注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法，该制剂由盐酸溴己新、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，活性成分为盐酸溴己新；该制剂的制备方法通过用酸度调节剂把水不溶性的盐酸溴己新制成澄明水溶液，然后加入赋形剂，通过冷冻干燥制成冻干体；用本发明方法制备的盐酸溴己新无菌冻干制剂提高了制剂的稳定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，临床使用方便。

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸溴己新的剂型及其制备方法，特别涉及注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸溴己新属于粘痰溶解药，该药能改变痰液的粘性成分，降低痰粘稠度，使痰易于咳出，1965年上市后，临床上已应用多年。中国于1973年开始生产，现已成为国内外临床首选的祛痰药。英国、法国、德国、荷兰、瑞士、意大利、葡萄牙、中国药典均已收载。本品主要作用于气管、支气管粘液腺体的粘液产生细胞，使之分泌粘滞性较低的小分子蛋白，并因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，粘痰减少，痰液稀释易于咳出。盐酸溴己新能促进杯状细胞的退化和清除，刺激纤毛上皮细胞并激活粘液纤毛的功能，有助于气道分泌物的排出；还能抑制溶酶体酸性磷酶，促进表面活性物质的生成和分泌，刺激支气管肺病患者的浆液活性，恢复硫粘蛋白的生成，从而有助于肺表面物质的生成和分泌，在我国该药已列入国家基本医疗保险药品目录呼吸系统祛痰药甲类药品。本品的适应征为：用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤其适用于白色粘痰咳出困难者及因痰液广泛阻塞小支气管引起的危重急症等，其剂量小，毒性低，长期应用不产生副作用。

市场上现有的盐酸溴己新剂型有片剂、注射液、2％溶液、气雾剂等。口服片剂在患者使用后容易引恶心、胃部不适等不良反应，可直接用于静脉输注的盐酸溴己新注射液，避免了口服剂型服用后的不良反映，临床使用方便，但存在着剂型稳定性差的缺陷，且储存的时间和条件都受到了很大的限制，不便于长途运输及长期保存。因此，市场上对稳定性好、临床应用广泛、使用方便、制备工艺简单的盐酸溴己新无菌制剂提出了需求。

发明内容

针对上述现有技术存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种盐酸溴己新无菌冻干制剂及其制备方法，采用本发明方法制备的盐酸溴己新无菌冻干制剂改善了制剂的稳定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用药引起的恶心、胃部不适等反应，临床使用方便。

为实现上述发明目的，注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂，由盐酸溴己新、酸度调节剂、注射用水和赋形剂组成，活性成分为盐酸溴己新。

所述每1000瓶冻干制剂含有下述组分：

     盐酸溴己新             4.0～12.0g

     赋形剂                 40.0～200.0g

     酸度调节剂             适量

     注射用水               1000～3000ml

所述赋形剂选自糖类、多元醇类、氨基酸、明胶、甘氨酸、尿素中的一种或多种；所述糖类选自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麦芽糖、蔗糖中的一种或多种；所述多元醇选自甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种；所述氨基酸选自半胱氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、L-色氨酸中的一种或多种；所述酸度调节剂选自苯甲酸、柠檬酸、醋酸、苹果酸、硼酸、乳酸中的一种或多种；所述优选的组分为：

     盐酸溴己新             4.0g

     甘露醇                 50.0～150.0g

     磷酸                   适量

     注射用水               1000～3000ml

所述最优选的组分为：

     盐酸溴己新             4.0g

     甘露醇                 50.0～150.0g

     磷酸                   适量

     注射用水               1500～2000ml

本发明提供的注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂制备方法，其特征在于包括下述步骤：1)按上述配方配料，在赋形剂中加入适量的注射用水，搅拌溶解后，再加入0.2％～0.3％(m/v)的药用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20～30分钟，先用无菌无热源滤器初滤脱炭，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；2)按配方取盐酸溴己新，加入约3/4倍量的注射用水，用所述的酸度调节剂调节其pH值至2.0～3.5并使其溶解，得盐酸溴己新配液；3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，符合注射用要求后，加用所述的酸度调节剂调节后、pH值为2.0～3.5的注射用水定容，使盐酸溴己新的含量为4-12mg/1-5ml，得注射用盐酸溴己新溶液；4)在严密的无菌操作条件下，用0.22μm滤膜除菌过滤；5)分装，半塞药用氯化丁橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；所述冷冻干燥条件优选地为：将注射用盐酸溴己新溶液置于-40℃温度以下，在常压下预冻2～10小时；然后在温度-25℃～-10℃、压力1.33～13.33帕的条件下，一期冻干10～20小时；再升温至0℃～10℃、压力0.13～1.33帕的条件下，二期冻干5～10小时；6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。

采用本发明方法制成的注射用盐酸溴己新冻干制剂，临床应用时加注射用溶媒配制成符合注射用制剂，人体吸收时无首过效应，提高了生物利用度，在使用时即配即用，有效防止了降解，大大提高了其光、热稳定性。

