四氢喹啉类化合物及用路易斯酸催化的合成方法

摘要

本发明涉及的是一种醛、胺与亚甲基环丙烷的杂Diels－Alder反应来合成2，4－多芳基－3，1’－环丙基四氢喹啉类衍生物的方法。在这个反应中对于各种官能团取代，即不管醛和胺是给电子基团还是吸电子基团这个反应都可以顺利的进行，以中等到优异的收率得到相应的四氢喹啉类衍生物。而在这个反应中所应用的亚甲基环丙烷的三元环在产物中得到了保留，从而得到了一种高张力性的四氢喹啉类化合物，这类化合物可能具有较高的生物活性和药学活性。

说明书

技术领域

本发明是使用一种路易斯酸催化醛，胺和亚甲基环丙烷的杂Diels-Alder反应，得到一种新颖的2，4-多芳基取代-3，1’-环丙基取代的四氢喹啉类衍生物。

背景技术

N-杂环化合物由于其在药物化学、材料化学、有机合成化学和颜料方面的重要应用而越来越受到人们的重视。这其中1，2，3，4-四氢喹啉类化合物由于其独特的生物活性而备受人们的关注。如今已有成百种不管是简单取代还是复杂取代的四氢喹啉类化合物被发现具有一定的生物活性，而且有一些还被发现具有一定的药理活性[Katrizky，A.R.；Rachwal，S.；Rachwal，B.Tetrahedron，1996，52，15031-15070 and references cited therein.]。

天然化合物的化学修饰由于可能形成更高生物活性或具有不同的药学性质而越来越受到化学家们的青睐。大量的天然产物都含有三元环的结构，比如一些萜烯类化合物[Barluenga，J.；-Pérez，M.；Wuerth，K.；Rodríguez，F.；F.J.Org.Lett.2003，5，905.]，信息激素[(a)Müller，D.G.；Schmid，C.E.Biol.Chem.Hoppe-Seyler 1988，369，647.(b)Pohnert，G.；Bolard，W.Tetrahedron 1996，52，10037.]，脂肪酸的代谢物[(a)Bao，X.-M.；Katz，S.；Pollard，M.；Ohlrogge，J.B.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2002，99，7172.(b)Bao，X.-M.；Thelen，J.J.；Bonaventure，G.；Ohlrogge，J.B.J.Biol.Chem.2003，278，12846.]，氨基酸[(a)Kordes，M.；Winsel，H.；de Meijere，A.Eur.J.Org.Chem.2000，3235.(b)Moye-Sherman，D.；Jin，S.；Li，S.-M.；Welch，M.B.；Reibenspies，J.；Burgess，K.Chem.Eur.J.1999，5，2730.(c)Martín-M.；Muray，E.；Aguado，G.P.；Alvarez-Larena，A.；Branchadell，V.；Minguillón，C.；Giralt，E.；R.M.Tetrahedron：Asymmetry.2000，3569.(d)Illescas，B.；Rifé，J.；R.M.；Martín，N.J.Org.Chem.2000，65，6246.(e)Ntzel，M.W.；Tamm，M.；Labahn，T.；Noltemeyer，M.；Es-sayed，M.；de Meijere，A.J.Org.Chem.2000，65，3850.]等等。而化合物中三元环的高张力性被认为是有可能诱导促使提高化合物或者其代谢物的活性。一些含有三元环的天然产物也越来越多的被化学家们合成利用[Donaldson W.A.Tetrahedron 2001，57，8589 andreferences cited therein.]。

由于上述的原因，现今已有大量的合成四氢喹啉类化合物的方法在文献中被报导，比如Skraup反应[(a)Skraup，Z.H.Monatsh.Chem.1880，1，316；1881，2，139.(b)Manske，R.H.F.；Kulka，M.Org.React.1953，7，59.]，Friedlander反应[Friedlander，P.Chem.Ber.1882，15，2572.]，Pfitzinger反应[Pfitzinger，W.J.Prakt.Chem.1886，33，100.]，等等[Elderfield，R.C.Heterocyclic Compounds，Ed.；Vol.4，Wiley，New York，1952.]。

利用亚胺与烯烃的杂Diels-Alder反应来合成四氢喹啉类化合物的方法由于其原子经济性也日益受到关注[Buonora，P.；Olsen，J.C.；Oh，T.Tetrahedron 2001，57，6099.]。但是文献中报导此类反应对于底物的选择局限性非常大，那就是反应中使用的烯烃必须为富电子烯烃，这样就限制了底物的进一步拓展。而且文献中有关芳香取代的四氢喹啉类化合物的合成方法报导得也非常有限，Kobayashi曾经有两例合成2，4-双芳基取代四氢喹咛类衍生物的报导，以较好的收率得到相应的产物[(a)Kobayashi，S.et al.J.Am.Chem.Soc.1996，118，8977.(b)Kobayashi，S.J.Org.Chem.1992，57，1842.]。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种非常简便的方法合成2，4-多芳基-3，1’-环丙基四氢喹啉类衍生物，而这类化合物由于三元环的高张力性可能有更高的生物活性和药理活性。

