西洛他唑固体分散体及其片剂制备方法

摘要

一种西洛他唑固体分散体，包括西洛他唑活性成分和作为分散剂的载体，其特征是所述的载体材料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精及其衍生物、乳糖、微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。其中较佳的为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮与其它载体的混合物，最佳为交联聚乙烯吡咯烷酮。载体与药物的重量比范围一般为0.5－20∶1，较佳为1－5∶1，最佳为1.5∶1。采用研磨法制备西洛他唑固体分散体。所得固体分散体后可以采用直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法制备西洛他唑片剂。本发明能显著增大药物的溶解度，促进吸收，从而极大的提高药物的溶出度和生物利用度。

说明书

技术领域  本发明涉及一种能够提高疗效的药品及改进制法，特别是高生物利用度的西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法。

背景技术  西洛他唑(6-[4-(1-环己烷-1H-四唑-5-丁醇)丁氧基]-3，4-2-氢-2(1H)-喹啉，是一种磷酸二酯酸(PDEIII)抑制剂，由美国的Otsuka，American公司生产。其口服主要用于治疗稳定性间歇性跛行。分子式C₂₀H₂₇N₅O₂，相对分子质量369.47，其CAS号为76963-72-1。本品为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水中。结构式：

药理作用：间歇性跛行是闭塞性周围动脉粥样硬化的临床表现和典型症状。闭塞性周围动脉粥样硬化系指周围的大、中动脉由于阻塞性粥样硬化病变而致肢体血供受阻，表现为肢体缺血症状，闭塞性病变的发展使动脉管腔逐渐狭窄而致闭塞，也可因斑块内出血或其表面血栓形成而突然堵塞。当侧支循环不能满意肢体血供时或狭窄动脉节段有血栓形成或近段溃疡性粥样斑块内容物脱落致远端动脉栓塞使管腔完全闭塞时造成肢体肌肉疼痛、痉孪或无力，从而出现跛行症状，该症状表现为“行走，疼痛-休息，缓解”的重复规律。

西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性，从而增加血小板及平滑肌内cAMP浓度、发挥抗血小板作用及血管扩张作用。本品抑制ADP、肾上腺素、胶原及花生四烯酸诱导的血小板初期、二期聚集和释放反应，且呈剂量相关性。西洛他唑口服100mg对血小板体外聚集的抑制较相应量阿司匹林强7～78倍(阿司匹林对血小板初期聚集无效)。本品不干扰血管内皮细胞合成血管保护性前列环素，对慢性动脉闭塞患者，采用体积描记法显示本品能增加足、腓肠肌部位的组织血流量，使下肢血压指数上升、皮肤血流增加及四肢皮温升高，并改善间歇跛行。

目前，西洛他唑主要以口服片剂的形式给药，但由于西洛他唑水溶性较差，生物利用度低，因此本发明通过制备西洛他唑固体分散体来提高其溶出度。

通常固体分散体的制备方法分为熔融法、溶剂法、熔融-溶剂法等，但熔融法制备较复杂，工业化生产比较困难，而通常的溶剂法又含有有机溶剂，不易彻底去除，因此本发明提供一种简便可行易于工业化生产的西洛他唑固体分散体片剂的制备方法。

中国发明专利申请(申请号02114328.5)公开了一种“能快速崩解、溶出的西洛他唑口服片剂及其制备工艺”，其侧重点是通过使药物微粉化并加入超级崩解剂和助崩剂使制剂迅速崩解，其不足之处是照中国药典2000版(2002年增补本)41页西洛他唑项下溶出度测定法检测时，崩解较慢，溶出下降，压片压力加大时尤为明显。药物微粉化在一定程度上确实可以增加药物的溶出，但这种效果并不如将药物制成固体分散体明显。本发明侧重于使西洛他唑与载体形成固体分散体而增加药物的溶解度，与前述发明的一个主要不同之处在于，本发明将药物均匀分散于载体中，而载体能够增加药物的溶解度和润湿性，防止药物重新聚集，借助于载体的帮助，药物溶出得到极大提高。且本发明不采用助崩剂，湿法制粒采用粘合剂而不是润湿剂制软材，使用的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。以上均与该专利不同。

发明内容  本发明的目的是提供一种西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法，使在制备片剂的过程中主药均匀分散于载体中，形成固体分散体，从而改善药物的水溶性，提高药物的溶出速率和生物利用度，更有效的发挥治疗作用。制备工艺简便易行。

