治疗口腔厌氧菌感染疾病的口颊片及其生产方法

摘要

本发明是一种治疗口腔厌氧菌感染疾病的口颊片及其生产方法，可有效解决厌氧菌引起的疾病治疗问题，本发明药片由甲硝唑、羧甲基纤维素钠、糊精、甜菊甙、甘露醇、蔗糖、枸橼酸、薄荷脑、薄荷油、香精、乙醇溶液及硬脂酸镁制成，其生产方法是，将蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纤维素钠、糊精、甜菊甙分别粉碎过筛，按配比要求混合均匀，再加入由乙醇溶液和枸橼酸配成的湿润剂，制粒，干燥，再按配比要求将由薄荷脑、薄荷油及香精混合成的挥发油喷加于干粒，再将硬脂酸镁加入药粒，之后，压制成片，即可，本发明组份科学、合理，易服用，疗效好，生产方法先进，是对现有抗生素药物的一大发明，其推广应用将为人的身体健康作出创造性贡献。

说明书

一、技术领域

本发明是涉及一种在临床上治疗口腔厌氧菌感染疾病的口颊片及其生产方法。

二、背景技术

厌氧菌感染可引起多种疾病，如牙周炎、牙龈炎、冠周炎等口腔疾病。目前市场上治疗厌氧菌感染疾病的基本药物有含甲硝唑成份的迷尔脱、华素片或其他药物，有口服片、粘贴片和棒剂等，虽用于治疗牙周炎、牙龈炎、冠周炎等口腔疾病有一定的疗效，但是口服片剂量大，引起全身副作用也大，粘贴片味苦，患者不易接受，棒剂不能由患者自用，其疗效也不尽人意，因此现有治疗因厌氧菌感染而引起的疾病之药物满足不了患者的需要。

三、发明内容

针对上述情况和治疗疾病的实际需要，本发明之目的就是提供一种新的治疗口腔厌氧菌感染疾病的口颊片及其生产方法，可有效解决厌氧菌引起的疾病治疗问题，其实现的技术方案是，该药片是由甲硝唑、羧甲基纤维素钠、糊精、甜菊甙、甘露醇、蔗糖、枸橼酸、薄荷脑、薄荷油、香精、乙醇溶液及硬脂酸镁制成；其实现的生产方法是将蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纤维素钠、糊精、甜菊甙分别粉碎过筛，按配比要求均匀混合在一起，用乙醇溶液加入枸橼酸成湿润剂，将湿润剂加入混合粉中，用制粒机制成粒，干燥成干粒，再按配比要求，将薄荷脑、薄荷油及香精混合均匀成挥发油溶液，喷加在干粒中，再按要求将硬脂酸镁加入含挥发油的药粒中混合，之后，再压制成片，经包装即可，本发明组份科学、合理，易服用，疗效好，生产方法先进，是对现有抗生素药物的一大发明，其推广应用将为人的身体健康作出创造性贡献。

四、具体实施方式

以下结合具体情况，对本发明的具体实施方式作详细说明。

由前所述本发明的治疗口腔厌氧菌感染疾病的口颊片是由：

甲硝唑0.18-0.22kg  羧甲基纤维素钠0.8-1.0kg  糊精1.8-2.2kg

甜菊甙0.5-0.7kg    甘露醇9-11kg             蔗糖18-22kg

枸橼酸300-360g     薄荷脑40-48g             薄荷油30-36ml

香精30-36ml    质量浓度为50-60％的乙醇溶液5.5-6.5kg和药物干粒总量0.8-1.2％的硬脂酸镁制成，按上述数量之比值可制得任意量的药片。其生产方法是，将蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纤维素钠、糊精、甜菊甙按制药要求处理后，分别粉碎过筛，按配量要求将蔗糖18-22kg、甘露醇9-11kg、甲硝唑0.18-0.22kg、羧甲基纤维素钠0.8-1.0kg、糊精1.8-2.2kg和甜菊甙0.5-0.7kg置混合装置中，混匀，备用，取质量浓度为95％的乙醇加入水，配制成质量浓度为50-60％的乙醇溶液5.5-6.5kg，在溶液中加入枸橼酸300-360g，使其充分溶解成湿润剂，将湿润剂加入混合成的药粉中，置于混合制粒机内制粒，再将制好的湿颗粒放于热风循环烘箱中，在18-26℃(室温)下鼓风排湿20-30分钟后再加热干燥，干燥温度为70-75℃，定期排湿，55-65分钟翻料一次，将干湿程度不同的颗粒混合后，再平铺均匀，继续干燥35-45分钟，再翻料一次，在70-75℃下干燥2.5-3小时，至干，停止加热、鼓风，干燥成药粒中水份含量为2-3％，及时出料后，用快速粉碎整粒机装上14目不锈钢筛网进行整粒后，置于容器中，在滚动情况下将由薄荷脑40-48g、薄荷油30-36ml和香精30-36ml混配均匀成的挥发油混合液喷加于干粒中，混合2-3分钟，之后，加入干颗粒总重量0.8-1.2％的硬脂酸镁，滚动混合2-3分钟，再置于混合机中，混合均匀(30分钟左右)，用压片机压制成片包装即可。

