一种甲磺酸多拉司琼新晶型及其制备方法

摘要

本发明公开了一种甲磺酸多拉司琼新晶型及其制备方法，它是一种白色粉状结晶，具有熔点为160－170℃，差热分析峰值为434－437K，出峰值范围为420K至445K，它稳定性高，能满足作为制剂原料的一切要求，在临床上可用于治疗偏头痛及类似病症，以及治疗由于手术或由具有细胞毒性的药物所引起的呕吐。

说明书

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸多拉司琼新晶型及其制备方法。

背景技术

甲磺酸多拉司琼(dolasetron mesylate)是人工合成的含有假石榴碱骨架的、具有高特异活性和高选择性的5-羟色胺亚型5HT₃受体拮抗剂，临床上广泛用于治疗偏头痛及类似病症，以及治疗由于手术或由具有细胞毒性的药物所引起的呕吐(M.W.Gittos and M.Fatmi，Actual.Chim.Ther.1989，16，187；US4906755)。

图一，甲磺酸多拉司琼—水化合物

Dolasetron mesylate monohydrate)

甲磺酸多拉司琼的化学结构如上图所示，其化学名为(吲哚-3-甲酸-2α，6α，8α，9αβ)-八氢-3-氧-2，6-亚甲基-二氢-喹啉-8-酯一水甲磺酸盐。目前已知的其唯一的一种一水化合物(多拉司琼-甲磺酸-水)是具有熔点为278℃的一种晶型，该晶型的熔点较高。

                   多拉司琼体内代谢途径

如上所示，多拉司琼的酮基在体内首先由羰基还原酶还原为羟基成为还原形式的多拉司琼(J.Dow et al.Chirality 1995，7，342；H.Boxenbaum et al.Biopharm.Drug Dispos.1992，13，693；H.Boxenbaumet al.Biopharm.Drug Dispos.1993，14，131)。尽管体内直接起药效的为还原形式的多拉司琼，并且体外试验表明还原形式的多拉司琼活性至少比多拉司琼强35倍以上(P.H.Boeijinga et al.Euro.J.Pharm.1992，219，9)，但由于还原形式的多拉司琼在胃肠道的低的吸收率而排除了直接以还原形式的多拉司琼给药的可能。现有晶型的多拉司琼本身存在胃肠道透过性差和易于在肝脏部位被还原而被快速清除体外的缺点，导致其也具有较低的生物利用度的缺点(J.Dow et al.J.Pharm.Sciences 1996，85，685)，因而需要较大的给药剂量。制备不同晶型的甲磺酸多拉司琼或许是提高多拉司琼生物利用度的可行方法之一。

发明内容

本发明需要解决的技术问题就在于克服现有甲磺酸多拉司琼晶型的缺陷，提供一种甲磺酸多拉司琼新晶型，它稳定性高，能满足作为制剂原料的一切要求，在临床上可用于治疗偏头痛及类似病症，以及治疗由具有细胞毒性的药物所引起的呕吐。

为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

本发明甲磺酸多拉司琼新晶型，它是一种白色粉状结晶，具有熔点为160-170℃，差热分析峰值为434-437K，出峰值范围为420K至445K，分子组成为C₁₉H₂₀N₂O₃.CH₄O₃S.H₂O，分子结构如下所示

甲磺酸多拉司琼—水化合物

(Dolasetron mesylate monohydrate)

优选地，本发明甲磺酸多拉司琼新晶型熔点为160-165℃，更优选地，熔点为162-164℃

本发明还提供了一种所述甲磺酸多拉司琼新晶型的制备方法，它是由多拉司琼自由胺出发，在酸催化作用下与醇缩合制备多拉司琼醇缩酮化合物，以及由多拉司琼醇缩酮化合物出发，水解并从水中重结晶。

本发明所述多拉司琼自由胺是吲哚-3-甲酸-2α，6α，8α，9αβ-八氢-3-氧-2，6-亚甲基-二氢-喹啉-8-酯，所述酸包括甲磺酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸及对甲苯磺酸吡啶盐，所述醇为一至八个碳原子的直链或支链醇，3至8元环的醇，及二至八个碳原子的邻二醇，所述缩合反应条件是指上述自由胺，醇和酸加热至60-150℃ 1至24小时，所述水解反应条件为多拉司琼醇缩酮产物及其甲磺酸盐在大于1当量的甲磺酸存在下加热至10-100℃ 0.5到30小时，所述重结晶条件为将上述水解反应液浓缩并于室温静止。

