公开/公告号CN1634486A
专利类型发明专利
公开/公告日2005-07-06
原文格式PDF
申请/专利权人 北京正大绿洲医药科技有限公司;
申请/专利号CN200410096330.1
发明设计人 曲韵智;
申请日2004-11-30
分类号A61K35/78;A61K9/20;A61P9/10;A61P9/06;A61P29/00;A61P19/00;
代理机构
代理人
地址 100176 北京市经济技术开发区宏达北路12号创新大厦B座二层201
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法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-08-07
文件的公告送达 IPC(主分类):A61K9/20 收件人:周万辉 文件名称:专利权终止通知书 申请日:20041130
文件的公告送达
2020-03-31
文件的公告送达 IPC(主分类):A61K9/20 收件人:山东沃华医药科技股份有限公司 文件名称:缴费通知书 申请日:20041130
文件的公告送达
2008-07-09
专利申请权、专利权的转移(专利权的转移) 变更前: 变更后: 登记生效日:20080530 申请日:20041130
专利申请权、专利权的转移(专利权的转移)
2007-04-04
授权
授权
2005-08-31
实质审查的生效
实质审查的生效
2005-07-06
公开
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技术领域
本发明涉及一种具有活血，祛瘀，止痛作用，用于治疗血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛，跌打损伤等症的药物组合物，特别涉及以中药成方舒胸片为基础，经剂型改制而成的一种药物组合物口服滴丸制剂。
背景技术
根据国家药品标准WS3-B-1247-92中给出的配方和制备工艺制备而成的舒胸片，是一种具有活血，祛瘀，止痛作用，用于治疗血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛，跌打损伤等症状的口服中药制剂，经临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床和家庭用于治疗以上病症的常用药物制剂。
以下是药品标准WS3-B-1247-92中给出的配方和制备工艺：
处方：三七100g、红花100g、川芎200g；
制法：以上三味，三七粉碎成细粉，过筛，川芎加水煎煮2h，滤过，滤液另存，药渣与红花加水煎煮二次，每次1h，合并3次煎液，滤过，静置24h，取上清液，滤过，滤液浓缩，干燥成干浸膏，粉碎成细粉，加入三七细粉，混匀，制成颗粒，压制成1000片，包糖衣，即得。
所附舒胸片说明书中对该品种作如下说明：
药品名称：舒胸片；
主要成分：三七、红花、川芎；
性状：本品为糖衣片，除去糖衣后，显褐色；气微，味苦；
功能主治：活血，祛瘀，止痛。用于血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛，跌打损伤。；
用法用量：口服，一次5片，一日3次；
禁忌：孕妇慎用，热症所致瘀血忌用；
注意事项：密封。
以此处方为基础制成的其它口服制剂还有颗粒剂、胶囊剂等，其特点、作用相同。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛，跌打损伤等症状的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且药物含量高，服用剂量小，服用剂量准确，服用方便，价格低廉，并便于外出携带的药物组合物口服制剂舒胸滴丸。
本发明所涉及的舒胸滴丸，经大量试验筛选确定，以中药成方舒胸片的制备工艺为基础，经过对部分工艺进行调整，并配合滴丸制备工艺制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的舒胸滴丸：
[制备方法]
1.以g或kg为单位，按照重量计算，取三七1份，红花1份，川芎2份，以上三味经常规的制备方法制成药物干粉备用；
2.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，药物干粉∶基质＝1∶1～1∶9。
4.按照配方所给出的比例，准确称取药干粉和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有药物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～100)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求的温度状态时，将含有药物干粉和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，在与滴头温度相近的温度条件下经充分搅拌使均匀，保温，置于滴丸机的滴头罐内，通过滴头滴入冷凝剂中；
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
[附录：一种中药干粉的制备方法]
以g或kg为单位，按照重量份计，取三七1份，红花1份，川芎2份，三七粉碎成细粉，过筛，川芎加水煎煮2h，滤过，滤液另存，药渣与红花加水煎煮二次，每次1h，合并3次煎液，滤过，静置24h，取上清液，滤过，滤液浓缩，干燥成干浸膏，粉碎成细粉，加入三七细粉，混匀，再经减压(0.1Mpa)低温(60℃)干燥粉碎成干粉即得。
这里给出的是根据较为常用的一种中药干粉的制备方法，再对其工艺步骤调整而成。类似的方法很多，实际实施时并不限于此一种方法。
有益效果
根据国家药品标准WS3-B-1247-92中给出的配方和制备工艺制备而成的舒胸片，是一种具有活血，祛瘀，止痛作用，用于治疗血瘀型冠心病、心绞痛、心律失常，瘀血疼痛，跌打损伤等症状的口服中药制剂，经临床验证，质量稳定，疗效确切，是临床和家庭用于治疗以上病症的常用药物制剂。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，尤其是中药的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。而糖浆类制剂还存在着药物含量低，服用剂量大，且服用剂量不准确，服用不方便的特点，也不便于外出携带等不足。
另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的舒胸滴丸与舒胸片、舒胸颗粒、舒胸胶囊相比具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的舒胸滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有三七、红花、川芎等三味中药活性成分的干粉一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与其它舒胸口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。利用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于药物活性成分不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而从而使得本发明所涉及的舒胸滴丸具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的舒胸滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本发明所涉及的舒胸滴丸把含有药物活性成分的提取物与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的舒胸滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述舒胸滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组：单一基质的试验