以制66000片药品为例，其具体生产方法是，将蔗糖、甘露醇分别以万能粉碎机粉碎成80目细粉，甲硝唑、羧甲基纤维素钠分别过100目筛，糊精、甜菊甙分别过60目筛，按配比要求，将甲硝唑0.2kg、羧甲基纤维素钠0.9kg、甜菊甙0.6kg、糊精2kg、甘露醇10kg、蔗糖20kg置于三维运动混合机中，混合30分钟，用质量浓度为95％的乙醇加纯水制成的质量浓度为55％的乙醇溶液，再将由质量浓度为55％的乙醇溶液6kg和枸橼酸330g混合溶成的湿润剂加入锅内混合均匀的药粉中，再置于高效混合制粒机中，搅拌、切割2-3分钟(以2.5分钟为宜)，再置于摇摆式颗粒机中以12目不锈钢筛网重新制粒，之后，装在不锈钢盘内，每盘颗粒厚度不超过3.5cm(厘米)，置于热风循环烘箱中，在25℃下鼓风排湿25分钟后，再在70℃下加热干燥，定期排湿，60分钟后翻料一次，将干湿程度不同的颗粒混合后再平铺均匀，继续干燥40分钟左右，再翻料一次，干燥2.5-3小时(一般为3小时最宜)，停止加热、鼓风，干燥成药粒含水量为2-3％(以2％为宜)的干颗粒，再用快速粉碎整粒机装上14目不锈钢筛网进行快速整粒，之后，将薄荷脑44g、薄荷油33ml和香精33ml混合制成的挥发油混合液喷于干颗粒中，混合2-3分钟(一般为3分钟最宜)，再将337克的硬脂酸镁过100目筛后，加入滚动中的颗粒内，混合2-3分钟(一般为2.5分钟为宜)，再置于二维运动混合机中，混合30分钟，用压片机压制成片，每片0.5克，内含甲硝唑3mg。压片过程中，每隔15-20分钟抽样检查片重，排出废片，及时筛去片中的细粉，合格的片装于密封洁净容器中。为了保证药效及存放期，合格的药片用铝箔、PVC材料进行包装，包装时可采用DPP-250D II型全自动铝塑包装机，在100-160℃、压力0.4MPa下热封包装，该包装称内包装；为销售、保存和运输方便，还可再进行外包装，即将铝塑板装进复盒袋，再装盒、装箱。包装标准为OTC 0.5g/片×12片/板×1板/盒或0.5g/片×12片/板×2板/盒，因每片内含甲硝唑3mg，故又写为3mg/片×12片/板×1板/盒或3mg/片×12片/板×2板/盒。

本药片遮光、封闭保存，有限期为2年，药片的制得率为97％以上。该发明药片口腔含服，一日三次，每次一片，可直接作用于病原体，避免了药物的全身毒性反应，达到直接治病之目的。本发明配方独特，生产方法先进，制成的方便于口腔应用的口颊片，经临床验证，药品疗效可靠，各项技术指标均达到或超过国家对抗生素药物规定的标准，取得了令人满意的效果。

高效：用药时测定的唾药甲硝唑浓度最高63.25μg/ml，最低为47.33μg/ml，这个浓度为甲硝唑最低抑菌浓度8μg/ml的8-6倍，为口服甲硝唑(200mg/次)唾药浓度(4.9μg/m1)的10倍左右，足以杀死口腔中的所有厌氧菌，疗效显著。

速效：用药五分钟后，唾药浓度即可达到有效的抑菌浓度，一般在1.5小时后，症状就可得到缓解，甚至消失。

低毒：本品按每天四片计算，为口服甲硝唑剂量每天(600-1200mg)的1/50-1/100，剂量小，毒性低。因为局部用药，避免了全身毒性反应，且无过敏和刺激性反应。