本发明提供了一种新的四氢喹啉类化合物，其具有如下结构通式：

式中，R¹或R²其中之一为芳基，另一个可以为芳基、烷基或氢，所述的烷基优选C₁-C₁₀烷基，进一步优选C₁-C₆烷基。R³可以为各种各样的吸电子基团或给电子基团，R⁴也可以为各种各样的吸电子基团或给电子基团。R³、R⁴可以是单取代或多取代，优选单取代或二取代。所述的芳基优选苯基，或各种取代的苯基(苯基上的取代基可以为单取代或多取代，优选单取代或二取代，苯基上的取代基优选氢，C₁-C₁₀烷基，C₁-C₁₀烷氧基或O(CH₂)_nO等等，其中n＝2、3或4)。所述的吸电子基团优选卤素，硝基，CF₃，CH₃SO₂，CH₃CH₂SO₂，PhCH₂OCO，或者AcO；所述的给电子基团优选C₁～C₆烷氧基，OH，Me₂NCH₂CH₂O，Et₂NCH₂CH₂O，NH₂，C₁～C₄的烷基。

本发明提供了一种非常简便的方法合成2，4-多芳基-3，1’-环丙基四氢喹啉类衍生物的方法。

本发明中，应用路易斯酸作为催化剂，对所考察的底物都以中等到优异的结果得到了相应的2，4-多芳基-3，1’-环丙基四氢喹啉类化合物。所述的路易斯酸优选Yb(OTf)₃、Sc(OTf)₃、Sn(OTf)₂、Cu(OTf)₂、Zn(OTf)₂、BF₃·OEt₂、CF₃SO₃H、C₈F₁₇SO₃H，尤其优选三氟甲磺酸金属盐Sc(OTf)₃。

本发明的合成2，4-多芳基-3，1’-环丙基四氢喹啉类衍生物的方法，即是在非极性有机溶剂中(所述的有机溶剂推荐用二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或苯)，以上述路易斯酸作为催化剂(所述的催化剂推荐用量为0.5-0.01mol eq.，该摩尔用量比是与亚甲基环丙烷的用量相比)，亚甲基环丙烷、醛、胺三者摩尔比为1∶0.5-2∶0.5-2，优选为1∶1∶1，在0-40℃下，反应5-100小时，得到2，4-多芳基-3，1’-环丙基四氢喹啉类衍生物的方法。

反应式例如：

R¹或R²其中之一为芳基(可以为苯基，或各种取代的苯基，苯基上的取代基可以为氢，C₁-C₁₀烷基，C₁-C₁₀烷氧基或O(CH₂)_nO等等，其中n＝2、3或4)，另一个可以为芳基(可以为苯基，或各种取代的苯基，苯基上的取代基可以为氢，C₁-C₁₀烷基，C₁-C₁₀烷氧基或O(CH₂)_nO等等，其中n＝2、3或4)或烷基(推荐C₁-C₁₀烷基)或氢，R³可以为各种各样的吸电子基团或给电子基团，R⁴也可以为各种各样的吸电子基团或给电子基团。所述的吸电子基团优选卤素，硝基，CF₃，CH₃SO₂，CH₃CH₂SO₂，PhCH₂OCO，或者AcO；所述的给电子基团优选C₁～C₆烷氧基，OH，Me₂NCH₂CH₂O，Et₂NCH₂CH₂O，NH₂，C₁～C₄的烷基。

采用本发明的方法，首先用1，1-二(对甲氧基苯基)亚甲基环丙烷、苯甲醛及苯胺为底物，考察了各种各样的催化剂对这个反应的影响。

                         Scheme2

表格1各种各样的路易斯酸对反应的影响(催化剂用量为0.1mol eq.)

                                      Yield(％)^a(Time/h)

Entry             Lewis Acid

                                             4a

1                 Yb(OTf)₃                100(22h)

2                 Sc(OTf)₃                100(12h)

3b                Sn(OTf)₂                65(26h)

4                 Cu(OTf)₂                88(17h)

5                 Zn(OTf)₂                85(12h)

6b                BF₃.OEt₂               46(12h)

7b                CF₃SO₃H                60(20h)

8                 C₈F₁₇SO₃H             100(17h)

a)分离产率；b)使用0.5eq催化剂.

从上述表格中可以发现，催化效果最好的为Sc(OTf)₃，12小时就以定量的收率得到了相应的四氢喹啉化合物。产物的4a结构是通过单晶衍射确定的(附图1)[The X-ray data of 4a has been deposited in CCDC with number 198190.Empirical Formula：C₃₂H₂₈F₃NO₂；Formula Weight：515.55；Crystal Color，Habit：colorless，prismatic；Crystal Dimensions：0.20×0.20×0.30mm；Crystal System：orthorhombic；Lattice Type：primitive；Lattice Parameters：a＝17.406(2)，b＝13.9744(18)，c＝22.076(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°，V＝5369.7(12)³；Spacegroup：Pbca；Z value＝8；D_calc＝1.275 g/cm³；F₀₀₀＝2160；μ(MoKα)＝1.98cm^-1；Diffractometer：Rigaku AFC7R；Residuals：R；Rw：0.0629，0.1508.]。

