治疗胃和十二指肠炎症和溃疡的药物组合物

摘要

本发明涉及药物组合物，特别是涉及一种用于预防和治疗胃及十二指肠炎症和溃疡性疾病的药物组合物及其生产方法。特征在于该组合物基本上是由作为基本活性成分的贝母、大黄、海螵蛸、甘草、颠茄和维生素U，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，特别是涉及一种用于预防和治疗胃及十二指肠炎症和溃疡性疾病的药物组合物及其生产方法。

背景技术

胃和十二指肠的急慢性炎症或溃疡一直人类的最常见疾病之一。近年来，随着人们生活水平和饮食结构的改善，胃十二指肠炎症或溃疡的发病率已有了明显降低。然而，另一方面，又由于人们工作和学习压力及生活节奏的不断加快，这些疾病的发病率在人类所有疾病中所占的比例仍然很高。+

仅就中药或天然药物而言，目前已公开的用于治疗急慢性胃和十二指肠炎症及溃疡的药物有很多(例如参见中国利89107014、93110022、95110047、96115829、97105771、98102598、99112273、00119684、01100446、01114102、02138008、03103080)。然而，这些药物组合物大多都是由具有制酸、解痉、止痛等作用药物成分组成的，用于缓解症状的对症治疗药物。这些药物不仅成分很多，而且很难达到“治本”的效果。其中，中国专利93110022.4号和01114102号分别公开了含有海螵蛸、延胡索、甘草浸膏和盐酸普鲁卡因的用于治疗胃和十二指肠炎症及溃疡的药物组合物(胶囊剂，其商品名为“胃康”)。这些药物组合物虽然成分相对比较简单，并具有较好的对症治疗作用，但它们仍很难发挥对因治疗效果。

如众所周知，大约二十年前有人首先报道并被后来的许多研究证实了幽门螺旋杆菌感染人胃后，可导致胃和十二指肠的炎症(特别是慢浅表性胃炎)、溃疡甚至最终发展成为肿瘤(Nomura，A.，Stemmermann，G.N.，Chyou，P.-H.，et al.，NewEngl.J.Med.，325：1132-1136，1991；Blaser，M.J.and Parsonnet，J.，J.Clin，Invest.，94：4-8，1994)。为了预防和治疗胃的幽门螺旋杆菌感染，曾使用各种抗菌素类或其他化学药物(Rubinstein，G.，Dunkin，K.and Howard，A.J.，J.Antimicrob.Chemother.，34：409-413(1994)；Rosioru，C.Glassman，M.S.，Berezin，S.H.，et al.，Dig.Dis.Sci.，38：123-128(1993)；Blaser，M.J.，Sci.Amer.，February，104-107，1996)。然而，使用抗生素存在许多缺点，包括很容易产生抗药性、许多病人由于对抗生素有过敏反应而很难以接受，以及某些病人常常会发生严重的腹泻和继发性感染，和肠道菌群失调等抗生素治疗所伴随的病症。另外，使用化学药物治疗的最大缺点在于这些药物所带来的不同程度的毒副作用。因此，本领域亟待提供一种既能治标(对症)又能治本(对因)的，并且没有或只有很小毒副作用的胃和十二指肠的炎症和或/溃疡治疗药物。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种用于治疗和预防胃及十二指肠炎和/或溃疡的药物组合物，特征在于该组合物是由作为基本活性成分的贝母、大黄、海螵蛸、甘草、颠茄和维生素U，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。

根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物制剂中各成分占总药物组合物重量的百分比分别为贝母20-30％、大黄25-35％、海螵蛸20-25％、甘草10-15％、颠茄1-2％和维生素U5-10％。

根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的甘草和颠茄分别是甘草浸膏和颠茄浸膏。

根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的药物组合物还含有本发明的另一个目的是提供生产如上限定的药物组合物的方法，该方法包括首先将洗净并筛选的贝母、大黄和海螵蛸按重量比例混合并常规粉碎，过80目以上的筛网后，混入规定量的甘草浸膏和颠茄浸膏，然后加入浓度约45-60的乙醇制粒并烘干。

