手性膦配体、合成及其在不对称催化反应中的应用

摘要

本发明涉及一类具有结构的有C

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的具有C₂对称轴的双齿膦配体及其合成和用途。

背景技术

自从二十世纪六十年代，Knowles和Horner首次应用手性膦配体和金属铑(Rh)的络合物作为均相不对称氢化的催化剂以来，手性膦配体的合成不断推陈出新，其中具有代表性的有DIOP和BINAP系列，具有C₂对称轴的双齿膦配体占有重要地位。一些具有代表性的发明专利有：BINAP(2，2’-bis(diphenylphosphino)-1，1’-binaphthyl)和tol-BINAP(JP-A-55-61973，JP-A-60-199898，JP-A-61-6390)；Segphos(EP0850945，EP1041079)等

而均相不对称催化氢化是目前手性合成在工业化生产中应用最多的方法，如L-多巴[Knowles，W.S.Acc.Chem.Res.1983，16，106]和萘普生[Ohta，T.；Takaya，H.；Kitamura，M.；Nagai，N；Noyori，R.，Org.Chem.，1987，52，3174]的工业合成。

手性配体的合成设计(如何提高催化的活性和立体选择性)也积累了一些成功的经验。主要是考虑电性和结构因素(如位阻，骨架刚性等)，以联芳基为骨架的双齿膦配体，除了要考虑以上因素外，二面角对于催化氢化的立体选择性的影响受到极大重视(EP1002801，US6333291，Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)，以下用一些经典配体在同样的条件下催化羟基丙酮的氢化为例，说明配体二面角对于立体选择性的影响

    ligand    BINAP  BIPHEMP  MeO-BIPHEP  Segphos    θ    73.49  72.07  68.56  64.99    ee(％)    89.0  92.5  96.0  98.5

注：θ为Ru络合物的配体的二面角

张兆国和张绪穆合成了Tunaphos系列配体，应用于β-酮酸酯的不对称的催化氢化反应，研究了手性配体自身二面角与底物匹配与否，而最终影响反应的对映选择性的问题(Zhang，Z.；Qian，H.；Zhang，X.J.Org.Chem.1999，65，6223)。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一类新型手性膦配体及其合成中间体；

本发明要解决的另一问题是提供该类新型手性膦配体的合成方法；

本发明还要解决的问题是提供该类新型手性膦配体的用途。

本发明提供的新型手性膦配体，其结构为：

R¹，R²为1～6碳的烷基，OR²基团位于OR¹基团的邻位或对位；或者R¹、R²相连成为-C_nH_2n-，其中-C_nH_2n-为直链或支链的亚烷基，n＝1，2，3，4，5，6；

配体构型为R或S。

本发明还提供了合成此配体的中间体：

式中R¹，R²为1～6碳的烷基；或者R¹、R²相连成为-C_nH_2n-，其中-C_nH_2n-为直链或支链的亚烷基，n＝1，2，3，4，5，6R³为其中R¹、R²如前所述。

本发明提供的配体推荐：

配体的合成一般采用如下方案：

具体来说，先将上述反应式中的卤代芳烃(推荐溴代烃)与镁屑在有机溶剂如四氢呋喃中做成格氏试剂，滴入PCl₃/THF，保持体系微沸，经初步后处理后，得到的粗产物在有机溶剂如二氯甲烷溶液中，滴加过量的H₂O₂水溶液，以Na₂SO₃饱和水溶液淬灭过量的H₂O₂，处理得到很高产率的氧化单体。

单体用LDA或n-BuLi攫氢，控制温度在-60～0℃以保证锂化的区域选择的专一性，否则副反应增加，产率低，难于分离。保持4～10h，使锂化完全。FeCl₃溶解在THF中时，会剧烈放热，要冷却至反应温度，然后将攫氢产物注入，温度控制范围0～20℃，保持4～10h，经后处理后，柱层析分离产物和未反应的单体(可以回收用于下次反应)，产率中等一般在60～80％之间。除了FeCl₃，Cu(II)，O₂等氧化剂也可作为氧化偶联的催化剂。

采用乌尔曼反应偶联，反应温度高，时间长，但产率较高。氧化偶联不能得到产物时，可以作为一种替代的方案。

偶联产物为外消旋体，用光学纯的DBTA(O，O’-二苯甲酰基酒石酸)作为拆分试剂，得到光学纯的产物，经HSiCl₃/amine还原得到光学纯的配体。

以下是例举配体5a合成路线：

本发明设计合成了一类的新的配体可用于不对称合成反应中，包括不对称催化氢化、硅氢化、铜氢化、氢转移、异构化等类似的反应。形成络合物的金属有：铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、镍(Ni)、钯(Pd)、钴(Co)等。

具体实施方法

                            实施例1

                            1a的合成

在装有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力搅拌的三口瓶中，加入镁屑(2.64g，0.11mol)，N₂保护下，加入50mg的I₂，滴加5-溴-苯并[1，3]间氧20g(0.10mol)和100ml无水THF的溶液。保持体系微沸，滴加完毕后，加热回流1h，冷却至室温，滴加PCl₃(7.37g，0.033mol)/50ml无水THF的溶液，体系放热，滴加完毕后，加热回流2h。冷却至室温，加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，缓慢滴加30％H₂O₂水溶液12ml，滴加完毕后，继续搅拌，冰水浴冷却，滴加饱和Na₂SO₃(50ml)，冷却后，静置，分液，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到白色固体12g，产率86.6％