以下的实施例中我们就应用Sc(OTf)₃为催化剂对其它的一些代表性的底物进行了考察。首先考察了双芳基取代的亚甲基环丙烷与各种各样的醛和胺的反应情况，发现这个反应对于各种取代基的醛和胺，不管是吸电子基团还是给电子基团取代这个反应都可以顺利进行，得到相应的四氢喹啉类衍行物。其中的一部分结果如下所示：

表格2双芳基取代的亚甲基环丙烷与各种醛和胺的反应

             MCP                           Arylaldehyde     Amine                  Adduct

Entry                                                                  time/h

            R¹/R²                            R³           R⁴             Yield/％(anti/syn)^a

1       1a，4-CH_3OC₆H₄/4-CH₃OC₆H₄     2a，H         3b，H        20        4b，100

2       1b，4-CH₃OC₆H₄/C₆H₅            2a，H         3b，H        48        4c，77(2/1)^b

3       1b，4-CH₃OC₆H₄/C₆H₅            2c，4-Cl      3b，H        48        4d，78(2/1)^b

4       1c，4-CH₃C₆H₄/4-CH₃C₆H₄       2a，H         3a，3-CF₃   24        4e，71

5       1a，4-CH₃OC₆H₄/4-CH₃OC₆H₄     2b，4-CH₃O   3b，H        16        4f，89

6       1a，4-CH₃OC₆H₄/4-CH₃OC₆H₄     2a，H         3d，4-EtO    18        4g，100

7       1c，4-CH₃C₆H₄/4-CH₃C₆H₄       2a，H         3d，4-EtO    36        4h，96

8       1d，C₆H₅/C₆H₅                    2c，4-Cl      3b，H        68        4i，55

9       1a，4-CH₃OC₆H₄/4-CH₃OC₆H₄     2c，4-Cl      3b，H        24        4j，100

10      1a，4-CH₃OC₆H₄/4-CH₃OC₆H₄     2d，4-NO₂    3b，H        20        4k，66

a)分离收率；b)产物的顺反结构由氢谱来确定[Primke，H.；Sarin， G.S.；Kohlstruk，S.；Adiwidjaja，G.；deMeijere，A.Chem.Ber.1994，127，1051-1064.]

接下去再考察了一下一边为芳基取代，一边为烷基或氢原子取代的亚甲基环丙烷在这个反应中的情况，结果如下表所示：

表格3单边芳基取代的亚甲基环丙烷与各种醛和胺的反应

           MCP                             Arylaldehyde    Amine                      Adduct

Entry                                                                  time/h

          R¹/R²                              R³          R⁴                 Yield/％(anti/syn)^a

1    1e，4-EtOC₆H₄/CH₃                   2a，H         3b，H         18        4l，89(6/1)^b

2    1e，4-EtOC₆H₄/CH₃                   2a，H         3a，3-CF₃    36        4m，88(3/1)^b

3    1e，4-EtOC₆H₄/CH₃                   2a，H         3c，2-CH₃O   22        4n，92(2/1)^b

4    1e，4-EtOC₆H₄/CH₃                   2a，H         3d，4-EtO     36        4o，94(3/1)^b

5    1e，4-EtOC₆H₄/CH₃                   2b，4-CH₃O   3b，H         36        4p，83(6/1)^b

6    1e，4-EtOC₆H₄/CH₃                   2d，4-NO₂    3b，H         36        4q，82(3/1)^b

7    1f，4-CH₃OC₆H₄/H                    2d，4-NO₂    3b，H         16        4r，21^c

8    1f，4-CH₃OC₆H₄/H                    2c，4-Cl      3b，H         24        4s，67(3/1)^b

9    1g，(m，p)-(OCH₂CH₂O)-C₆H₃/CH₃   2c，4-Cl      3b，H         28        4t，100(3/2)^b

10   1g，(m，p)-(OCH₂CH₂O)-C₆H₃/CH₃   2a，H         3b，H         28        4u，90(3/2)^b

a)分离产率；b)产物的顺反构型由氢谱确定[Primke，H.；Sarin，G.S.；Kohlstruk，S.；Adiwidjaja，G.；de Meijere，A.Chem.Ber.1994，1²⁷，1051-1064.]；c)只得到一种构型的产物.  

从表3中可以发现单边芳基取代另一边为烷基或氢取代的亚甲基环丙烷也可以顺利的进行这个反应，对所考察的各种醛和胺也得到了较理想的结果。

从上述结果可以看出，这个反应对各种醛和胺都适应，在优化的条件下都可以顺利的得到相应的多取代的四氢喹啉类衍生物。所以本发明是一种非常简单易行的、用来制备2，4-多芳基取代-3，1’-环丙基四氢喹啉类化合物的方法。由于产物是一类含有三元环的多芳基取代的四氢喹啉类化合物，可能具有更高的生物活性和药理活性。

附图说明

图1是4a的X-单晶衍射图(ORTEP)

具体实施方式

通过以下实施例有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。

                 实施例---反应的一般操作步骤

在普通条件下，向反应管中加入醛2(0.25mmol)，胺3(0.25mmol)，无水Na₂SO₄(0.30mmol)以及溶剂二氯乙烷(1mL)，室温下搅拌反应2小时。再加入亚甲基环丙烷1(0.25mmol)和催化剂Sc(OTf)₃(0.025mmol)。继续室温搅拌，用TLC跟踪至反应结束。快速柱层析得到相应的产物。

