (IC₅₀，μM)  BMS-180448(式4的化合物)  1.38  BMS-191095(式5的化合物)  2.14  实施例1  7.14  实施例7  5.59  实施例10  ＞30  实施例11  ＞30  实施例17  ＞30  实施例22  ＞30  实施例24  ＞30  实施例25  27.45  实施例26  24.6  实施例28  ＞30  实施例31  ＞30  实施例32  ＞30  实施例34  ＞30  实施例61  ＞30  实施例65  ＞30  实施例70  ＞30  实施例75  ＞30  实施例77  ＞30  实施例81  ＞30  实施例83  ＞30  实施例85  ＞30  实施例98  7.34

如上表2所示，对于用甲氧胺(3μM)收缩的分离出的大鼠主动脉而言，色满卡林表示的潜在血管舒张效果的IC₅₀为0.067μM，而BMS-180448和BMS-191095的IC₅₀分别为1.38μM和2.14μM，显示比色满卡林的血管舒张效果弱20倍和30倍。另一方面，本发明的化合物的IC₅₀为5.59μM至大于30μM，所以它们的血管舒张效果显著地弱于对照：色满卡林、BMS-180448和BMS-191095的血管舒张效果。

当它们对存在于心脏的K_ATP施加作用时，本发明的化合物起保护心脏的作用。另一方面，对存在于周围血管平滑肌的K_ATP产生作用的K_ATP开启剂使血管膨胀，降低血压。低血压可以掩盖任何心脏保护效果，原因在于冠状动脉灌注压的降低，并且将限制在治疗心肌局部缺血中的效用。因此，本发明的化合物由于它们弱的血管舒张活性而更适宜于心脏保护。

<实验实施例2>对于铁诱导的神经元细胞的保护效果

以下进行证实本发明式1化合物是否抑制铁诱导的神经元细胞的实验。

从17-18天大的胚胎的大脑中，分离出皮层神经元细胞，并且在5％CO₂培养箱中于37℃培养7-9天。用MEM(最小必须培养基)清洗所述的皮层神经元培养物两次，以减少血清水平至0.2％。逐次稀释试验化合物四次，使最终浓度分别为30、7.5、1.875和0.469μM。然后，将所述浓度的化合物分别预处理30分钟。为了实验，将试验化合物溶解于DMSO中，并且在培养基中稀释。此时，DMSO的最终浓度不得超过0.1％。对于对照组，只施用媒介物。

在所述的预处理后，向培养基中加入FeSO₄，以使最终浓度为50μM。在CO₂培养箱中培养所述的培养基24小时。在温育过程中，在铁的作用下释放乳酸脱氢酶(LDH)。测量释放进培养基中的乳酸脱氢酶的血清水平，以评估由铁的氧化性毒性导致的神经元细胞的坏死。通过计算治疗组相对于对照组的LDH减少率来评估试验化合物对神经元细胞的保护效果。产生浓度-保护效果曲线，并且通过最小线性回归分析计算IC₅₀值：产生50％最大效果的药物浓度。结果示于下表3。

表3

对铁诱导的神经元细胞损伤的保护效果

    化合物     对神经元细胞的保护效果   抑制   (％，30μM   化合物添加)    IC₅₀(μM)    实施例1   71    18.1    实施例7   59    34.1    实施例10   103    2.2    实施例11   93    2.0    实施例17   110    2.0    实施例22   97    5.9    实施例24   98    6.1    实施例25   83    -    实施例26   97    2.2    实施例28   103    4.1    实施例30   103    -    实施例31   86    1.8    实施例32   108    1.6    实施例33   91    6.0    实施例34   111    1.5    实施例42   103    2.6    实施例52   91    3.0    实施例54   98    1.5    实施例56   100    5.3

    实施例57    94    3.1    实施例59    77    1.8    实施例60    87    0.7    实施例61    89    1.2    实施例70    85    1.4    实施例71    89    0.9    实施例74    90    5.3    实施例75    125    1.8    实施例76    52    5.7    实施例77    111    1.9    实施例78    69    4.4    实施例79    107    1.7    实施例80    95    5.0    实施例81    120    1.5    实施例82    69    1.3    实施例83    80    3.7    实施例84    48    5.6    实施例85    119    1.8    实施例98    85    10.5    实施例99    69    20.8

如表3所示，本发明的化合物对铁诱导的神经元细胞损伤具有保护效果。优选在实施例11，17，31，32，54，59，61，70，75，77，79，81，82和85中制备的化合物的IC₅₀低于2μM。更优选在实施例60和71中制备的化合物的IC₅₀低于1μM。因此，本发明的化合物对铁诱导的神经元细胞损伤具有很强的保护效果。

