米非司酮与双炔失碳酯的复方物、片剂

摘要

本发明公开了一种米非司酮与双炔失碳酯的复方物、片剂及其应用。米非司酮与双炔失碳酯复方物，其重量份数为：米非司酮6份，双炔失碳酯1份。本发明的片剂包括米非司酮与双炔失碳酯的复方物和助溶剂，其中：米非司酮与双炔失碳酯1份，助溶剂1～15份，使米非司酮与双炔失碳酯有比较高的溶出度。本发明的方法所制备的片剂，产品中没有滴丸制备工艺中的残留下的冷却油，不会产生对人体不利的影响。双炔失碳酯在30min的溶出度达到80％以上，米非司酮则能达到近100％。米非司酮与双炔失碳酯以重量6∶1比例的混合物，即米非司酮的总剂量降至90mg双炔失碳酯为15mg，其抗早孕的效果与总剂量为150mg的米非司酮单方相似。

说明书

技术领域

本发明涉及一种米非司酮与双炔失碳酯的复方物、片剂。

背景技术

米非司酮，(其化学名称为11β-[4-(N，N-二甲胺基)苯基-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮]和2α-17α-双乙炔基，A环失碳雄甾烷，2β，17β-双羟基双丙酸酯(即双炔失碳酯)为二种广泛应用的抗早孕、抗着床药物。

目前临床使用的米非司酮总剂量为150mg，抗早孕有效率92～94％，用量如减少会降低疗效，但是用量过高不可避免引起副作用。

米非司酮不溶于水，但能溶于0.1m/L盐酸溶液，双炔失碳酯不溶于水、酸。因此该二物在水中的溶出度很低，显然，服用后会影响疗效或者疗效不稳定。用聚乙二醇与难溶性药物制成固体分散物以提高其溶出度的报告很多，但由于较难工业化得到其粉末而大都用于制备滴丸。有文献报导双炔失碳酯的聚乙二醇固体分散滴丸(中国医药工业杂志，1990，21(9)396)采用了熔融法，二者比为1∶5，在50％乙醇中双炔失碳酯的溶解度大为提高，实验中聚乙二醇最大用量为1∶9。但是，未见有米非司酮与双炔失碳酯复方物的增溶物的报道。因此，研究开发一种新的复方复方米非司酮与双炔失碳酯的制剂，是人们所十分期望的。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种米非司酮与双炔失碳酯复方物、片剂，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足人们的需求。

发明人经过大量的试验发现，由于双炔失碳酯能明显降低血中孕酮水平并有溶黄体作用，经动物试验证明，米非司酮与双炔失碳酯二药在无效剂量下合并使用，有显著的协同作用。

本发明的米非司酮与双炔失碳酯复方物，其重量份数为：

米非司酮5.8～8份，双炔失碳酯1份；

优选的比例为：

米非司酮6份，双炔失碳酯1份；

现已经临床验证，米非司酮与双炔失碳酯以重量6∶1比例的混合物，即米非司酮的总剂量降至90mg双炔失碳酯为15mg，其抗早孕的效果与总剂量为150mg的米非司酮单方相似。

本发明的米非司酮与双炔失碳酯的复方物可通过组合物的形式，如片剂，施加于需要治疗的人；

为了提高米非司酮与双炔失碳酯复方物的溶出度，组合物由米非司酮与双炔失碳酯复方物和助溶剂，其重量份数包括：

米非司酮与双炔失碳酯复方物              1份

助溶剂                                  1～15份

所说的溶出助剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或尿素；

所说的聚乙二醇的分子量为1000～6000；

发明人经过大量的试验发现，优选的重量份数包括：

米非司酮与双炔失碳酯复方物              1份

助溶剂                                  1～10份

当其比例为1∶1～10时，具有比较高的溶出度。

采用中国药典2000年版二部附录XC公开的方法对上述的药物组合物进行检测，当助溶剂与活性药物的比例为1～10∶1时，双炔失碳酯在30min的溶出才能达到80％以上，米非司酮则能达到近100％。