产物4a：白色固体，熔点：168-170℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.25-0.29(m，4H)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，4.30(s，1H，NH)，5.11(s，1H)，6.70(d，2H，J＝9.0Hz，Ar)，6.88-6.98(m，6H，Ar)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.31-7.34(m，5H，Ar)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.32，7.25，25.45，55.09，55.55，58.04，111.85(q，J_C-F＝4.13Hz)，111.90，112.32(J_C-F＝3.75Hz)，113.77，127.91(q，J_C-F＝270.53Hz)，127.93，127.99，128.33，129.64(q，J_C-F＝31.80Hz)，130.42，131.34(q，J_C-F＝1.35Hz)，132.77，134.91，139.44，139.67，146.02，157.87，157.93.IR(CH₂Cl₂)ν3378，3002，2929，2837，1713，1606，1507，1251，831，752，705cm^-1.MS(％)m/e 515(M⁺，3.73)，406(100).HRMSCalcd.for C₃₂H₂₈F₃NO₂：515.2072，Found：515.2050.Anal.Calcd.for C₃₂H₂₈F₃NO₂：C，74.55％；H，5.47％；N，2.72％.Found：C，74.48％；H，5.63％；N，2.58％.

产物4b：白色固体，熔点：160-162℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.19-0.39(m，4H)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，4.09-4.13(m，1H，NH)，5.09(s，1H)，6.63-6.71(q，4H，Ar)，6.91-6.99(m，5H，Ar)，7.10(t，1H，J＝6.9Hz，Ar)，7.23-7.35(m，4H，Ar)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.27，7.40，26.04，55.08，55.18，55.56，58.01，111.67，113.55，115.39，116.27，127.42，127.67，127.86，128.12，128.38，130.49，132.85，135.74，140.27，140.40，145.92，157.61，157.70.IR(CH₂Cl₂)ν3690，3054，2987，1605，1421，1265，895，739，705cm^-1.MS(％)m/e 447(M⁺，2.68)，338(21.35)，43(100).HRMS Calcd.forC₃₁H₂₉NO₂：447.2198，Found：447.2197.

产物4c：浅黄色固体，熔点：148-228℃.(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.19-0.31(m，4H)，3.83(s，3H，OCH₃)，4.07-4.10(m，1H，NH)，5.10(s，1H)，6.62-6.72(m，2H，Ar)，6.94-7.14(m，6H，Ar)，7.28-7.42(m，6H，Ar).(anti-isomer)¹HNMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.32-0.41(m，3H)，0.86-0.88(m，1H)，3.72(s，3H，OCH₃)，4.07-4.10(m，1H，NH)，5.08(s，1H)，6.62-6.72(m，2H，Ar)，6.94-7.14(m，6H，Ar)，7.28-7.42(m，6H，Ar).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.13，7.43，26.00，55.17，56.21，58.00，111.72，115.43，116.28，126.17，127.44，127.67，127.80，127.94，129.46，131.83，132.94，135.47，140.16，143.82，148.27，157.67.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ.1.36，7.56，25.95，55.05，56.21，58.00，113.56，115.45，126.12，126.40，127.47，127.69，127.85，128.36，130.61，132.85，133.00，140.11，140.20，145.94，148.27，157.74.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2985，2296，1424，1265，899，739cm^-1.MS(％)m/e 417(M⁺，10.63)，308(100).HRMSCalcd.for C₃₀H₂₇NO(-OCH₃)：386.1909；Found：386.1944.

产物4d：白色固体，熔点：126-243℃.(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.16-0.34(m，4H)，3.85(s，3H，OCH₃)，4.06(s，1H，NH)，5.08(s，1H)，6.66-6.73(m，4H，Ar)，6.95-7.44(m，12H，Ar)，7.58-7.70(m，1H，Ar).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.4 1-0.45(m，1H)，0.79-0.87(m，3H)，3.76(s，3H，OCH₃)，4.06(s，1H，NH)，5.06(s，1H)，6.66-6.73(m，4H，Ar)，6.95-7.44(m，12H，Ar)，7.58-7.70(m，1H，Ar).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.12，7.40，26.01，55.20，56.13，57.52，111.76，115.56，116.58，126.28，127.51，127.86，128.07，129.39，130.55，132.83，133.01，133.37，138.70，139.95，145.69，148.12，157.70.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.31，7.54，25.97，55.09，56.11，57.51，113.61，115.58，126.22，126.47，127.55，128.00，128.43，129.65，131.80，132.94，133.35，135.20，138.75，143.56，145.70，148.12，157.78.IR(CH₂Cl₂)ν3059，2978，1420，1265，899，739cm^-1.MS(％)m/e 451(M⁺，54.07)，372(97.11)，342(100).HRMS Calcd.for C₃₀H₂₆NO：451.1703；Found：451.1719.