由于本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对铁诱导的神经元毒性具有很强的保护效果，所以可以将它们用作药物，用于预防或治疗由神经元损伤所导致的神经系统疾病，如脑中风和痴呆，以及炎症，如关节炎，心肌硬塞，和急性/慢性组织损伤(S.Miranda等，The role ofoxidative stress in the toxicity induced by amyloid-peptide in Alzheimer′sdisease Progress in Neurobiology，2000，62，633-648；S.A.Cook，P.H.Sugden，A.Clerk，Regulation of Bcl-2 Family Proteins During Development and inResponse to Oxidative Stress in Cardiac Myocytes Association with Changesin Mitochondrial Membrane Potential Circulation Research，1999，85，940-949；J.M.McCord，The Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress.AmJ Med，2000，108，652-659)。

<实验实施例3>对过氧化氢诱导的神经元细胞损伤的保护效果

以下进行证实本发明式1化合物是否抑制过氧化氢诱导的神经元细胞损伤的实验。

进行与实施例2相同的程序，不同之处在于加入的试验化合物的浓度为30μM，并且过氧化氢的最终浓度为30μM。结果示于表4中。

表4

对过氧化氢诱导的神经元细胞损伤的保护效果

    化合物    加入量(μM)    抑制(％)    实施例11    30    96    BMS-180448    30    -5    BMS-191095    30    27    没食子酸丙酯    10    94    异丙嗪    5    97

如上所示，式5的参考化合物(BMS-191095)在30μM浓度时发挥保护效果(27％)。但是，本发明的式11化合物具有高的抑制率(96％)。因此，本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物具有与普通的抗氧化剂类似的保护效果，普通的抗氧化剂如没食子酸丙酯和异丙嗪。而且，本发明的化合物对于神经元细胞的过氧化氢诱导的神经元毒性具有很强的保护效果，因此可以将它们用作治疗药，用于预防或治疗由氧化性应激诱导的神经元死亡、过氧化氢诱导的损伤或神经元坏死所导致的神经系统疾病，如脑中风和痴呆以及炎症，如关节炎，心肌梗塞，和急性/慢性组织损伤(S.Miranda等，The role of oxidative stress in the toxicityinduced by amyloid -peptide in Alzheimer′s disease Progress inNeurobiology，2000，62，633-648；S.A.Cook，P.H.Sugden，A.Clerk，Regulation of Bcl-2 Family Proteins During Development and in Response toOxidative Stress in Cardiac Myocytes Association with Changes inMitochondrial Membrane Potential Circulation Research，1999，85，940-949；J.M.McCord，The Evolution of Free Radicals and Oxidative Stress.Am J Med，2000，108，652-659)。

<实验实施例4>对于由铁导致的脂类过氧化的抑制效果

以下进行证实本发明式1化合物是否抑制铁诱导的脂类过氧化的实验。

将大鼠大脑在克雷布斯缓冲溶液(15mM HEPES，10mM葡萄糖，140mM NaCl，3.6mM KCl，1.5mM CaCl₂，1.4mM KH₂PO₄，0.7mM MgCl₂，PH7.4)中均化，并且将通过于12,000rpm离心10分钟而分离的上清液用于进一步的实验。加入FeCl₂，使得最终浓度为400μM。然后，将大脑均浆放置于37℃30分钟，以有利于进行氧化。在100μM浓度加入每一种试验化合物。对于对照组，只施用媒介物。

铁有利于所述大脑匀浆的氧化，生成丙二醛(malondialdehyde)(MDA)：脂类的过氧化产物。因此，通过MDA定量分析确定脂类的过氧化。通过计算试验化合物相对于对照组的MDA还原率来评估试验化合物对脂类过氧化的抑制效果。

典型地，通过样品与2-硫代巴比土酸(TBA)反应且于530nm处测量吸光度，来实现MDA定量分析。但是，该方法由于沸腾步骤而不适宜于大规模地处理样品。因此，在本实验中，用N-甲基-2-苯基吲哚代替TBA。在此情况下，1分子的MDA与2分子的N-甲基-2-苯基吲哚反应，生成发色团(chromagen)，其在586nm处显示最大吸光度，并且不需要沸腾步骤。将Bioxytech^R LPO-586Kit用于MDA定量分析。结果示于下表5。

表5

对于由铁诱导的脂类过氧化的抑制效果

    化合物  对于由铁诱导的脂类过氧化  的抑制效果(％，100μM)    实施例10  90    实施例11  91    实施例17  87    实施例22  108    实施例24  94    实施例26  101    实施例28  83    实施例30  84    实施例32  89    实施例34  103    实施例42  85    实施例52  88    实施例54  87    实施例56  76    实施例57  95    实施例59  70    实施例60  85    实施例61  87

    实施例64    79    实施例70    95    实施例71    93    实施例81    89    实施例83    97    实施例85    101    实施例89    81