缓释：本品选用性能良好的缓溶阻滞剂，使药片在口腔中停留达1.5小时，这就保证了药物有充分的时间作用于病原体，溶出量值稳定。

清口：本品清凉甘甜中略带苦味，口感清新，感觉良好。

治疗对象：本发明药品主要用于牙周炎、牙龈炎、冠周炎等口腔常见疾病，对牙疼、牙龈出血、牙龈红肿、口臭、牙齿松动、牙周溢脓等症状都有良好的治疗效果。

用药方法：每次服药前，用凉水漱口，然后置本品于口腔病区的龈颊部位，勿嚼缓咽，使唾液浸润病灶部位，待药片全部溶化为止。

剂    量：每次一片，每日三次，于饭后含服，重症在临睡前加含一片，效果更佳，疗程4-12天，症状消失后，应继续含服1-2天，或遵医嘱。

不良反应：个别患者偶有明显口涩味。

禁 忌 症：孕妇及哺乳期妇女禁用。

注意事项：每次含化时，请勿搅动，含化后至少半小时内勿漱口。

临床实验，令人满意，具体情况如下：

本品的整个临床实验是在口腔科专家主持下完成，临床病例按诊断标准选择病人，疗效标准按国家规定评定，治疗方案是设对照组，试验组进行，给药按用量要求进行，本发明是口含服1日三次，每次1片，临床病例510例，其中治疗组为300例，对照组为210例，用华素片为对照组。

临床试验结果如下：

(一)疾病的症状改善情况比较：

组别            治疗组            对照组            Ridit分析

牙龈炎试验组    96.9％(376/388)   90.53％(239/264)  u＝3.46＞u_0.01＝2.58  p＜0.01

牙周炎试验组    85.07％(450/529)  79.94％(287/359)  u＝1.99＞u_0.05＝1.96  p＜0.05

经统计学分析(Ridit分析)结果表明，治疗组对牙龈炎、牙周炎的症状改善明显优于对照组(p＜0.01，p＜0.05)。

(二)治疗组与对照组疗效比较

病种                    治疗组                                         对照组

          病例数  治愈  显效  有效  无效   有效率(％)    病例数  治愈  显效  有效  无效  有效率(％)

牙龈炎    100     58    28    12    2      98.00         70      28    29    10    3

牙周炎    100     34    39    19    8      92.00         70      12    34    17    7

冠周炎    100     70    23    3     4      97.00         70      40    20    4     2

用药后，对牙龈炎的总有效率两组相近，分别是治疗组98.00％，对照组95.71％，但病例中以治愈病例为主，高达58％，Ridit分析，两组疗效比较u＝2.39＞u_0.05＝1.96，p＜0.05；牙周炎的情况，治疗组治愈率为34％，而对照组为17.14％，两组总体疗效经Ridit分析u_0.05＝1.96，p＜0.05，有显著性差异，而两组对冠周炎的疗效均以治愈为主，总体疗效也有差异。

总的结果表明，经510例的临床试验，治疗组对牙龈炎的主要症状改善及总体疗效均优于对照组(p＜0.05)；对冠周炎的疗效两组虽相近，但本发明药片中不含碘，因此，对碘过敏的患者本品更为适合。

(三)药效学试验

释放时限和唾液浓度测定

志愿受试者五人(成人：男4、女1)，先用清水漱口、各吐唾液3ml，作为含药片前的正常值，每人各含本品一片，置龈颊之间，勿嚼勿咽，每隔五分钟吐唾液3ml，至1.5小时，共取18次，每次精密吸取唾液1ml，加2ml硼酸—氯化钾缓冲液，摇匀后加7ml氯仿充分振摇提取，用分光光度计在285nm测定吸收度，在唾药标准曲线上查出唾液中含甲硝唑的浓度，见下表：

                     唾药时限测定试验结果表

含药时间  平均药浓度   标准度  累积药浓度  含药时间  平均药浓度   标准度

(分钟)    (μg/ml)     (SD)    (μg/ml)    (分钟)    (μg/ml)     (SD)

5         51.17        4.23    51.17       50        49.26        8.44

10        63.25        8.55    114.42      55        53.81        6.05

15        60.25        7.26    174.42      60        55.49        6.92

20        47.33        6.07    221.75      65        49.46        9.86

25        57.32        6.38    279.07      70        56.92        4.83

30        56.73        4.30    335.80      75        59.01        3.20

35        61.96        9.09    397.49      80        61.30        12.01

40        54.41        2.14    451.90      85        56.58        2.65

45        50.15        8.00    502.05      90        50.00        8.05

结果表明药效浓度持续时间长，可充分作用于病原体，保证疗效。

体外抑菌试验：从病人口腔病牙垢中，分出常见厌氧菌四种31株，其中产黑色素类杆菌11株，脆弱类杆菌7株，不解糖类杆菌4株，厌氧性链球菌9株，经最低抑菌浓度(MIC)测定，其中29株MIC为4μg/ml，有二株MIC为8μg/ml，说明本发明药品对厌氧菌引起的口腔疾病疗效可靠。