产物4e：白色固体，熔点：228-230℃.¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.24-0.28(m，4H)，2.25(s，3H，CH₃)，2.38(s，3H，CH₃)，4.22(s，1H，NH)，5.10(s，1H)，6.91(t，4H，J＝7.5Hz，Ar)，6.99(d，2H，J＝7.8Hz，Ar)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz，Ar)，7.24-7.34(m，5H，Ar)，7.55(d，2H，J＝8.1Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.28，7.36，20.82，20.92，25.24，56.20，58.01，111.87(q，J_C-F＝3.75Hz)，112.29(q，J_C-F＝3.83Hz)，126.42，127.36，127.91，127.93(q，J_C-F＝270.60Hz)，127.98，128.31，128.97，129.54(q，J_C-F＝37.5Hz)，131.19(q，J_C-F＝1.28Hz)，131.64，135.99，136.09，139.63，139.85，144.28，146.05.IR(CH₂Cl₂)ν3026，1615，1582，1484，1265，739cm^-1.MS(％)m/e 483(M⁺，16.01)，390(100).HRMS Calcd.forC₃₂H₂₈F₃N：483.2174，Found：483.2132.

产物4f：白色固体，熔点：94-96℃.¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.21-0.35(m，4H)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，4.08(s，1H，NH)，5.05(s，1H)，6.64-6.71(m，4H，Ar)，6.85-6.88(m，2H，Ar)，6.92-6.99(m，5H，Ar)，7.09(t，1H，J＝8.7Hz，Ar)，7.20-7.28(m，2H，Ar)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.16，7.30，26.08，54.98，55.09，55.48，57.35，111.60，113.14，113.47，114.20，115.32，116.12，127.34，127.97，129.25，130.44，132.11，132.76，135.78，140.40，145.96，157.54，157.63，158.92.IR(CH₂Cl₂)ν3054，1606，1265，896，742cm^-1.MS(％)m/e 477(M⁺，9.26)，368(100).HRMS Calcd.forC₃₂H₃₁NO₃：477.2304，Found：477.2289.

产物4g：白色固体，熔点：80-82℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.23-0.38(m，4H)，1.35(t，3H，J＝6.9Hz)，3.76(s，3H，OCH₃)，3.86(s，3H，OCH₃)，3.87-3.93(m，3H)，5.06(s，1H)，6.61-6.79(m，5H，Ar)，6.96-7.00(m，4H，Ar)，7.29-7.37(m，5H，Ar)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ0.94，7.66，14.74，26.52，53.35，55.05，55.13，55.89，64.02，111.67，113.47，114.79，119.36，127.58，127.79，128.27，130.32，132.79，135.53，140.07，157.61，157.69.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2987，1607，1422，1265，740，705cm^-1.MS(％)m/e 491(M⁺，21.90)，382(53.19).HRMS Calcd.for C₃₃H₃₃NO₃(M⁺-OCH₃)：460.2277，Found：460.2296.

产物4h：白色固体，熔点：216-218℃.¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.10-0.29(m，4H)，1.32(t，3H，J＝6.3Hz)，2.25(s，3H，CH₃)，2.38(s，3H，CH₃)，3.97-4.07(m，3H)，5.06(s，1H)，6.73-6.76(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，6.90(q，1H，J＝2.7，8.7Hz，Ar)，7.08(s，4H，Ar)，7.35-7.50(m，7H，Ar)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.17，7.79，14.95，20.83，20.92，26.27，56.56，58.06，64.26，114.92，116.45，119.67，127.18，127.56，127.80，128.33，129.03，129.30，131.73，135.58，135.70，140.49，140.52，145.06，145.48.IR(CH₂Cl₂)ν3054，1610，1426，1265，739cm^-1.MS(％)m/e 459(M⁺，75.97)，366(100).HRMS Calcd.for C₃₃H₃₃NO：459.2562，Found：459.2539.

产物4i：白色固体，熔点：244-246℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.10-0.33(m，4H)，4.06(s，1H，NH)，5.08(s，1H)，6.81(q，2H，J＝6.8，18Hz，Ar)，6.98-7.32(m，11H，Ar)，7.43(t，3H，J＝7.8Hz，Ar)，7.71(d，2H，J＝7.8Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.02，7.43，25.66，56.78，57.52，115.63，116.61，126.26，126.35，126.51，127.59，127.70，128.09，128.46，129.53，129.64，131.82，133.13，133.37，138.68，143.34，145.74，147.88.IR(CH₂Cl₂)ν3054，1600，1476，1265，753cm^-1.MS(％)m/e 421(M⁺，46.62)，342(100).HRMS Calcd.for C₂₉H₂₄NCl：421.1597，Found：421.1565.Anal.Calcd.for C₂₉H₂₄NCl：C，82.55％；H，5.73％；N，3.32％.Found：C：84.47％；H：5.60％；N：3.39％.

产物4j：白色固体，熔点：158-160℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.16-0.39(m，4H)，3.75(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，4.04(s，1H，NH)，5.05(s，1H)，6.64-6.72(m，4H，Ar)，6.91-6.98(m，4H，Ar)，7.10(t，1H，J＝8.7Hz，Ar)，7.25-7.31(m，5H，Ar)，7.56(d，2H，J＝8.7Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.23，7.38，26.07，55.05，55.17，55.45，57.53，111.72，113.56，115.51，116.54，127.41，128.04，128.14，129.62，130.42，132.79，132.83，133.31，135.43，138.82，140.22，145.63，157.67，157.76.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2987，1422，1265，896，739cm^-1.MS(％)m/e 481(M⁺，11.54)，372(100).HRMS(Maldi)Calcd.for C₃₁H₂₈ClNO₂：481.1809，Found：482.1885.