发明的具体内容

本发明提供了一种用于预防和治疗胃及十二指肠炎症和/或溃疡性疾病的药物组合物，及其生产方法。

本发明涉及新的天然药物组合物，特别是涉及由贝母、大黄、海螵蛸、甘草、颠茄和维生素U组成的药物组合物、其制备方法及其在生产用于预防和治疗胃及十二指肠炎症和/或溃疡性疾病的药物中的应用。

本发明的药物组合物基本上是由天然中药贝母、大黄、海螵蛸、甘草浸膏、颠茄浸膏和维生素U，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。作为所说的药物组合物的基本活性成分，大黄是蓼科植物药用大黄(Rheumofficinale Baill.)的干燥根或根茎。已知大黄具有泻热攻下、行淤化积等功效。研究表明，大黄的主要成分大黄酸、大黄素和大黄酚等蒽醌衍生物均具有明显的抗菌活性。贝母特别是浙贝母为百合科植物浙贝母(Fritillaria thunbergii Miq.)的干燥鳞茎。贝母主要含有菑醇类生物碱，并具有消炎、清热散结和化痰止咳等功效。海螵蛸为软体动物门乌贼科动物无针乌贼或金乌贼的干燥内壳。其主要含有大量碳酸钙和小量甲壳素，并具有收敛、制酸和止血等作用。颠茄浸膏是使用茄科植物颠茄(Atropa belladonna L.)的干燥全草经乙醇渗滤制成的主要含生物碱的浸膏剂。主要用于缓解平滑肌痉挛并抑制腺体分泌。维生素U又称为氯甲基蛋氨酸，具有促进胃肠道粘膜的创伤面修复愈合，改善胃肠道的运动机能的作用(Tamas，etal.，Oesophagogastric Ulcer in Swine and Vitamin U，III-IV，34 Acta.Veterinaria Hungarica 81-100，1986)。作为本发明药物组合物的辅助成分，甘草是豆科植物甘草(Glyrrhiza uralensis Fisch)的干燥根或根茎。甘草主要含有甘草酸和次甘草酸，以及甘草苷或苷元等黄酮类化合物，并具有和中缓急、调和诸药以及类皮质腺激素样作用。本发明的组合物中所使用的是经煎煮制成的有足够甘草酸含量的甘草浸膏。

相对于单位剂量药物组合物的总重量，其中各组成成分的百分含量分别为贝母20-30％、大黄25-35％、海螵蛸20-25％、甘草10-15％、颠茄1-2％和维生素U5-10％。

可使用本领域已知的常规方法生产或制备本发明的药物组合物。例如，可以首先将经过清洗并粉碎过筛(80目或以上)等预处理的预定量的浙贝母、大黄和海螵蛸充分混合均匀(混合1-2分钟)，然后向混合物中加入指定量预制备的甘草浸膏颠茄浸膏。然后向混合物中加入占总重量5-10％的稀(约50-60％)乙醇溶液，并按常规方法进行湿法造粒。造粒后，在沸腾床上干燥约40-55分钟即得到用于生产本发明的药物组合物制剂的颗粒状药物混合物。

制粒后，可按照制药工业中已知的方法(参见Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，将如上述颗粒状材料制成各种适于口服给药的药物组合物制剂。

例如，可将本发明的药物组合物配制成适于口服给药的散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、乳剂、悬浮剂、胶囊剂、乳剂、凝胶剂等。本发明中，特别优选的制剂剂型是片剂和胶囊剂。

为了制备适于口服给药的片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或乳剂，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羟基醇，以及玉米淀粉、明胶、脂质、微晶纤维素等作为载体或赋形剂。必要时，也可在这些口服制剂中加入崩解剂、润滑剂、缓冲盐、着色剂、甜味剂、香料、分散剂及表面活性剂。例如，也可以以淀粉及羧甲基淀粉为主要辅料造粒，或使用硬脂酸镁为助流剂进行压片，或使用5％胃溶丙烯酸树脂和2％羟丙基甲基纤维素等为主要辅料，制备胃速溶薄膜包衣片剂。