如上所示，在实施例10、11、22、24、26、34、57、70、71、83、85和108中制备的化合物对由铁诱导的脂类过氧化具有很强的抑制效果，其中抑制效果高于90％。此外，实施例11、17、32、54、59、60、61、70、71、81和85中制备的化合物同时对脂类过氧化具有抑制效果以及对由铁或铜导致的氧化性应激诱导的神经元损伤具有保护效果(表3和4)。因此，本发明的化合物可以用作治疗药，用于预防或治疗由于有利于脂类过氧化的氧化产物的积聚所导致的神经系统疾病，如脑中风和痴呆，以及炎症，如关节炎，心肌梗塞，和急性/慢性组织损伤(Chul Lee，Antioxidantability of caffein and its metabolites based on the study of oxygen radicalabsorbing capacity and inhibition of LDL peroxidation.Clinica Chimica Acta，2000，295，141-154；P-E.Chabrier et al FBN 80933，a dual inhibitor ofneuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidationL A promisingneuroprotective strategy.Pro.Natl.Acad Sci USA，1999，96，10824-10829)。

<实验实施例5>对于由铜诱导的脂类过氧化的抑制效果

以下进行证实本发明式1化合物是否抑制铜诱导的低密度脂蛋白(LDL)氧化的实验。

将人的低密度脂蛋白(人LDL，sigma)溶解于水中，使其最终浓度为1mg/ml。为了除去EDTA(乙二胺四乙酸盐)，将水溶液在4℃的磷酸盐缓冲溶液中渗析18小时。在该渗析中，改变磷酸盐缓冲溶液三次。将磷酸盐缓冲溶液加入至EDTA已从水溶液中除去的LDL(100μg LDL蛋白质/ml)中，另外向其中加入CuSO₄ 10μM作为氧化剂。因此，对于试验化合物和对照物质而言，生育酚的最终浓度分别为10^-9，10^-7和10^-5M。将未加CuSO₄的组作为空白组。将加入CuSO₄和媒介物用来代替试验化合物的组用作对照组。混合物于37℃温育18小时。向混合物中加入EDTA 200μM，以终止氧化反应。

如实施例4所示，Cu²⁺有利于氧化反应，生成丙二醛(MDA)：脂类的过氧化产物。通过样品与2-硫代巴比土酸(TBA)反应且于530nm处测量吸光度，来实现MDA定量分析。此外，将购自于sigma的1，1，3，3-四甲氧基丙烷用作标准物质。由MDA(nmol)对蛋白质(mg)来测量试验化合物对脂类过氧化的抑制效果。计算MDA相对于对照组的降低。结果示于下表6中。

表6

对于由铜诱导的脂类过氧化的抑制效果

   加入量(M)              抑制效果(％)    实施例11    生育酚    丙丁酚   10^-7    27.3    21.3    33.7   10^-6    54.9    58.7   10^-5    63.9    29.7    66.7

如表6中所示，本发明式11的化合物对由铜诱导的脂类过氧化具有显著的抑制效果，这取决于化合物的浓度。此外，本发明的化合物在浓度为10^-5M时，其抑制效果是生育酚效果(参考化合物)的两倍。此外，本发明的化合物具有与丙丁酚类似的抑制效果。

由于本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于由铜诱导的脂类过氧化具有非常强的抑制效果，因此可以将它们用作治疗药，用于预防或治疗由有利于脂类过氧化的氧化产物的积聚而引起的神经系统疾病，如脑中风和痴呆以及炎症，如关节炎，心肌梗塞，和急性/慢性组织损伤(Chul Lee，Antioxidant ability of caffein and its metabolites basedon the study of oxygen radical absorbing capacity and inhibition of LDLperoxidation.Clinica Chimica Acta，2000，295，141-154；P-E.Chabrier et alFBN 80933，a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipidperoxidation，A promising neuroprotective strategy.Pro.Natl.Acad Sci USA，1999，96，10824-10829)。

<实验实施例6>对于由过氧化氢诱导的活性氧种类积聚的抑制效果

以下进行证实本发明式1化合物是否抑制由过氧化氢诱导的活性氧种类的实验。

为了测量活性氧种类，使用H₂DCFDA(2′，7′-二氯二氢荧光素二乙酸酯，Molecular Probes，Eugene，OR，USA)。如果将非极性物质：H₂DCFDA通过细胞膜传递，那么它转变为H₂DCF(2′，7′-二氯二氢荧光素)：通过细胞内的脂酶不渗透至膜中的物质。由低荧光性的过氧化的氧或羟基将H2DCF改变为高荧光性的DCF(2′，7′-二氯荧光素)。实验之前，使用的是溶解于DMSO中的H₂DCFDA溶液(10mM)。将作为平滑肌细胞的A7r5(大鼠胸主动脉平滑肌细胞系，ATCC)在含10％的FBS(牛胎儿血清)的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)中温育。然后，将该细胞在48孔板中温育2天，然后在无血清的DMEM中温育24小时，以用于实验。将Krebs-linger缓冲溶液(Krebs-Ringer(K-R)，99.01mM NaCl，4.69mM KCl，1.87mM CaCl₂，1.2mM MgSO₄，1.03mM K₂HPO₄，25mM NaHCO₃，20mMHepes，11.1mM D-葡萄糖，pH7.4)用于清洗和细胞单层过程中。在除去细胞单层培养基后，将每一种试验化合物(0.2ml)预处理为培养基，然后于37℃温育15分钟。最终浓度为50μM，加入过氧化氢。将培养基放置30分钟。从培养基中除去所述溶液。将培养基洗涤一次。向培养基中加入H₂DCFDA 20μM。将培养基放置30分钟，将培养基洗涤两次。然后，通过荧光读出器(FL600，Biotech InstrumentS，485nm激发，530nm发射)测量H₂DCFDA的氧化。结果示于表7。