产物4k：黄色固体，熔点：170-172℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.01-0.50(m，4H)，3.74(s，3H，OCH₃)，3.84(s，3H，OCH₃)，4.09(s，1H，NH)，5.16(s，1H)，6.66-6.76(m，4H，Ar)，6.94-6.99(m，5H，Ar)，7.13(t，1H，J＝6.9Hz，Ar)，7.53(t，4H，J＝9.0Hz，Ar)，8.17(d，2H，J＝9.0Hz，Ar).13C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.28，7.40，26.28，55.03，55.17，55.37，57.94，111.70，113.59，115.71，116.94，123.00，127.56，128.23，129.15，130.36，132.72，132.84，134.99，139.89，145.18，147.32，148.08，157.76，157.85.IR(CH₂Cl₂)ν3055，2988，1712，1422，1363，1266，1223，896，739，705cm^-1.MS(％)m/e 492(M⁺，16.56)，462(35.88)，383(100)，367(31.81)，338(27.32).Anal.Calcd.for C₃₁H₂₈N₂O₄：C，75.59％；H，5.73％；N，5.69％.Found：C，75.47％；H，5.74％；N，5.43％.

产物4l：白色固体，熔点：80-140℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.14--0.07(m，2H)，0.19-0.26(m，2H)，1.38-1.43(m，6H)，4.00-4.02(m，3H)，4.60(s，1H)，6.62-6.82(m，4H)，7.06-7.41(m，10H).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.06-0.13(m，2H)，0.45-0.52(m，2H)，1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，1.95(s，3H)，4.00-4.02(m，3H)，5.03(s，1H)，6.62-6.82(m，4H)，7.06-7.41(m，10H).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.78，6.24，14.88，23.41，43.58，57.53，63.12，113.80，115.13，118.06，127.37，127.53，127.71，128.21，128.58，130.73，132.66，139.74，143.18，145.83，156.85.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.00，6.13，14.85，27.00，45.87，58.41，63.19，112.51，114.03，116.83，126.50，127.49，127.62，127.78，128.34，128.79，131.19，137.65，140.68，144.67，156.85.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2987，1422，1265，896，740cm^-1.MS(％)m/e 369(M⁺，21.08)，246(100).HRMS Calcd.for C₂₆H₂₇NO：369.2093，Found：369.2100.

产物4m：白色固体，熔点：80-143℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.00-0.24(m，4H)，1.37-1.43(m，6H)，4.00(q，2H，J＝7.5，14.4Hz)，4.31(s，1H)，5.05(s，1H)，6.73-6.89(m，4H)，7.05-7.08(m，2H)，7.26-7.37(m，6H).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.124-0.00(m，4H)，1.37-1.43(t，3H，J＝7.5Hz)，1.93(s，3H)，3.99-4.01(m，3H)，5.33(s，1H)，6.73-6.89(m，4H)，7.05-7.08(m，2H)，7.26-7.37(m，6H).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.70，6.26，14.87，23.32，27.96，43.76，57.63，63.22，113.71，114.109(q，J_C-F＝2.55Hz)，127.73，127.89，128.11，129.04，129.11(q，J_C-F＝19.95Hz)，129.52(q，J_C-F＝237.38Hz)，135.96(q，J_C-F＝1.65Hz)，136.64，140.07，145.87，157.21.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.01，6.08，14.85，26.39，30.56，45.99，58.27，63.27，111.62(q，J_C-F＝4.05Hz)，112.69，127.68(q，J_C-F＝270.45Hz)，127.73，127.82，127.92(q，J_C-F＝24.45Hz)，128.02，128.75，136.64，139.22，144.79，157.10.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2987，1422，1265，896，740，705cm^-1.MS(％)m/e 437(M⁺，95.77)，422(27.51)，394(54.38)，314(100).HRMS Calcd.for C₂₇H₂₆F₃NO：437.1966，Found：437.2002.

产物4n：白色固体，熔点：74-120℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.25-0.33(m，2H)，0.52-0.60(m，2H)，1.41-1.47(m，6H)，3.90(s，3H)，4.02-4.06(m，3H)，5.03(s，1H)，6.60-6.87(m，5H)，7.11-7.12(m，2H)，7.14-7.51(m，5H).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.10-0.143(m，4H)，1.40(t，3H，J＝6.6Hz)，2.00(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02-4.06(m，3H)，4.65(s，1H)，6.60-6.87(m，5H)，7.11-7.12(m，2H)，7.14-7.51(m，5H).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.75，6.22，14.89，23.45，28.51，43.55，55.16，56.92，63.15，113.09，113.80，115.09，117.99，127.36，128.20，129.55，130.74，131.68，132.66，143.26，145.98，156.96，158.99.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ0.99，6.05，14.87，27.09，30.43，45.87，55.19，57.78，63.21，112.52，113.16，113.97，116.76，126.49，127.49，128.34，129.74，131.19，132.59，137.78，144.76，156.85，158.92.IR(CH₂Cl₂)ν3044，2978，1416，1265，739，705cm^-1.MS(％)m/e 399(M⁺，29.93)，276(72.08)，136(100).HRMS Calcd.for C₂₇H₂₉NO₂：399.2198，Found：399.2167.