1.根据[制备方法]1给出的比例称取一定数量的中药原料，再按照[附录：一种中药干粉的制备方法]一节先制得含有三七、红花、川芎等三种中药活性成分的药物干粉备用；
2.基质：聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体；
3.配比——以g或kg为单位，按重量份计，药物干粉∶基质＝1∶1～1∶9；
4.再按照[制备方法]4～7的过程进行制备，即可以制得各种不同规格的舒胸滴丸。
[试验结果]
试验1：为了观察含有药物活性成分的干粉与不同基质在1∶1的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将含有药物活性成分的干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物活性成分的干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2：为了观察含有药物活性成分的干粉与不同基质在1∶3的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将含有药物活性成分的干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物活性成分的干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3：为了观察含有药物活性成分的干粉与不同基质在1∶9的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将含有药物活性成分的干粉分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个含有药物活性成分的干粉与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组：混合基质的试验
1.根据[制备方法]1给出的比例称取一定数量的中药原料，再按照[附录：一种中药干粉的制备方法]一节先制得含有三七、红花、川芎等三种中药活性成分的药物干粉备用；
2.基质：
2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，
2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，
2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，
分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，
2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，
2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；
3.配比(以g或kg为单位，按重量份计)
3.1复合基质的比例——硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，
3.2混合药物干粉∶混合基质重量和＝1∶1～1∶9，
4.再按照[制备方法]进行制备，即可以制得各种不同规格的舒胸滴丸。
[试验结果]
试验4：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶1的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶3的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶9的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶1的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶3的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶9的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶1的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶3的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12：为了观察含有药物活性成分的干粉与混合基质在1∶9的配比时所制得的舒胸滴丸在质量上的差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将含有药物活性成分的干粉与4种不同的混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个含有药物活性成分的干粉与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
表1药物干粉与单一基质的组合实验
(药物干粉∶基质＝1∶1)
表2药物干粉与单一基质的组合实验
(药物干粉∶基质＝1∶3)
表3药物干粉与单一基质的组合实验
(药物干粉∶基质＝1∶9)
表4药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶1)
表5药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶3)
表6药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶9)
表7药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶1)
表8药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶3)
表9药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶9)
表10药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶1)
表11药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶3)
表12药物干粉与混合基质的组合实验
(药物干粉∶混合基质＝1∶9)
1.由表中的结果可以看到∶当药物干粉和与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当药物干粉与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当药物干粉与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标虽有提高，但已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
机译： 用于治疗患有与雌激素缺乏或雌激素过多有关的疾病或综合征，与子宫内膜组织异常增殖或发育有关的疾病或病症的哺乳动物的化合物，组合物，盐的制备方法和固体制剂，用于治疗哺乳动物的乳腺癌，以及绝经后妇女在哺乳动物中的一种或多种血管舒缩性疾病，降低胆固醇和抑制骨丢失，固体分散体以及使用化合物。
机译： 剂，用于治疗目的的无毒舒格瑞特抗胃肠道肠胃胀气的制备方法，该无毒舒瑞蒙德鲁肯有机聚硅氧烷和山梨糖醇以适合的形式用于治疗目的。
机译： 一种治疗冠心病的滴丸及其制备方法