本发明所述西洛他唑固体分散体，包括西洛他唑活性成份和作为分散剂的载体，其特征是所述的载体材料选自交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精及其衍生物、乳糖、微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。其中较佳的为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚乙烯吡咯烷酮与其它载体的混合物。最佳为交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮在此处作为固体分散体载体使用具有较佳的效果，与前述专利申请(申请号02114328.5)作为崩解剂使用，具有本质的区别。载体与药物的比例范围一般为0.5-20∶1(w/w)，较佳为1-5∶1(w/w)，最佳为1.5∶1(w/w)。

西洛他唑固体分散体制备时设备可采用行星式研磨仪、球磨机。制备工艺：以血小板聚集药-西洛他唑作为原料药，交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素等作为载体，将西洛他唑与载体及表面活性剂混合，置于研磨仪或球磨机中研磨。研磨所得粉末粒度应在50μm以下。即得西洛他唑固体分散体。

所得固体分散体可以采用直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法制备西洛他唑片剂。

直接压片法制备工艺，它包括下列工艺步骤：a)、称取处方量西洛他唑和载体研磨得固体分散体，b)、称取处方量的其他片剂辅料与固体分散体按等量递加法混合均匀，c)、加入助流剂及润滑剂，混匀，压片。

湿法制粒法制备工艺，它包括下列工艺步骤：a)、称取处方量西洛他唑和载体研磨得固体分散体，b)、称取处方量的其他片剂辅料与固体分散体按等量递加法混合均匀，c)、加入适量粘合剂制软材，整粒，d)、加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片。

干法制粒压片法制备工艺，它包括下列工艺步骤：a)、称取处方量西洛他唑和载体研磨得固体分散体，b)、称取处方量的其他片剂辅料与固体分散体按等量递加法混合均匀，c)、干法制粒，整粒，d)、加入外加崩解剂及润滑剂，混匀，压片。

所采用的表面活性剂可以为一种或几种能够提高片剂的润湿性、提高药物溶出的成分。常用为十二烷基硫酸钠(常用范围为0.2-6％，与总重量比)。

所添加的稀释剂可以是一种或几种增加片剂重量和体积的成分。常用的稀释剂包括乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇以及无机钙盐等。其中最常用为乳糖、微晶纤维素。

所采用的外加崩解剂可以为交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2-7％)，交联羧甲基纤维素钠(与总重量比为2-6％)、海藻酸(与总重量比为2-5％)、微晶纤维素(与总重量比为5-15％)中之一种或几种混合物。其中以交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2-7％)，交联羧甲基纤维素钠(与总重量比为2-6％)为佳。最佳为交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2-7％)

所采用的润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，滑石粉，氢化植物油中之一种或几种混合物。其中以硬脂酸镁最为适宜。润滑剂的用量范围(与总重量比)为0.10-1％，一般用量为0.25-0.75％，最佳用量为0.5-0.7％。

所采用的粘合剂可以是一种或几种有利于制粒的成分。可以是淀粉浆(10-30％，与粘合剂总重量比)，羟丙基甲基纤维素(2-5％，与粘合剂总重量比)，聚乙烯吡咯烷酮(2-20％，与粘合剂总重量比)，以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液为佳，最佳为聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇水溶液。

直接压片法所用助流剂可以为微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁中之一种或几种混合物。

具体实施方式  下述实施例用于具体阐述本发明，但并不对本发明构成限制。

实施例1  西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑               50g

乳糖                   10g

交联聚乙烯吡咯烷酮     75g(内加)+10g(外加)

十二烷基硫酸钠         1.5g

硬脂酸镁               1g

5％PVP50％乙醇水溶液   50ml

制成                   1000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、加入乳糖混匀，用5％PVP(50％乙醇水溶液)制软材，过20目筛整粒。55℃烘干。

3、将剩下的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中(外加)，20目筛整粒。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例2  西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑              50g

乳糖                  75g 

交联聚乙烯吡咯烷酮    15g(内加)+5g(外加)

十二烷基硫酸钠        1.5g 

硬脂酸镁              1g

5％PVP50％乙醇水溶液  50ml

制成                  1000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、十二烷基硫酸钠混合均匀后，置于研磨仪中研磨30min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、用5％PVP(50％乙醇水溶液)制软材，过20目筛整粒。55℃干燥1.5小时。

3、将剩下的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，20目筛整粒。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例3  西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑              50g

乳糖                  15g

微晶纤维素            15g

交联聚乙烯吡咯烷酮    30g(内加)+5g(外加)

十二烷基硫酸钠        1.5g

硬脂酸镁              1g

5％PVP50％乙醇水溶液  50ml

制成                  1000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、将研磨后的混合物用5％PVP(50％乙醇水溶液)制软材，过20目筛整粒。55℃干燥1.5小时。