药物分子的晶型与药物的稳定性和口服给药时其在体内的生物利用度紧密相关。通常意义上，同一药物低熔点的晶型口服给药时比高熔点的晶型具有更好的生物利用度，表现出不同的药代动力学。

多拉司琼的酮基在体内首先由羰基还原酶还原为羟基成为还原形式的多拉司琼(J.Dow et al.Chirality 1995，7，342；H.Boxenbaum etal.Biopharm.Drug Dispos.1992，13，693；H.Boxenbaum et al.Biopharm.Drug Dispos.1993，14，131)。尽管体内直接起药效的为还原形式的多拉司琼，并且体外试验表明还原形式的多拉司琼活性至少比多拉司琼强35倍以上(P.H.Boeijinga et al.Euro.J.Pharm.1992，219，9)，但由于还原形式的多拉司琼在胃肠道的低的吸收率而排除了直接以还原形式的多拉司琼给药的可能。多拉司琼本身也存在胃肠道透过性差和易于在肝脏部位被还原而被快速清除体外的缺点，导致其也具有较低的生物利用度的缺点(J.Dow et al.J.Pharm.Sciences 1996，85，685)，因而需要较大的给药剂量。含有不同官能基的多拉司琼衍生物，尤其是能增加其酯溶性和能延长其被羰基还原酶还原的时间，或许是提高多拉司琼生物利用度的可行方法之一。

本发明通过一个新的合成过程制备多拉司琼醇缩酮前体，并通过这样的一个醇缩酮前体制备了具有熔点为熔点为160-170℃的特定晶型的甲磺酸多拉司琼，该晶型具有与熔点为278℃甲磺酸多拉司琼相同的化学结构和化学组成。

      熔点为162-164℃的特定晶型的多拉司琼一水甲磺酸盐的制备

多拉司琼醇缩酮前体化合物具有上述的分子结构和组成。其中R为1至8个碳原子的直链、支链烷基或3致8元环的取代、非取代的环状烷基；R-R相连的为5、6元环的取代、非取代的二醇缩酮片断。水解上述所示的多拉司琼的醇缩酮前体化合物，水解产物用水重结晶得到一水甲磺酸多拉司琼，为类白色粉状结晶，具有熔点为160-170℃的特定晶型。通过多拉司琼醇缩酮前体化合物水解制备甲磺酸多拉司琼，不仅能制备熔点为熔点为160-170℃的新型晶型，而且该方法使目标产物易于与杂质和微量有色物质分离。

多拉司琼醇缩酮的前体化合物可由相应的无水醇与多拉司琼自由胺在酸的催化作用下回流脱水高收率制备。当多拉司琼自由胺与无水乙醇在一当量甲磺酸存在下回流脱水，得熔点为247℃的二乙氧基缩合的甲磺酸多拉司琼白色结晶。而与此不同的是，多拉司琼自由胺与乙醇在约一当量甲磺酸存在下加热至60℃后直接重结晶得到的却是熔点为278℃甲磺酸多拉司琼类白色粉状结晶(US4906755)。

通过醇缩酮前体化合物的合成制备方法所得到的熔点为160-170℃特定晶型的一水甲磺酸多拉司琼具有与多拉司琼药物开发商所宣称的熔点为278℃的晶型的一水甲磺酸多拉司琼相同的活性。并且该晶型稳定性高，熔点较低，可能具有较好的生物利用度，能更好地满足作为制剂原料的一切要求。新晶型的甲磺酸多拉司琼和多拉司琼醇缩酮的前体化合物均为5-羟色胺亚型5HT₃受体拮抗剂，在临床上可用于治疗偏头痛及类似病症，以及治疗由于手术或由具有细胞毒性的药物所引起的呕吐。