根据使用目的的不同，本发明的药物组合物除含有上述基本活性成分外，还可含有一种或多种与这些基本成分有相同或相似生物学活性，并有辅助或协同作用的天然或合成的其他药物成份或其混合物。

根据本发明，所说的其他活性成分包括但不仅限于选自元胡、乳香、当归、熟地、赤芍、肉桂、黄芪、大枣、灵脂、吴芋、木香、黄连、三七、黄芪、陈皮、干姜等的天然药物、选自表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)的细胞生长因子，以及选自乙二胺四乙酸或其盐、抗生素、Taurolidine、以及1-羟基-3甲基-喹诺酮衍生物等的幽门螺旋杆菌生长抑制剂。

我们的试验研究还令人惊奇地发现，本发明的药物组合物对胃及十二指肠炎症和/或溃疡不仅具有制酸、解痉、止血、止痛等对症治疗作用，而且还可有效地抑制幽门螺旋杆菌的生长和繁殖，从而达到从病因上治疗胃和十二指肠溃疡病的目的。

我们的实验和比较实验充分证明，一方面本发明的药物组合物可有效地促进胃溃疡动物模型溃疡创面的修复和愈合(参见实施例1)；另一方面，本发明的药物组合物也能够有效地抑制实验动物胃内预接种的幽门螺旋杆菌的繁殖和生长。因此，与用于治疗胃、十二指肠炎和溃疡病的已知药物相比，本发明的药物组合物不仅具有极好的对症治疗效果，而且具有十分显著的对因治疗作用。

一般说来，本发明药物组合物的口服给药剂量一般为0.1-100mg/kg/天，较好为1-80mg/kg/天，最好为5-50mg/kg/天。当然，确切的给药剂量应根据待治疗的病症或病理状态的性质、严重程度、病人的年龄、体重、一般健康状态，以及病人对所用药物的敏感性、耐受性和给药方式等因素，按照个体化的原则由临床医生确定。

下列实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。应明确指出的是，在不违背本发明精神和原则的前提下，对本发明个别非必要技术特征所作的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求的范围内。

实施例

实施例1：本发明药物组合物对幽门螺旋杆菌的体外生长抑制作用

按已知方法(Ansorg，R.，von Recklinghausen，G.，Pomarius，R.and Schmid，E.N.J.Clin.Microb.，29：51-53，1991)在含有大豆蛋白水解物和5％胎牛血清的琼脂平皿上划线接种幽门螺旋杆菌(ATCC 43504)的原种培养物。然后将一张预先浸渍了本发明药物组合物的含水乙醇(50-60％，V/V)浸提物(作为实验组)的无菌滤纸圆盘(直径15mm)直接帖附在这些琼脂平皿上，同时分别使用浸渍了已知药物组合物“胃康”(见中国专利93110022.4号)或生理盐水的滤纸圆盘作为阳性和空白对照组，每组十个平皿。然后将这些含滤纸圆盘的培养皿在含有大约15％CO₂和5％O₂的高湿度环境下37℃培养约48小时。培养结束后，检查滤纸圆盘周围无细菌生长区带的大小，以判断药物组合物的抗菌活性抑菌环大于18mm者即判定为具有抗幽门螺旋杆菌活性。

结果可见，使用本发明药物组合物的实验组抑菌环的平均直径为22-28mm，阴性对照组抑菌环的平均直径为0mm，而阳性对照组抑菌环的平均直径只有14-19mm。因此，可以认为，本发明的药物组合物具有明显的幽门螺旋杆菌生长抑制活性。

实施例2：本发明的药物组合物对幽门螺旋杆菌的体内生长抑制实验(1)