表7

对活性氧积种类积聚的抑制效果

    化合物   加入量(μM)    抑制(％)    实施例11   30    124    实施例11   10    82    实施例11   3    6    没食子酸丙酯   30    108    没食子酸丙酯   10    94    没食子酸丙酯   3    57

如果将过氧化氢加入至A7r5细胞中，由活性氧种类导致细胞损伤，其引起DCF荧光的增加。但是，通过本发明式11的化合物处理，以剂量相关的方式抑制了由过氧化氢诱导的DCF荧光的增加。更优选地，通过30μM的处理，完全抑制了DCF荧光。由于本发明的式11的化合物对于由过氧化氢诱导的活性氧种类积聚具有非常强的抑制效果，因此可以将它们用作治疗药，用于预防或治疗由有利于脂类过氧化的氧化产物的积聚而引起的神经系统疾病，如脑中风和痴呆以及炎症，如关节炎，心肌梗塞，和急性/慢性组织损伤(G.J.Gross，J.R.Kersten，D.C.WarltierMechanism of post ischemic contractile dysfunction Ann Thoar Sur，1999，68，1898-1904；S.Okubo，Myocardial preconditioning：Basic concepts andpotential mechanisms.Molecular and Cellular Biochemistry，1999，196，3-12；I Cantuti-Castelvetri，B.Shukitt-HAle，J.A.Joseph，Neurobehavioralaspects of antioxidants in aging Int.J.Neuroscience，2000，18，267-381)。

<实验实施例7>对由大脑局部缺血再灌注导致的大脑损伤的保护效果

以下进行证实本发明式1化合物是否对由大脑局部缺血再灌注导致的大脑损伤具有保护效果的实验。

通过给药戊巴比妥钠40mg/Kg，使雄性大鼠(Sprague-Dawley Rat，350±50g，Samyook)麻醉。将PE-19导管插入至股静脉和动脉中，暴露左颈动脉。在手术之前，将硫酸肝素20μg注射至腹膜腔中。将血压测量装置插入至股动脉中，用于连续地测量动脉血压。从股静脉中收集血液(10ml)，以将血压降低至30mmHg。如果通过收集血液(7ml)，血压未降低至100mmHg，则评估交感紧张(sympathetic tone)非常高。对于大鼠在高于30mmHg死亡而言，所述的情况不包括在实验中，或即使成功降低血压之后，大鼠在手术之后显示高的死亡率。

通过将血压保持在30mmHg，通过动脉瘤钳将左颈动脉闭合20分钟，以引起局部缺血。由收集的血液和0.84％的碳酸氢盐盐水(5ml)进行再灌注。在局部缺血过程中，通过使用隔热层和白炽灯泡，将大鼠的体温恒定地保持于37±0.5℃。手术中，康复过程中，恒定地保持体温超过2小时。如果大鼠完全康复，将它们运送至动物实验室。动物实施室的条件，如温度、湿度和光线循环时间分别恒定地保持在27℃、60％和12～21小时。

手术24小时之后，将大鼠处死。然后，在3分钟内，将大脑从大鼠中摘出。通过使用大脑基质，在间隔2mm下，将摘出的大脑在冰上切割，以产生六个冠状面。将所述的冠状面在37℃的2％2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物溶液中染色30分钟。将所述染色的冠状面显影和印刷。然后，通过使用图像分析仪(Image Analyzer)测量坏死面积与大脑面积的比例。

此外，以30mg/kg剂量，4次给药试验化合物于腹膜腔中。具体地，在手术前30分钟、颈动脉闭合后的2、4、16小时给药试验化合物。对于对照组，只对大鼠给药媒介物以代替试验化合物。对于比较组，将作为非竞争性NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸酯)的(5R，10S)-(+)-5-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d]环庚-5，10-亚胺氢马来酸酯(MK 801)给药于大鼠。