本发明还涉及一种含有米非司酮与双炔失碳酯的片剂，包括治疗有效量的上述组合物与医药学上可接受的载体，优选的米非司酮与双炔失碳酯重量含量为10～20％，所说的载体为制备片剂的常规辅料，包括填充剂，如淀粉、糊精，崩解剂，如羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，润滑剂，如滑石粉、硬脂酸镁等。

本发明的含有米非司酮与双炔失碳酯的组合物、片剂可用于抗早孕或抗着床，可通过口服方式施加于需要的人，一般的剂量为一次一片，每日二次。

本发明的含有米非司酮与双炔失碳酯的组合物的制备方法包括如下步骤：将聚乙二醇加热至熔融，再加入双炔失碳酯，米非司酮，待熔融后将熔融物倒入CO₂干冰中，使之凝固，随后连同干冰一起磨成细粉，CO₂干冰挥发而得到粉末状的含有米非司酮与双炔失碳酯的组合物；

或将双炔失碳酯溶于乙醇，加入β-环糊精，置研磨机研磨至糊状，加入米非司酮，直至干燥后取出，置真空干燥器中抽去残留的溶剂，得到粉末状的含有米非司酮与双炔失碳酯的组合物；

或将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇，加入双炔失碳酯搅拌使溶后在通风橱中继续搅拌至糊状，加入米非司酮，除去溶剂，得到粉末状的含有米非司酮与双炔失碳酯的组合物。

采用本领域公知的方法，在上述的组合物中加入载体，将所述的含有米非司酮与双炔失碳酯的组合物制备成为片剂。

本发明的方法所制备的片剂，产品中没有滴丸制备工艺中的残留下的冷却油，不会产生对人体不利的影响。采用中国药典2000年版二部附录XC公开的方法对上述的药物组合物进行检测，双炔失碳酯在30min的溶出度达到80％以上，米非司酮则能达到近100％。米非司酮与双炔失碳酯以重量6∶1比例的混合物，即米非司酮的总剂量降至90mg双炔失碳酯为15mg，其抗早孕的效果与总剂量为150mg的米非司酮单方相似。

附图说明

图1为米非司酮、双炔失碳酯(30mg∶5mg)普通片剂在水中的溶出曲线。

图2为本发明的体外溶出曲线。

具体实施方式

                           实施例1

本法的片剂处方为(1000片)

处方1：

    米非司酮                   30g

    双炔失碳酯                 5g

    聚乙二醇4000               50g

    乳糖                       20g

    淀粉                       400g

    微晶纤维素                 65g

    羧甲基淀粉钠                20g

    滑石粉                      7g

    羟丙甲基纤维素(HPMC)        0.2g

将聚乙二醇4000熔融后加入米非司酮、双炔失碳酯，均匀后倾倒入适量干冰中，凝固，即用磨粉机磨成细粉，挥去CO₂后加入乳糖，淀粉，用HPMC浆液为粘合剂制粒，干燥后加入其它成分混合后压片即得，其溶出度见表1。

                        对比例1～3

采用与实施例1相同的物料和方法，聚乙二醇与双炔失碳酯的比例和测试结果见表1。

表1不同用量的聚乙二醇对双炔失碳酯和米非司酮的片剂的溶出度影响

聚乙二醇与双炔失碳酯的比例  溶出率％  10min    20min    30min    60min  双炔失碳酯    米非司酮    双炔失碳酯    米非司酮    双炔失碳酯    米非司酮    双炔失碳酯    米非司酮对比例10∶1  0    10    0    20    0    25    0    25对比例25∶1  0    40    0    50    5    65    10    80实施例110∶1  65    80    70    90    80    100    85    100对比例315∶1  75    85    80    100    88    100    94    100