产物4o：白色固体，熔点：60-120℃.(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.08-0.28(m，2H)，0.94-1.00(m，1H)，1.24-1.29(m，1H)，1.35-1.42(m，9H)，3.96-4.03(m，5H)，4.57(s，1H)，6.56-6.82(m，4H)，7.05-7.39(m，8H).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.01-0.00(m，3H)，0.46-0.53(m，1H)，1.35-1.42(m，6H)，1.94(s，3H)，3.96-4.03(m，5H)，4.96(s，1H)，6.56-6.82(m，4H)，7.05-7.39(m，8H).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.82，6.34，14.87，15.04，27.42，29.65，43.91，57.49，63.13，63.81，15.04，27.39，28.92，43.91，57.49，63.13，113.70，114.78，116.85，127.53，127.73，128.51，129.72，131.14，138.93，140.79，150.97，156.94.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ0.98，6.14，14.84，23.62，28.92，30.48，45.65，58.71，63.18，64.04，112.53，113.76，115.89，127.41，127.64，128.36，128.74，129.79，137.51，139.90，150.94，156.81.IR(CH₂Cl₂)ν2979，1506，1248，1049，738cm^-1.MS(％)m/e 413(M⁺，46.13)，290(100).HRMSCalcd.for C₂₈H₃₁NO₂：413.2355，Found：413.2318..

产物4p：白色固体，熔点：68-140℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.03-0.06(m，2H)，0.52-0.60(m，2H)，1.41-1.47(m，6H)，3.90(s，3H)，3.80-4.04(m，3H)，4.54(s，1H)，6.61-6.88(m，5H)，7.05-7.12(m，4H)，7.19-7.32(m，3H).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.17-0.14(m，4H)，1.46(t，3H，J＝6.6Hz)，1.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.80-4.04(m，3H)，4.98(s，1H)，6.61-6.88(m，5H)，7.05-7.12(m，4H)，7.19-7.32(m，3H).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ3.65，6.21，14.86，23.44，28.73，43.54，55.15，56.92，63.14，112.51，113.15，113.96，116.75，126.48，127.48，128.34，129.73，131.18，132.58，143.25，156.84，158.91.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.74，6.04，14.89，27.09，30.56，45.86，55.19，57.77，63.21，113.08，113.80，115.08，117.98，127.35，128.19，129.55，130.73，131.69，137.77，144.45，156.96，158.98.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2987，1606，1510，1422，1265，896，742，705cm^-1.MS(％)m/e 399(M⁺，18.21)，276(100).HRMS Calcd.for C₂₇H₂₉NO₂：399.2198，Found：399.2164.

产物4q：黄色固体，熔点：220-222℃.(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.17-0.08(m，4H)，1.36-1.43(m，6H)，3.99(q，2H，J＝6.9，14.1Hz)，4.70(s，1H)，5.05(s，1H)，6.66-6.83(m，5H)，7.02-7.57(m，5H)，8.11-8.17(m，2H).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.09-0.59(m，4H)，1.36-1.43(t，3H，J＝6.9Hz)，1.90(s，3H)，3.94-4.04(m，3H)，5.29(s，1H)，6.66-6.83(m，5H)，7.02-7.57(m，5H)，8.11-8.17(m，2H).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ4.14，6.45，14.86，23.24，28.53，43.62，57.31，63.20，113.89，115.25，118.57，122.91，127.55，128.32，129.43，130.51，132.23，132.77，144.88，147.29，148.56，157.12.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.78，6.28，14.83，27.36，30.22，45.53，58.53，63.26，112.64，114.56，117.72，122.89，126.75，127.60，128.44，129.49，131.01，137.18，144.00，147.22，147.79，157.02.IR(CH₂Cl₂)ν3054，2987，1606，1524，1265，739cm^-1.MS(％)m/e 414(M⁺，26.88)，291(100).HRMS Calcd.forC₂₆H₂₆N₂O₃：414.1963，Found：414.1949.Anal.Calcd.for C₂₆H₂₆N₂O₃：C，75.34％；H，6.32％；N，6.76％.Found：C，75.23％；H，6.21％；N，6.76％.

产物4r：黄色固体，熔点：160-163℃，¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.20-0.00(m，2H)，0.73(t，2H，J＝8.4Hz)，3.83(s，3H，OCH₃)，5.11(s，1H)，5.18(s，1H)，6.46(dd，2H，J＝0.9，8.7Hz，Ar)，6.80(t，1H，J＝7.5Hz，Ar)，6.94(dd，2H，J＝2.1，6.6Hz，Ar)，7.13(dd，2H，J＝7.2，8.4Hz，Ar)，7.37(dd，2H，J＝1.8，6.3Hz，Ar)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz，Ar)，8.28(d，1H，J＝8.7Hz，Ar).¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ4.92，7.29，32.27，55.28，69.90，70.85，113.10，113.54，114.07，119.29，124.08，127.22，128.06，128.98，129.03，131.49，147.46，147.61，151.11，159.30.IR(CH₂Cl₂)ν3103，3065，2853，2463，1708，1628，1601，1522，1345，1248，1197，1108cm^-1.MS(％)m/e 386(M⁺，7.52)，226(100).HRMS Calcd.forC₂₄H₂₂N₂O₃：386.1630，Found：386.1673.