通过计算相对于对照组大脑坏死面积的降低，来评估对大脑局部缺血再灌注引起的大脑损伤的保护效果。结果示于表8。

表8

对大脑局部缺血再灌注引起的大脑损伤的保护效果

  试验化合物   剂量   (mg/kg)    n值              梗死量  培养基(％)  下降(％)  对照    13  40.3±5.5  比较  (MK 801)   30    11  29.8±4.9  25.9  实施例11   30    14  21.5±2.6  46.3

如表8中所示，在30mg/Kg剂量给药MK 801的比较组梗死量为29.8％，导致梗死量相对于对照组降低24.8％。

另外，以30mg/Kg剂量给药式11的化合物的试验组梗死量为21.5％，导致梗死量相对于对照组降低46.3％。因此，对于由大脑局部缺血再灌注引起的大脑损伤而言，本发明的化合物具有的保护效果两倍于参考化合物：MK 801的保护效果。

此外，在作为比较组的MK 801-治疗组中，观察到诸如大鼠活动性降低的副作用。但是，在给药式11的化合物的组中，未观察到包括活动性改变的副作用。如表2所示，由于本发明化合物弱的血管舒张效果(IC₅₀＞30μM)，极大地降低了由局部缺血大脑灌注降低导致的副作用。

由于用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于由大脑局部缺血再灌注导致的大脑损伤具有非常优异的保护效果，因此可以将它们用作药物，用于预防或治疗由大脑损伤引起的疾病，如脑中风和痴呆(E.V.Golanov，J.D.Christensen，D.J.Reis，Role of potassium channels in the centralneurogenic neuroprotection elicited by cerebellar stimulation in rat.BrainResearch，1999，842，496-500)。

<实验实施例8>对局部缺血-含氧量低的大脑损伤的保护效果

以下，使用MRS(磁共振谱)，进行证实本发明式1化合物是否对局部缺血-含氧量低的大脑损伤具有保护效果的实验。

据报道，在大鼠的局部缺血-含氧量低的模型中，组织学试验结果与磁共振谱的变化显著相关。通过使用所述的报道，研究对于体外由缺氧导致的大脑损伤的保护效果[Van der A.Toorn等Magnetic Resonanc inMedicine，1996，36，914-922]。据报道，由于包括血-脑屏障的细胞膜破坏导致的局部缺血神经元细胞损伤，MRS中增大了脂类峰。而且，据报道，脂类浓度的提高与细胞凋亡相关[A.Bizzi等，Magnetic Resonance Imaging，1996，14，581-592]。因此，据报道，作为神经元细胞标记物的脂类/NAA和脂类/Cr，其是通过将脂类与N-乙酰基天冬氨酸酯(NAA)和肌酸(Cr)进行比较得到的，在含氧量低的大脑损伤方面，与细胞凋亡的形态学改变和严重性相关。

在新生大鼠(7天内，10-15g)中，使左颈动脉中止3小时，以诱导缺氧。在缺氧1小时之前，腹膜内注射试验化合物。将其颈动脉中止的左眼用作缺血-含氧量低的模型，其颈动脉未中止的右眼用作含氧量低的模型。从两种模型得到磁共振谱，组织学试验后，在损伤后一天完成。从所述的结果中，测量脂类/NAA或脂类/Cr。此外，通过宏观观察梗死量，计算成活力和形态学得分。结果示于表9中。

表9

对含氧量低的大脑损伤的保护效果

             对照      实施例11(50mg/kg)   局部缺血-含   氧量低    含氧量低   局部缺血-含   氧量低  含氧量低    脂类/NAA   11.55    4.63   5.43  1.69    脂类/Cr   13.90    4.11   5.16  1.55    存活   13/26(50％)   19/24(79％)    形态学得分   3.0   1.4

如表9所示，在局部缺血-含氧量低或含氧量低的新生大鼠模型中，对于降低得自于磁共振谱的脂类/NAA和脂类/Cr而言，本发明式11的化合物分别为对照组的二分之一或三分之一。因此，本发明的化合物对于大脑损伤具有保护效果。此外，在成活力比较中，式11的化合物显著地提高成活力至79％，大于对照组(50％)的成活力。对于降低得自于梗死量宏观观察的形态学得分而言，式11的化合物为对照组的二分之一。

由于本发明的式11的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于由局部缺血-含氧量低或缺氧导致的大脑损伤具有保护效果，因此可以将本发明的化合物用作药物，用于预防或治疗新生儿缺氧(C.C.Huang et alMeasurement of the urinary lactate：creatinine ratio for the early identificationof newborn infants at risk for hypoxic-ischemic encephalopathy.New EnglandJ.of Medicine，1999，341(5)，328-335)。