3、将剩下的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，20目筛整粒。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例4西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑              50g

乳糖                  200g

微晶纤维素            300g

交联聚乙烯吡咯烷酮    500g(内加)+15g(外加)

十二烷基硫酸钠        20g

硬脂酸镁              10g

5％PVP50％乙醇水溶液  200ml

制成                  1000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀后，置于研磨仪中研磨45min，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、将研磨后的混合物用5％PVP(50％乙醇水溶液)制软材，过20目筛整粒。55℃干燥1.5小时。

3、将剩下的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，20目筛整粒。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例5  西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑                  500g

乳糖                      300g

预胶化淀粉                100g

聚乙烯吡咯烷酮            250g

十二烷基硫酸钠            25g

硬脂酸镁                  10g

微粉硅胶                  15g

制成                      10000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将处方量的西洛他唑与聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠混合均匀后，置于研磨仪中研磨60min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、将乳糖、预胶化淀粉、微粉硅胶和硬脂酸镁加入干燥的西洛他唑固体分散体中，混合均匀，压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例6  西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑                  500g

预胶化淀粉                250g

微晶纤维素                200g

聚乙二醇                  1500g

十二烷基硫酸钠            25g

硬脂酸镁                  20g

微粉硅胶                  10g

滑石粉                    5g

制成                      10000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将处方量的西洛他唑与聚乙二醇、十二烷基硫酸钠混合均匀后，置于球磨机中研磨60min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、将预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁加入干燥的西洛他唑固体分散体中，混合均匀，压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例7  西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑            500g

甘露醇              200g

交联聚乙烯吡咯烷酮  4000g(内加)+200g(外加)

十二烷基硫酸钠      50g

硬脂酸镁            25g

3％HPMC水溶液       800ml

制成                10000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠混合均匀后，置于球磨机中研磨30min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、加入乳糖混匀，用3％HPMC水溶液制软材，过20目筛整粒。55℃烘干。

3、将剩下的交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，20目筛整粒。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例8西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑              500g

乳糖                  100g

微晶纤维素            200g

交联聚乙烯吡咯烷酮    300g

交联羧甲基纤维素钠    50g

十二烷基硫酸钠            15g

硬脂酸镁                  10g

4％PVP水溶液              200ml

制成                      10000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀后，置于球磨机中研磨45min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、将研磨后的混合物用4％PVP水溶液制软材，过20目筛制粒。55℃干燥。

3、将羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入干燥的颗粒中，18目筛整粒。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

实施例9西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法

片剂组分：

西洛他唑              500g

乳糖                  150g

微晶纤维素            150g

交联聚乙烯吡咯烷酮    300g

交联羧甲基纤维素钠    50g

十二烷基硫酸钠        15g

硬脂酸镁              10g

制成                  10000片

西洛他唑固体分散体及其片剂的制备方法：

1、将西洛他唑与交联聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀后，置于球磨机中研磨45min左右，得粒径为50μm以下的西洛他唑固体分散体粉末。

2、将研磨后的混合物用干法制粒机制粒。

3、将羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入制好的颗粒中混匀。压片(压力2.5~3.0Kg/cm²)。

下面通过检测说明本发明的有益效果。

溶出速率：照中国药典2000版(2002年增补本)41页西洛他唑项下溶出度测定法检测。

取本品，按溶出度测定法(附录XC第二法)，以0.3％的十二烷基硫酸钠溶液500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取经105℃干燥2小时的西洛他唑对照品约25mg，置250ml容量瓶中，加甲醇10ml，经超声处理15分钟使溶解，用0.3％的十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。精密称取上述两种溶液各3ml，分别置250ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(附录^TM A)，在257nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。市售样品购自中国大冢制药有限公司。

表1  市售样品与各实施例制品的溶出度比较结果

样本市售样品实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8实施例9溶出度(％)89.69 99.64 93.88 98.89 99.71 91.13 94.22 98.56 95.45 96.67

结论：本发明的制品的溶出度明显优于市售样品。实现了本发明的目的。

本发明侧重于使西洛他唑与载体形成固体分散体而增加药物的溶解度，与现有技术的一个主要不同之处在于，本发明将药物均匀分散于载体中，而载体能够增加药物的溶解度和润湿性，防止药物重新聚集，借助于载体的帮助，药物溶出得到极大提高。且本发明不采用助崩剂，湿法制粒采用粘合剂而不是润湿剂制软材，使用的表面活性剂为十二烷基硫酸钠。