由表1可见，当聚乙二醇与双炔失碳酯的比例为10∶1时，30min的溶出量，双炔失碳酯为80％、米非司酮为100％。

                        实施例2

处方2：(1000片)

    米非司酮            30g

    双炔失碳酯          5g

    β-环糊精                 350g

    淀粉                      10g

    微晶纤维素                5g

    滑石粉                    4g

    羟丙甲基纤维素(HPMC)      0.2g

工艺：将双炔失碳酯溶于乙醇300ml中，加入不同量的β-环糊精，置研磨机研磨至糊状(注：上置抽风装置)，加入米非司酮，直至干燥后取出，置真空干燥器中抽去残留的溶剂后加入淀粉，用HPMC浆制粒后加入微晶纤维素，滑石粉，压片即得。该片的溶出度见表2。

                         对比例4～6

采用与实施例2相同的物料和制备方法，采用与实施例1相同的物料和方法，β-环糊精与双炔失碳酯的比例和测试结果见表2。

表2不同比例的β-环糊精双复方米非司酮的片剂的溶出度

环糊精与双炔失酯、米非司酮的比例    溶出率％    100min    20min    30min  60min    双炔失碳酯    米非司酮    双炔失碳酯  米非司酮    双炔失碳酯  米非司酮  双炔失碳酯  米非司酮对比例40∶1    0    10    0  15    0  20  0  20对比例55∶1    8.6    21.2    15.3  30.7    25.4  40.1  55.3  61.1实施例210∶1    50.6    52.3    63.3  69.6    65.0  80.7  68.4  85.9对比例615∶1    51.2    53.3    64.9  72.6    68.1  82.4  70.3  86.8

从上表可见，实施例2中，30分钟的溶出率双炔失碳酯为85％，米非司酮100％。

                             实施例3

处方3：(1000片)

    米非司酮                   30g

    双炔失碳酯                 5g

    聚乙烯吡咯烷酮             50g

    淀粉                       40g

    微晶纤维素                 65g

    羧甲基淀粉钠               20g

    滑石粉                     7g

制备工艺：聚乙烯吡咯烷酮溶于100ml乙醇中，加入双炔失碳酯搅拌使溶解后在通风橱中继续搅拌的同时加入米非司酮，再加入微晶纤维素搅拌均匀后取出，烘干后粉碎后制成颗粒，加入羧甲基淀粉钠，骨石粉压片后包入双层铝箔中。该片剂的体外溶出曲线见图2。

从图2可见30min的溶出率双炔失碳酯为80％以上，米非司酮为90％左右。

                           实施例4

对实施例3的片剂经双层铝箔包装后的40℃3个月的稳定性考察结果见表3。

表340℃留样的高溶出度复方米非司酮片的考察

    测定项目    原始    1个月    3个月    外观    类白色    类白色    类白色    分解产物  双炔失碳酯    未检出    未检出    未检出  米非司酮    未检出    未检出    未检出    含量(％)  双炔失碳酯    101.9    101.1    100.6  米非司酮    100.7    99.4    99.8    30min溶出率(％)  双炔失碳酯    98.6    93.7    89.8  米非司酮    88.9    91.4    90.9

从上表可见，本发明的片剂40℃3个月的试验中能保持稳定，因此具备了可生产的可能性。

                            对比例7

对米非司酮、双炔失碳酯(30mg∶5mg)普通片剂在水中的溶出度进行检测，见图1。从图可见双炔失碳酯在50分钟溶出10％不到，米非司酮略高为20％左右。显然，如此之低溶出的片剂在临床在效果不会好。

                            实施例5

采用实施例3制得的片剂，，经过国家4家医院自1999.11～2000.6的多中心、随机、双临床试验，共456例，实验组304例(米非司酮60mg，双炔失碳酯10mg)，对照组152例(米非司酮150mg)，结果，两组的流产效果分别为92.11％和96.06％，经统计无明显差别。