<实验实施例9>由视神经轴突横切术对神经元细胞损伤的保护效果

以下，所示为本发明式1化合物是否对由视神经轴突横切术导致的神经元细胞损伤具有保护效果的实验。

将试验化合物溶解于DMSO中以制备贮备溶液(100mM)，将其用生理盐水稀释至20μM。玻璃状注射10μl贮备溶液。

用水合氯醛(400mg/Kg)使成年大鼠麻醉，然后，通过球结膜暴露视神经。然后，将对应于离眼球0.5mm或3mm的神经分别割开，或者进行通过上眼睑皮肤的切断术，然后除去泪腺部分。向眼球上，将在眼球肌中的上直肌切离，以暴露视神经。从眼球的后面约5mm切离视神经。不损伤向视网膜供给血液的视网膜血管。用眼底镜检查视网膜血管的状态。在视神经轴突横切术后的退化中，对试验组的一半给药Fluorogold(Fluorochrome Inc.5％于PBS(磷酸盐缓冲溶液)中)。为了研究轴突横切术后神经节的细胞存活，摘除大鼠的眼睛，然后在3天，1周，2周，4周，2个月，4个月和6个月内分离出视网膜。通过透射电子显微镜研究分离出的视网膜。为了定量分析，同时制备视网膜组织。通过免疫化学染色或安置有530-560nm滤光镜的荧光显微镜来研究制备的组织。结果示于表10中。

表10

由视神经轴突横切术对神经元细胞损伤的保护效果

    神经节细胞的存活(％)    对照    22％    实施例11(20μM)    43％

如表10中所示，在视神经轴突横切术后，对照组的视网膜神经节细胞的存活率为22％。但是，对于以20μM浓度给药的式11化合物的试验组而言，视网膜神经节细胞的存活率为43％。因此，式11的化合物显著地提高存活率。

由于用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于由视神经轴突横切术导致的视网膜神经节细胞损伤具有保护效果，因此可以将它们用作药物，用于预防或治疗由于神经节细胞受损导致的青光眼(P.Hardy等Oxidant，nitric oxide and prostanoids in the developing ocular vasculature：abasis for ischemic retinopathy Car diovascular Research，2000，47，489-509)。

<实验实施例10>对糖尿病大鼠中的运动神经传导速度的影响

以下进行证实式1的化合物是否提高糖尿病大鼠中受损的运动神经传导速度的实验。

通过对大鼠注射链脲菌素(65mg/kg)诱发糖尿病，然后将溶解于2ml的培养基(生理盐水∶乙醇∶吐温80＝8∶1∶1)中的试验化合物一天口服给药一次。用喷妥撒(pentotal)使大鼠麻醉，然后暴露坐骨神经，以测量运动神经传导速度。在两个点刺激神经。在近端插入第一刺激电极，并且在远切口插入第二刺激电极。将coaxia针电极插入趾间(interdigitala)肌肉，然后通过两点刺激诱导肌肉动作电位。通过两个刺激点之间的距离除以等待时间差来计算传导速度。在糖尿病大鼠的受损运动神经传导速度(MNCV)的恢复中，将硫辛酸用来与本发明的化合物进行比较。根据下面的数学式1来计算运动神经传导的恢复率(％)，结果示于表11中。

数学式1

表11

对糖尿病大鼠中的运动神经传导速度的影响

    MNCV(msec)    恢复率(％)   正常    59.78    100-   糖尿病    49.03    -   实施例11(50mg/kg)    53.95    45.8

如表11所示，与正常的对照组相比，糖尿病大鼠的MNCV显著降低。以50mg/kg剂量给药式11化合物显著提高了糖尿病大鼠中的MNCV。

由于本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物提高了糖尿病大鼠中的MNCV，因此可以将它们用作药物，用于预防或治疗糖尿病性神经病或糖尿病性末梢神经疾病(K.Naka等Effects of stazol ondevelopment of experimental diabetic neuropathy：functional and structuralstudies，and Na⁺-K⁺-ATPase acidity in peripheral nerve in大鼠withstreptozocin-induced diabetes.Diabetes Res.and Clinical Practice，1995，30，153-162)。

<实验实施例11>对NO产生的抑制效果

以下进行证实式1的化合物是否对NO(一氧化氮)具有抑制效果的实验。

使用用10％牛胎儿血清(FBS)补充的RPMI1640，将RAW 264.7细胞(得自American Type Culture Collection)，鼠巨噬细胞系在5％CO₂培养箱中培养。采集RAW 264.7细胞，并且用补充有0.5％FBS的RPMI培养基调节细胞密度至5×10⁵个细胞/ml，并且以5×10⁴个细胞/孔将其放置在96孔板中，然后将其在CO₂培养箱中培养20小时。除去培养基后，用含有30μM的新鲜培养基对细胞进行预处理1小时。将试验化合物溶解于DMSO中，并且在培养基中稀释至相应的浓度。为了使DMSO对于由在器壁中的RAW 264.7细胞导致的一氧化氮生成的影响最小化，允许培养基含有的DMSO浓度为0.1％或以下。