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：6.02(s，6H)，6.86-6.94(m，9H)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ：30.7；MS(M+1)：411；EA：C：61.46(61.17)，H：3.66(3.59)(括号内为计算值)。

                         实施例2

                       (±)3a的合成

在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的250ml的三口瓶中加入ⁱPr₂NH 14ml(100mmol)，无水THF100ml，冷却到0℃，滴加正丁基锂53ml(1.6M，84mmol)，恢复至室温，搅拌1h，即用。

在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的500ml三口瓶中，加入1a28.7g(70mmol)，无水THF140ml，冷却到-60℃，滴加LDA，滴加完毕后，保持温度4h。将上述溶液滴加到11.4g FeCl₃(70mmol)/120ml无水THF中，保持0℃10h。加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得到白色固体16.5g，产率57.5％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.94-6.13(m，12H)，6.86-6.94(m，9H)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)：32.1；MS(EI)m/z(M+1)：819；EA：C：61.43(61.27)，H：3.69(3.54)(括号内为计算值)。

                           实施例3

                        (±)3a的手性拆分

(1)(±)3a 12.5g(18mmol)溶于250ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。

(2)(-)DBTA6.4g(18mmol)溶于90ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。

将(2)倾倒入(1)中，出现白色固体，静置，冷却，过滤，将得到的固体加入乙酸乙酯200ml，回流，重复操作3次，得到白色固体，真空抽干，称量8.7g，将固体加入二氯甲烷，50ml 2MNaOH，室温搅拌30min，静置，分液，用蒸馏水50ml洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，真空抽干，得到白色固体5.7g，为(-)3a，产率45.6％。¹HNMR，¹³CNMR，³¹PNMR与(±)3a一致。同法用(+)DBTA拆分可得到(+)3a

                              实施例4

                            (-)5a的制备

在N₂保护下，装有温度计、磁力搅拌的50ml三口瓶中，加入无水甲苯11ml，(±)3a 0.818g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，搅拌，加入1.0ml HSiCl₃(10mmol)出现大量白色浑浊，室温搅拌30min。加热至110℃，体系逐渐变澄清，保持温度10h，冷却至室温，冰水浴冷却下，缓慢加入脱气15％NaOH 15ml，搅拌30min，加入二氯甲烷30ml，脱气的蒸馏水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，蒸馏水，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/5)，真空抽干，得到白色固体0.76g(产率92.9％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.36-5.96(m，12H)，6.53-6.74(m，9H)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)：-10.3；MS(EI)m/z(M+1)：787；EA： C：，H：(括号内为计算值)。

同法可得到(+)5a

                       实施例5

                      (1b)的合成

在装有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力搅拌的三口瓶中，加入镁屑2.64g(0.11mol)，N₂保护下，加入50mgI₂，滴加5-溴-2，2-二甲基苯并[1，3]间氧22.8g(0.10mol)和100ml无水THF的溶液。滴加完毕后，加热回流1h，冷却至室温，滴加PCl₃ 7.37g(0.033mol)/50ml无水THF的溶液，体系放热，滴加完毕后，继续搅拌2h。冷却至室温，加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，缓慢滴加30％H₂O₂水溶液12ml，滴加完毕后，继续搅拌，冰水浴冷却，滴加饱和Na₂SO₃ 50ml，冷却后，静置，分液，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到白色固体10.5g，产率64.1％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.69(s，18H)，6.76-7.14(m，9H)；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ：31.4；HRMS(MALDI)for C₂₇H₂₈O₇P(M+H⁺)：495.15674，Found：495.15672

                         实施例6

                      ((±)3b)的合成

LDA的制备如实施例2，60mmol。

在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的500ml的三口瓶，加入1b 24.7g(50mmol)，无水THF100ml，冷却到-60℃，滴加完毕后，保持温度3h。将上述溶液滴加到8.14g FeCl₃(50mmol)/100ml无水THF中，保持0℃ 10h。加水20ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5/1)，得到白色固体16.3g，产率87.2％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.68(m，36H)，6.58-7.26(m，16H)，；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ31.9；HRMS(MALDI)for C₅₄H₅₃O₁₄P₂(M+H⁺)：987.2932 Found：987.29051。

                         实施例7

                       (±)3b的手性拆分

(1)(±)3b 7.5g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。

(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。

将(2)倾倒入(1)中，出现白色固体，静置，冷却，过滤，将得到的固体加入100ml乙酸乙酯中搅拌回流2h，静置，冷却，过滤，重复3次，得到白色固体真空抽干，称量4.9g，将固体加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室温搅拌30min，静置，分液，用蒸馏水50ml洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，真空抽干，得到白色固体3.3g为(-)3b，产率44％。¹H NMR，¹³CNMR，³¹PNMR与(±)3b一致。