具体实施方式

下面的具体实施方式是对本发明的进一步说明，但本发明并不被限制在所述的实施例范围之中。

在下面的实施例中，产品配方有3种生产规格(4mg/支，8mg/支，12mg/支)，其中盐酸溴己新为主药，根据不同规格要求按配方分别投药，甘露醇为赋形剂，用于提高垂体后叶素的稳定性，磷酸用于调节溶液的酸度，使溶液的pH值在2.0～3.5的范围内；注射用水作为溶解原料的溶剂，根据主药的浓度及每支药的充填量，加入适量。

产品配方如下：

  配方编号主药酸度调节剂溶剂赋形剂  总量  (瓶)  1盐酸溴己新4g磷酸注射用水加至1000ml甘露醇70g  1000瓶  2盐酸溴己新8g柠檬酸注射用水加至2000ml甘露醇100g  1000瓶  3盐酸溴己新8g磷酸注射用水加至3000ml蔗糖+甘露醇60g+100g  1000瓶  4盐酸溴己新4g磷酸+柠檬酸注射用水加至2000ml葡萄糖+甘露醇70g+100g  1000瓶  5盐酸溴己新12g苯甲酸注射用水加至3000ml乳糖100g  1000瓶

实施例1：4mg/瓶的规格。1000瓶注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂配方是：

盐酸溴己新4g，甘露醇70g，柠檬酸适量，注射用水加至2000ml，共制成1000瓶。

制备方法：

1)按处方称好甘露醇70g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2％(m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，在热水浴中保温20～30分钟，然后用滤器初滤脱炭，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；

2)取盐酸溴己新4g，加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.1mol/L磷酸调节其pH值至2.0～3.5，得盐酸溴己新配液；

3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，加用0.1mol/L磷酸调节后、pH值为2.0～3.5的注射用水定容，使盐酸溴己新的含量为4mg/2ml；

4)在严密的无菌操作条件下，用0.22μm滤膜除菌滤过；

5)分装1000瓶，半塞药用氯化丁橡胶瓶塞，送入冻干机冻干；

6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。

冷冻干燥条件：将该溶液于温度-40℃以下，在常压下预冻10小时；然后在温度-25℃、压力1.33～13.33帕的条件下，一期冻干20小时；再升温至0℃、压力0.13～1.33帕的条件下，二期冻干10小时。

临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。

实施例2：4mg/瓶规格。1000瓶注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂配方是：

盐酸溴己新4.0g，葡萄糖70g，甘露醇100g，磷酸酸适量，注射用水加至2000ml，共制成1000瓶。

制备方法：

1)按处方称好葡萄糖70g、甘露醇100g，加入适量的注射用水，搅拌溶解后，加入0.2％(m/v)的注射用活性炭，搅拌均匀，热水浴中保温20～30分钟，用滤器初滤脱炭，并用少量注射用水洗两次，合并滤液，得赋形剂配液；

2)按处方取盐酸溴己新4.0g，加入约3/4量的注射用水，使其溶解，用0.1mol/L磷酸调节其pH值至2.0～3.5，得盐酸溴己新配液；

3)合并赋形剂配液与盐酸溴己新配液，测定中间体，合格后，加用0.1mol/L磷酸调节后、pH值为2.0～3.5的注射用水定容，使盐酸溴己新含量为4mg/2ml；

4)在严密的无菌操作条件下，用0.22μm滤膜除菌过滤；

5)分装1000瓶，半塞药用氯化丁橡胶瓶塞，送入冻干机冻；

6)干燥完毕，压紧瓶塞，缓慢放掉真空，出箱，压盖，检查，包装。

冷冻干燥条件：将该溶液于-40℃温度以下，在常压下预冻10小时；在温度-25℃、压力1.33～13.33帕的条件下，一期冻干20小时；再升温至0℃、压力0.13～1.33帕的条件下，二期冻干10小时。

临床应用时加注射用溶媒(可用注射用生理盐水、葡萄糖注射液)配制成符合注射用制剂。

稳定性实验

本发明注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂稳定性检测报告如下：

检验标准：国家药品监督管理局标准(试行)。

试验名称：注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂稳定性实验

试验项目：强光照射试验、高温试验

检测样品：注射用盐酸溴己新无菌冻干制剂，4mg/瓶。

1、强光照射试验

试验方法：将采用本发明方法制备的样品置于可调光强度的强光照射试验箱中，在光强度为4500lx±500lx的条件下处理10天，分别检测0天、5天和10天样品的重点质量指标。结果表明，在强光照射下，样品随照射时间的延长，样品主要质量指标均无明显变化，产品合格，说明本品对光极稳定(见表1)。

2、高温试验结果

试验方法：将采用本发明方法制备的样品在60℃条件下进行高温试验，分别对处理0天、5天和10天样品的重点质量指标进行检测。结果表明，60℃条件下存放，本品的质量稳定，含量和有关物质均无显著变化(见表2)。

        表1.强光照射试验结果(批号：20021120)

        表2.高温试验结果(批号：20021120)