在1小时预处理完成后，加入脂多糖(E.大肠杆菌血清型055:B5)，以激活细胞，使其最终浓度为1μg/ml，将其在CO₂培养箱中保持24小时。作为用LPS激活RAW 264.7细胞的结果，生成NO。NO以亚硝酸盐(NO₂^-)的形式释放入培养基中，并且使用格里斯试剂进行定量测量。对照组只使用媒介物代替试验化合物进行治疗。使用亚硝酸盐标准，表明试验药物本身不妨碍NO的定量分析。

相对于对照组，将试验化合物对于NO产生的抑制效果确定为NO量的减少。结果示于表12中。

表12

对NO产生的抑制效果

    化合物   加入量(μM)    抑制率(％)    实施例11   30    27    实施例29   30    79    实施例45   30    75    实施例47   30    62    实施例51   30    96    实施例53   30    96    实施例58   30    76    实施例60   30    86    实施例68   30    64    实施例70   30    75

如表12中所示，本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对由内毒素如LPS诱导的NO产生具有抑制效果。优选地，在30μM浓度下，在实施例29、45、58、60和70中制备的化合物具有的抑制效果高于75％。更优选地，实施例51和53中制备的化合物在相同的浓度下具有的抑制效果高于90％。

由于本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于NO产生具有抑制效果，因此可以将它们用作药物，用于预防或治疗由过量的NO产生导致的神经学疾病，如脑中风和痴呆以及炎症，如关节炎，心肌梗塞，和急性/慢性组织损伤(J.F.Kerwin Jr.Nitric Oxide：A New Paradigmfor second Messengers J.Med.Chem，1995，38，4343-4362)。

<实验实施例12>在大鼠局部缺血心脏模型中的心脏保护效果

以下进行证实式1的化合物是否对局部缺血心脏具有保护效果(抗局部缺血效果)的实验。

通过内腹膜注射100mg/kg剂量的戊巴比妥钠使雄大鼠(300-450g，得自the Korea Research Institute of Chemical Technology的实验动物组)麻醉。向尾静脉中注射肝素(1,000U/kg)，然后摘出心脏。特别地，向器官中插入套管(PE 240)。用啮齿动物通风管将大鼠机械风冷，现场将主动脉套管插入它们的主动脉。在retorograde灌注中，摘出它们的心脏，然后刚好悬挂在Langendorff Apparatus上。除去附着在心脏上的组织。在恒定的灌注压力(85mmHg)下，在充氧改性的Krebs-Henseleit碳酸氢盐缓冲溶液(组成<mM/L>116NaCl、4.7KCl、1.1MgSO₄、1.17KH₂PO₄、24.9NaHCO₃、2.52CaCl₂、8.32葡萄糖、2.0丙酮酸盐)中灌注心脏。为了测量左心室压(LVP)，将附着于充满溶剂(乙醇∶水＝1∶1(v/v))的乳胶气球的金属套管通过肺静脉放置在左心室中，并且与等容压力传感器(H.S.E.，德国)连接。使心脏平衡15分钟，此时，将左心室末期舒张压调节至5mmHg，并且在整个实验期间保持气球的体积。

测量基线心脏收缩功能，心率(HR)和冠状血流量(CF)。通过从LVEDP(左心室末期舒张压)减去LVSP(左心室峰收缩压)，得到LVDP(左心室发展压(developed pressure))，来计算心脏收缩功能。通过HR乘以LVDP来计算二重积RPP(速压积)(DP)：在可以测量心输出量的Langendorff心脏中另一个直接评估心脏性能的重要参数。

整个实验期间，通过使用安置于动脉套官中的冠状血流量探针(直径：1.0mm)与电磁流量计，测量冠状血流总量。通过于37℃将心脏浸渍于恒定地供给95％O₂/5％CO₂的生理盐水溶液中，而稳定地保持心脏的温度。稳定15分钟后，在媒介物(0.04％DMSO)或含有本发明化合物的混合物中预处理心脏10分钟。然后，重复测量心脏收缩功能，HR和CF。通过完全关闭灌注液30分钟，来引起全身缺血。在其中观察到EDP增加第一个5mmHg的全身缺血期间，根据挛缩的时间(TTC，min)确定缺血的严重性。然后，再灌注心脏，30分钟后，重复测量收缩功能(LVDP，HR和CF)。再灌注完成30分钟后，用试剂盒测量LDH(乳酸酯脱氢酶)，作为细胞成活力丧失的敏感指数。结果示于表13中。

表13

在大鼠局部缺血心脏模型中的心脏保护效果

  试验化合  物          在大鼠局部缺血心脏模型中的心脏保护效果                        (10μM)    LVDP X    HR(％)    EDP    (mmHg)  TTC(min)    LDH(u/g)  载体    23.0    43.4  20.3    29.9  BMS-  180448    67.6    16.5  27.8    17.2  实施例1    46.8    29.3  24.8    15.2  实施例11    24.8    47.6  19.9    16.5  实施例32    64.7    17.0  27.9    15.7  实施例61    52.7    23.0  20.0    22.4  实施例70    31.9    37.0  22.0    18.4