同法用(+)DBTA拆分可得到(+)3b

                          实施例8

                     ((±)，(-)5b)的合成

在N₂保护下，装有温度计、磁力搅拌的50ml三口瓶中，加入无水甲苯11ml，(±)3b 0.986g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，搅拌，加入1.0ml HSiCl₃(10mmol)出现大量白色浑浊，室温搅拌30min。加热至110℃，体系逐渐变澄清，保持温度10h，冷却至室温，冰水浴冷却下，缓慢加入脱气的15％NaOH 15ml，搅拌30min，加入二氯甲烷30ml，脱气的蒸馏水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/5)，真空抽干，得到白色固体0.89g(产率93.3％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.19-1.64(m，36H)，6.58-6.62(m，16H)，；³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ-12.0；HRMS(MALDI)for C₅₄H₅₃O₁₂ P₂(M+H⁺)：977.2828Found：977.2826212。(-)5b的制备方法与上述方法相同，¹HNMR，¹³CNMR，³¹PNMR与(±)5b谱图同。

同法可得到(+)5b

                        实施例9

                       (2a)的合成

在装有滴液漏斗和回流冷凝管，磁力搅拌的三口瓶中，加入镁屑2.64g(0.11mol)，N₂保护下，加入50mgI₂，滴加1，4-二甲氧基溴苯21.6g(0.10mol)和100ml无水THF的溶液。保持体系微沸，滴加完毕后，加热回流1h，冷却至室温，滴加PCl₃ 7.37g(0.033mol)/50ml无水THF的溶液，，体系放热，滴加完毕后，加热回流2h。冷却至室温，加水30ml淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水70ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，缓慢滴加30％H₂O₂水溶液12ml，滴加完毕后，继续搅拌，冰水浴冷却，滴加饱和Na₂SO₃(50ml)，冷却后，静置，分液，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，在石油醚中回流，静置，过滤，得到白色固体9.4g，产率62.0％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.85(s，9H)，3.92(s，9H)，6.86-6.99(m，9H)³¹pNMR(121MHz，CDCl₃)δ 30.7；HRMS(MALDI)for C₂₄H₂₇O₇P(M+H⁺)：459.14631Found：459.14523。

                       实施例10

                      (4a)的合成

LDA的制备如实施例2，60mmol。

在装有滴液漏斗和磁力搅拌，温度计的500ml的三口瓶，加入(2a)22.9g(50mmol)，无水THF100ml，冷却到-60℃，滴加LDA，滴加完毕后，保持温度1h，滴加入I₂(15.2g，60mmol)/THF(100ml)溶液，保持-25℃30min，去除冷浴。加Na₂S₂O₃水溶液(4g/30ml)淬灭，减压蒸除THF，加入二氯甲烷100ml，水100ml，分液，二氯甲烷(50ml×2)提取，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯/石油醚重结晶，得到淡黄色固体12.3g，产率54.1％。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.85-3.97(m，36H)，6.86-6.99(m，16H)³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ 32.7；HRMS(MALDI)for C₄₈H₅₃O₁₄P₂(M+H⁺)：915.23631Found：915.13523。

                           实施例11

                        (±)4a的手性拆分

(1)(±)4a 9.14g(10mmol)溶于100ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。

(2)(-)DBTA 3.6g(10mmol)溶于80ml乙酸乙酯中，磁力搅拌，煮沸。

将(2)倾倒入(1)中，出现白色固体，静置，冷却，过滤，将得到的固体加入100ml乙酸乙酯中搅拌回流2h，静置，冷却，过滤，重复3次，得到白色固体真空抽干，称量4.9g，将固体加入二氯甲烷，15％NaOH各50ml，室温搅拌30min，静置，分液，用蒸馏水50ml洗涤3次，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，真空抽干，得到白色固体3.3g为(-)4a，产率44％。¹HNMR，¹³CNMR，³¹PNMR与(±)4a一致。

同法用(+)DBTA拆分可得到(+)4a

                          实施例12

                      ((±)，(-)5c)的合成

在N₂保护下，装有温度计、磁力搅拌的50ml三口瓶中，加入无水甲苯11ml，(±)4a 0.914g(1mmol)，N，N-二甲基苯胺1.4ml(11mmol)，搅拌，加入1.0ml HSiCl₃(10mmol)出现大量白色浑浊，室温搅拌30min。加热至110℃，体系逐渐变澄清，保持温度10h，冷却至室温，冰水浴冷却下，缓慢加入脱气的15％NaOH 15ml，搅拌30min，加入二氯甲烷30ml，脱气的蒸馏水20ml，分液，用二氯甲烷(20ml×2)提取，水，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/石油醚：1/5)，真空抽干，得到白色固体0.85g(产率97.3％)。

¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.85-3.97(m，36H)，6.86-6.99(m，16H)³¹PNMR(121MHz，CDCl₃)δ 32.7；HRMS(MALDI)for C₄₈H₅₃O₁₂P₂(M+H⁺)：883.23631 Found：883.13523。(-)5c的制备方法与上述方法相同，¹H NMR，¹³CNMR，³¹PNMR与(±)6a谱图同。

同法可得到(+)5c