产物4s：白色固体，熔点：140-175℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.31-0.46(m，2H)，0.66-0.74(m，2H)，3.79(s，3H，OCH₃)，3.88(s，1H，NH)，4.58(s，1H)，4.83(s，1H)，6.26-6.35(m，2H，Ar)，6.60-6.66(m，1H，Ar)，6.82(dd，1H，J＝1.8，6.6Hz，Ar)，7.00-7.07(m，2H，Ar)，7.21-7.25(m，6H，Ar).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.09-0.04(m，4H)，3.78(s，3H，OCH₃)，4.12(s，1H，NH)，4.64(s，1H)，5.29(s，1H)，6.61-6.86(m，6H，Ar)，6.98-7.238(m，2H，Ar)，7.244-7.33(m，4H，Ar).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ5.92，9.64，31.77，55.21，60.20，60.47，113.43，114.09，117.57，117.63，127.97，128.35，128.76，128.88，128.90，132.99，133.07，139.73，147.13，147.44，158.90.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ3.84，7.83，23.78，49.45，55.13，55.76，112.96，114.16，117.36，123.46，127.06，127.98，129.61，130.12，130.27，133.05，133.22，138.56，144.66，158.04.IR(CH₂Cl₂)ν2911，2861，1744，1601，1508，1501，1489，1311，1275，1248，1179cm^-1.MS(％)m/e 375(M⁺，77.86)，374(100).Anal.Calcd.forC₂₄H₂₂ClNO：C，76.69％；H，5.90％；N，3.73％.Found：C，76.78％；H，5.89％；N，3.46％.

产物4t：白色固体，熔点：45-100℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.07-0.16(m，4H)，1.88(s，3H)，4.05(s，1H，NH)，4.93(s，1H)，4.83(s，1H)，5.95(dd，J＝1.2，3.0Hz)，6.51-6.75(m，6H，Ar)，7.12-7.26(m，5H，Ar).(anti-isomer)¹HNMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.15--0.10(m，1H)，0.01-0.07(m，2H)，0.21-0.25(m，1H)，1.92(s，3H)，4.01(s，1H，NH)，4.62(s，1H)，5.90(d，2H，J＝1.5Hz)，6.59-6.75(m，6H，Ar)，7.00-7.05(m，1H，Ar)，7.27-7.34(m，4H，Ar).(syn-isomer)¹³CNMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ4.09，6.59，23.41，28.69，44.06，57.00，100.83，107.67，111.13，115.20，118.33，122.90，127.42，127.95，129.88，130.65，133.27，138.36，139.86，145.23，145.63，147.43.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.67，6.20，26.99，30.51，46.20，58.19，100.79，106.44，107.76，114.24，117.18，120.76，126.70，127.59，128.02，129.96，132.19，133.29，139.19，144.31，145.43，146.38.IR(CH₂Cl₂)ν3053，2986，2306，1604，1503，1485，1424，1265，1090，1014cm^-1.MS(％)m/e 403(M⁺，22.24)，280(86.81)，216(100).HRMS Calcd.forC₂₅H₂₂ClN₂O₂(Maldi)：403.1339，Found：404.1412.

产物4u：白色固体，熔点：115-205℃，(syn-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ0.00-0.40(m，4H)，1.92(s，3H)，4.10(s，1H，NH)，4.99(s，1H)，5.89(s，2H)，6.46-6.71(m，6H，Ar)，7.09-7.31(m，6H，Ar).(anti-isomer)¹H NMR(CDCl₃，300MHz，TMS)δ-0.12-0.27(m，4H)，1.30(s，3H)，3.98(s，1H，NH)，4.56(s，1H)，5.84(dd，2H，J＝1.5，12.0Hz)，6.46-6.71(m，6H，Ar)，7.09-7.31(m，6H，Ar).(syn-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ3.98，6.57，23.49，30.66，44.13，57.57，100.79，107.65，111.26，115.18，118.17，123.03，127.38，127.60，127.76，127.97，128.79，132.39，140.04，144.58，145.38，145.81，147.40.(anti-isomer)¹³C NMR(CDCl₃，75MHz，TMS)δ1.76，6.24，26.93，31.55，46.41，58.60，100.76，106.40，107.81，114.06，116.84，120.79，126.62，127.54，127.65，127.81，128.59，130.76，139.68，140.66，145.36，145.54，146.34.IR(CH₂Cl₂)ν3053，2985，1704，1604，1581，1503，1485，1294，1265，1239，1041cm^-1.MS(％)m/e 369(M⁺，4.06)，84(100).HRMS Calcd.for C₂₅H₂₃NO₂(Maldi)：369.1729，Found：370.1802.