在载体治疗组中，如上所示，再灌注DP(LVDP×HR)：一个收缩功能的指数，降低至预处理DP的23.0％，并且EDP从5mmHg增加至43.3mmHg，TTC为20.3min，且再灌注LDH释放为29.9u/g。

在BMS-180448治疗组中，再灌注收缩功能(DP，LVDP×HR)为预处理DP的67.6％，与媒介物治疗组相比，得到了显著地改善。EDP为16.5mmHg，明显低于对照，并且TTC为27.8min，比对照延长，并且再灌注LDH释放为17.2U/g，比对照降低。因此，在BMS-180448治疗组中，所有参数对于局部缺血心脏显示显著的保护效果。

当仅从心脏收缩功能、EDP、TTC和LDH释放这些参数比较抗局部缺血效果时，本发明的化合物类似于或优于BMS-180448。但是，由于本发明的化合物明显低于BMS-180448制剂的血管松驰效果，它们在心脏选择性抗局部缺血活性方面远优于常规药物。特别是，实施例30的化合物显示良好的心脏保护效果，其收缩功能(LVDP×HR)提高至预处理指数的64.7％，并且EDP为17.0mmHg，TTC为27.9min，且再灌注LDH释放为15.7U/g，具有极低的血管舒张活性。所以，其比BMS-180448显示对血管舒张更好的心脏选择性。因而，由于本发明的化合物对局部缺血心血管疾病具有优异的选择性和保护活性，可以将它们用于治疗缺血性心脏疾病。此外，本发明实施例1、11和32中制备的化合物通过降低再灌注LDH释放而对由局部缺血再灌注导致的细胞损伤具有优异的保护效果。

由于本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于缺血性心脏具有类似于或优于BMS-180448的保护效果，更优选它们相对于BMS-180448具有低的血管舒张效果，因此可以将它们用作药物，利用它们优异的选择性和保护活性而用于治疗和预防心脏梗死，心力衰竭或心绞痛(T.Miura等Roles of Mitochondrial ATP-sensitive K Channels andPKC in Anti-Infarct Tolerance afforded by Adenosine Al receptor Activation.J Am Coll Cardiol，1999，35，238-45；D.J.Chambers，D.J.HearseDevelopments in Cardioprotection：″Polarized″Arrest as an Alternative to″Depolarized″Arrest Ann.Thorc.Surg，1999，68，1960-6)。

<实验实施例13>对HUVEC管形成的抑制效果

以下进行证实本发明化合物是否对HUVEC管形成具有抑制效果的实验。

培养人HUVEC(人脐静脉内皮细胞)，并且通过下面的方法在血管内皮细胞中诱发血管生成(管形成)：将它们平摊在Matrigel的表面上数小时。将试验化合物对于管生成的效果与媒介物治疗组相比较，然后间接地证实它们的体外抗血管生成的效果。结果示于表14中。

表14

对HUVEC管形成的抑制效果

         管形成    对照    10μM    100μM    实施例2    +    ++    实施例28    +/-    +-：无效果，+/-：轻微效果+：中等效果++：强效果

如表14中所示，在实施例2中制备的化合物中，以浓度相关的方式，在10μM浓度下抑制了HUVEC管的形成，并且在100μM浓度下强烈抑制。同样，实施例28中制备的化合物对于管形成具有抑制作用，以抑制血管生成。

由于本发明的用含有四唑基的仲胺取代的苯并吡喃衍生物对于血管形成具有强的抑制效果，因此可以用于医学治疗涉及血管生成的各种疾病，如类风湿性关节炎，银屑病，AIDS并发症，癌症，糖尿病性视网膜病等(P.A.Burke，S.J.DeNardo Anfiangiogenic agents and their promising potential incombined therapy.Critical Reviews in Oncology/Hematology，2001，39，155-171)。

<实验实施例14>大鼠的急性口服毒性试验

以下进行证实本发明式1化合物是否具有急性口服毒性的实验。

在此试验中，使用6周龄SPF SD大鼠，其中每组分配两只大鼠。每组由两只大鼠组成。将在实施例1、7、11、17、22、24、26、28、30、32、34、42、52、54、55、56、57、59、60、61、70、75、77、79、81、83、85和89中制备的化合物分别悬浮在0.5％甲基纤维素中。然后，以单次剂量1g/kg/15ml口服给药混悬剂，给药后，观察动物的临床毒性信号或死亡率，并且测量体重变化。此外，进行血液学试验和生物化学分析。将动物处死后，进行尸体解剖，以宏观观察器官和组织。结果，临床症状、体重和死亡率没有明显的变化。而且，在血液学中，未观察到血清化学参数、宏观观察和药物相关性变化。结果，所有试验的化合物在大鼠中的毒性未达到2g/kg，并且确定的口服给药的致死剂量(LD₅₀)超过2g/kg。