在含有大豆蛋白胰蛋白酶水解物和5％胎牛血清的培养基中，于15％CO₂和5％O₂的高湿度环境下，将幽门螺旋杆菌(ATCC 43504)37℃培养过夜。然后，使用连接有注射器的细塑料软管将细菌(10⁸细胞/ml)接种到已停食过夜的4周令雄性小鼠的胃内。小鼠感染幽门螺旋杆菌后1周，给实验组(10只)动物口腹投用本发明药物组合物的55％乙醇提取物的水悬浮溶液(相当于1g/kg)，每日两次，共投用2天。阳性对照组(10只)投用同剂量已知药物组合物“胃康”(见中国专利93110022.4号)的提取物，阴性对照组(10只)则只投服等体积的生理盐水。

给药后，处死动物，切除动物胃脏并常规制备组织匀浆。在15％CO₂和5％O₂的高湿度环境下，使用上述培养基将加10倍稀释的胃组织匀浆液培养8天，然后无菌抽取培养的匀浆液样品，于高倍显微镜下计数活的细胞数。

结果可见，与阴性对照组相比，实验组和阳性对照组动物胃组织匀浆液的活细胞数显著减少。而其中投服本发明药物组合物提取物的实验组胃组织匀浆液的活细胞数则明显少于投用对照药物组合物的阳性组(约少20％)。

实施例3：本发明的药物组合物对幽门螺旋杆菌的体内生长抑制实验(2)

在含有5％胎牛血清Brucella肉汤培养基中，于多气体培养箱(15％CO₂80％N₂和5％O₂)中将幽门螺旋杆菌(ATCC 43504)37℃培养24小时。然后，使用探子将细菌(10⁸细胞/ml)分别接种到已停食过夜的50只4周令雄性沙鼠的胃内。小鼠感染幽门螺旋杆菌后1周，给实验组(10只)动物口服投用本发明药物组合物的55％乙醇提取物的水悬浮溶液(相当于1g/kg)，每日两次，共投用2天。阳性对照组(10只)投用同剂量已知药物组合物“胃康”(见中国专利93110022.4号)的提取物，阴性对照组(10只)则只投服等体积的生理盐水。

给药后，处死动物，切除动物胃脏并常规制备组织匀浆。在15％CO₂和5％O₂的高湿度环境下，使用上述培养基将加10倍稀释的胃组织匀浆液培养8天，然后无菌抽取培养的匀浆液样品，于高倍显微镜下计数活的细胞数。

结果可见，与阴性对照组相比，实验组和阳性对照组动物胃组织匀浆液的活细胞数显著减少。而其中投服本发明药物组合物提取物的实验组胃组织匀浆液的活细胞数则明显少于投用对照药物组合物的阳性组(约少30％)。

实施例4：本发明的药物组合物对实验性胃溃疡小鼠模型的治疗效果观察

随机选择平均体重约200-250克的雄或雌性大鼠24只。禁食36小时后，在乙醚麻醉下无菌手术切开动物腹腔，并通过一个玻璃管向胃内注入冰醋酸1ml，大约1分钟后再用棉签吸除已接触到胃粘膜表面的醋酸。然后缝合手术切口。次日开始，给已分为四组的动物(每组6只)灌服本发明药物组合物(包括高和低剂量组)的或阳性对照药物组合物(“胃康”)的水悬浮溶液，或等体积生理盐水。给药剂量相当于每次10g粉剂/KG，每天给药两次，连续给药两周。第15天，处死动物并分离动物胃脏。用甲醛固定胃组织后，沿胃大弯剖开并检测各组动物胃内溃疡的面积。结果如下列表1所示。

表1：药物组合物对醋酸烧灼性胃溃疡模型动物的治疗作用

组别            剂量(mg/kg)           动物数      溃疡面积(X±SD)

阴性对照组      -                     6           18.6±7.3

阳性对照组      10                    6           5.2±1.0

实验组          5                     6           4.6±0.5

                10                    6           3.5±1.0

由表1所示的结果看出，本发明的药物组合物可有效地治疗试验动物因酸烧灼所致的胃溃疡。而且，与对照药物“胃康”相比，本发明的药物组合物似乎具有更好的治疗效果。