附图说明

图1为本发明新晶型的X光粉末衍射图谱。

图2为本发明新晶型的差热分析图谱(DSC)。

具体实施方式

实施例1    二乙氧基缩合的甲磺酸多拉司琼制备

将多拉司琼自由胺(80.58，0.25mol)溶于480mL无水乙醇，并加入10g活性炭和甲磺酸(23.9g，0.25mol)。所得溶液在氮气保护下回流8小时。过滤、冷却至室温后静置过夜，析出白色结晶。结晶过滤，自然风干得到118.5g(96.0％产率)二乙氧基缩合的甲磺酸多拉司琼，熔点218-220℃。IR：3229，2982，2579，1708，1531，1442，1309，1213，1160，1128，1106，1060，1032cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.98(d，1H，J＝2.4Hz)，9.80(s，1H，加D₂O消失)，8.04(q，2H，J＝2.7Hz)，7.52(m，1H)，7.22(m，2H)，5.31(d，1H，J＝2.4Hz)，3.74(d，2H，J＝4.4Hz)，3.44(m，4H)，3.38(s，2H)，2.33(s，3H)，2.16(m，8H)，1.15(t，6H，J＝7.2Hz)ppm；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ163.22，136.69，132.63，126.07，122.73，121.62，120.23，112.72，106.16，97.72，62.98，58.32，56.16，49.49，40.11，31.97，28.40，23.93，15.14ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆)Dept(135°)Up(CH，CH3)：δ136.69，122.73，121.62，120.23，112.72，62.98，49.49，40.11，28.40，15.14ppm；Dept(135°)，Down(CH₂)：δ58.32，56.16，31.97，23.93ppm；Dept(90°，CH)δ136.69，122.73，121.62，120.23，112.70，62.98，49.49，28.40ppm；元素分析(C₂₄H₃₄N₂O₇S₁)，计算：C，58.24；H，6.88；N，5.66；S，6.47；实测：C，58.19；H，6.86；N，5.70；S，6.50；质谱(MS 398，FAB)：397(M-1⁺)。

实施例2    乙二醇缩合的多拉司琼制备

反应过程与二乙氧基缩合的甲磺酸多拉司琼制备相似，将多拉司琼自由胺溶于5当量的乙二醇中，并加入1当量的甲磺酸加热至85℃10小时。将反应液冷却后倒入10％碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取。无水硫酸镁干燥，柱层析分离(乙酸乙酯为洗脱剂)，得乙二醇缩合的多拉司琼。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.85(s，1H)，8.27(m，1H)，7.83(d，1H，J＝2.8Hz)，7.43(m，1H)，7.29(m，2H)，5.41(m，1H)，3.96(m，2H)，3.90(m，2H)，3.14(m，2H)，3.08(s，2H)，2.13(d，4H，J＝3.6Hz)，2.07(m，4H)，1.89(m，1H)。

实施例3    熔点为162-164℃一水甲磺酸多拉司琼(吲哚-3-甲酸-2α，6α，8α，9αβ-八氢-3-氧-2，6-亚甲基-二氢-喹啉-8-酯一水甲磺酸盐)制备

将100g(0.21mol)二乙氧基缩合的甲磺酸多拉司琼和0.2g甲磺酸溶于600mL蒸馏水，加热至85℃ 5小时，减压抽去大部分水直到溶液剩余量为80ml左右，冷却静置后析出结晶，抽滤。母液进一步浓缩至10mL左右，又有部分结晶析出，抽滤，合并结晶，自然风干得83.6g(93.0％产率)白色粉末状结晶，熔点161-164℃；DSC(差热分析，10度/分)：420-445K，峰值434.5K。IR：3363，2528，2496，1754，1697，1445，1421，1309，1269，1193，1148，1114，1097，1021cm^-1；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ12.02(s，1H)，10.40(s，1H，加D₂O消失)，8.06(m，2H)，7.54(m，1H)，7.22(m，2H)，5.41(s，1H)，4.14(s，2H)，4.01(d，2H，J＝6.4Hz)，2.81(s，1H)，2.62(d，2H，J＝14.1Hz)，2.40(s，3H)，2.37(s，4H)，2.25(t，2H，J＝11.8Hz)ppm；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ204.27，162.96，136.52，132.52，125.96，122.57，121.45，120.06，112.54，105.89，62.73，59.03，49.75，39.70，37.47，31.73，25.28ppm；¹³C NMR(DMSO-d₆)Dept(135°)Up(CH，CH₃)：δ132.52，122.57，121.45，120.06，112.54，62.73，49.75，39.70，37.48ppm；Dept(135°)Down(CH₂)：59.03，31.73，25.28ppm；Dept(90°，CH)δ132.52，122.57，121.45，120.06，112.54，62.73，49.75，37.48ppm；元素分析(C₂₀H₂₆N₂O₇S₁)，计算：C，54.73；H，5.93；N，6.38；S，7.30；实测：C，54.92；H，5.89；N，6.46；S，7.04。质谱(MS 324，EI)：323(M-1⁺)；X-射线散射光谱：12.429，9.181，8.629，7.667，6.938，5.874，5.238，4.917，4.708，4.541，4.246，3.991，3.812，3.616，3.431，3.373，3.301，3.204，3.115，3.008，2.842，2.741，2.543，2.457，2.394，2.342，2.227，2.117，2.087，1.985，1.960，1.856。