取代的磺酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗CNS疾病、肥胖和II型糖尿病的药物的应用

摘要

本发明涉及通式(I)的取代磺酰胺化合物，其中P是磺酰胺或酰胺取代的磺酸，这些化合物能够用于预防和治疗与肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统疾病相关的医学疾病。

说明书

                      技术领域

本发明涉及取代的磺酰胺化合物、包括这些化合物的药物组合物并涉及这些化合物在预防和治疗与肥胖、II型糖尿病和CNS疾病相关的医学疾病中的应用。

                      背景技术

肥胖是特征在于体脂含量增加而导致体重超重至可接受的基准以上的疾病。肥胖是西方世界中最重要的营养性疾患且代表了所用工业化国家中的主要健康问题。这种疾患因诸如心血管疾病、消化性疾病、呼吸疾病、癌症和I I型糖尿病这样疾病的发生率增加而导致死亡率上升。对降低体重化合物的研究已经进行了几十年。其中一条研究路线在于通过直接激活5-羟色胺受体亚型或通过抑制5-羟色胺再吸收激活了5-羟色胺能系统。然而，对所需的确切受体亚型分布并不了解。

外周和中枢神经系统的关键递质5-羟色胺(血清素或5-HT)广泛调节生理和病理功能，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁症。已经鉴定并克隆了多种5-羟色胺受体亚型。1993年由几个组克隆了其中之一5-HT₆受体(Ruat，M.等(1993)《生物化学与生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)193：268-276；Sebben，M.等(1994)《神经报导》(NeuroReport)5：2553-2557)。该受体与腺苷酸环化酶积极偶联并展示出诸如氯氮平这样抗抑郁药的亲和性。近来报导了5-HT₆拮抗剂和5-HT₆反义寡核苷酸在减少大鼠摄食中的作用(Bentley，J.C.等(1999)《英国药物学》(增刊)(Br J.Pharmac.Suppl.)126，P66；Bentley，J.C.等(1997)《精神药理学杂志》(增刊)(J.Psychopharmacol.Suppl.)A64，255)。

例如，在WO 00/34242且Isaac，M.等在(2000)“6-二环哌嗪基-1-芳基磺酰基吲哚类和6-二环哌啶基-1-芳基磺酰基吲哚类衍生物作为新型有效和选择性5-HT₆受体拮抗剂”-《生物有机化学和药物有机化学通讯》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)10：1719-1721(2000)中鉴定了对5-HT₆受体具有提高的亲和性和选择性的化合物。

                     信息公开

J.Med.Chem.1970，13(4)，592-598中描述了N-(4-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}-1-萘基)酰胺类、N-{5，6，7，8-四氢-4-[(3-哌啶子基丙基)氨基]-1-萘基}酰胺类和相关酰胺类和脲衍生物作为杀血吸虫药。

WO 99/42465中公开了与5-HT₆受体结合且可以用于治疗CNS疾病的磺酰胺衍生物，所述的CNS疾病诸如有焦虑、抑郁症、癫痫(epilexy)、强迫观念与行为障碍、认知障碍、ADHD、食欲缺乏和食欲过盛性精神分裂症、药物滥用。

WO 01/32646 A1中公开了与5-HT₆受体结合并可以用于治疗CNS疾病且特别可以用于治疗进食障碍的化合物。

WO 99/37623 A2中公开了与5-HT₆受体结合并可以用于治疗CNS疾病且特别可以用于治疗进食障碍的化合物。

WO 99/42465 A3中公开了与5-HT₆受体结合并可以用于治疗CNS疾病且特别可以用于治疗进食障碍的化合物。

EP 0 815 861 A1中公开了与5-HT₆受体结合并可以用于治疗CNS疾病的化合物。

WO 99/02502 A2中公开了与5-HT₆受体结合并可以用于治疗CNS疾病且特别可以用于治疗进食障碍的化合物。

WO 98/27081 A1中公开了与5-HT₆受体结合并可以用于治疗CNS疾病且特别可以用于治疗进食障碍的化合物。

                  本发明的公开内容

已经令人意外地发现通式(I)的化合物作为拮抗剂在低纳摩尔范围内对5-HT₆受体表现出亲和性。本发明的化合物及其药物上可接受的盐具有5-HT₆受体拮抗剂活性且认为它们在治疗或预防肥胖和II型糖尿病以及在治疗或预防中枢神经系统疾病的应用中具有潜力，所述的中枢神经系统疾病诸如有焦虑、抑郁症、惊恐发作、记忆障碍、睡眠障碍、偏头痛、食欲缺乏、食欲过盛、狂闹症(binge disorders)、强迫观念与行为障碍、精神病、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、药物滥用。

定义

除非另有说明或指定，术语″C_1-6烷基″指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链和支链戊基和己基。

除非另有说明或指定，术语”C_1-6烷氧基″指的是带有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述低级烷基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直链和支链戊氧基和己氧基。

除非另有说明或指定，术语″卤素″应指氟、氯、溴或碘。

术语″C_3-7环烷基″表示具有C₃-C₇大小环的环烷基。所述的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基和环庚基。

术语″杂环″指的是含有4-8个元环的带有至少一个杂原子(例如S、N或O)作为环部分的烃环系。它包括饱和、不饱和、芳香和非芳香的杂环。合适的杂环基包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、吗啉基、吡喃基、二噁烷基、哒嗪基、嘧啶基和哌嗪基。

术语″杂芳基″指的是含有至少一个芳环的烃环系，所述的芳环含有至少一个杂原子，诸如O、N或S。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和吲哚基。

通式I的化合物

本发明在第一个方面中提供了具有通式I的化合物或其药物上可接受的盐：

其中：

W是N和-(CH)-，条件是不超过3个W是N；

P是：

或

条件是P与R³仅可以彼此位于间位或对位上；

R¹是：

(a)C_1-6烷基；

(b)C_1-6烷氧基烷基；

(c)直链或支链C_1-6羟基烷基；

(d)直链或支链C_1-6卤代烷；或

(e)基团Ar；

Ar是：

(a)苯基；

(b)1-萘基；

(c)2-萘基；

(d)苄基；

(e)肉桂酰基；

(f)5-7元任选的芳香、部分饱和或完全饱和的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的杂环；或

(g)含有至少一个(f)的杂环的二环系；

其中基团Ar在一个或多个位置上被下列基团取代：

(a)H、X或Y；或

(b)5-7元任选的芳香、部分饱和或完全饱和的各自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的一环或二环杂环；

R²是：

(a)H；

(b)C_1-6烷基；

(c)C_1-6烷氧基烷基；

(d)直链或支链C_1-6羟基烷基，或

(e)直链或支链C_1-6卤代烷；

R³是下列基团：

X和Y独立为：

(a)H；

(b)卤素；

(c)C_1-6烷基；

(d)-CF₃；

(e)羟基；

(f)C_1-6烷氧基；

(g)C_1-4链烯基；

(h)苯基；

(i)苯氧基；

(j)苄氧基；

(k)苯甲酰基；

(l)-OCF₃；

(m)-CN；

(n)直链或支链C_1-6羟基烷基；

(o)直链或支链C_1-6卤代烷；

(p)-NH₂；

(q)-NHR⁴；

(r)-NR⁴R⁵；

(s)-NO₂；

(t)-CONR⁴R⁵；

(u)-NHSO₂R⁴；

(v)-NR⁶COR⁵；

(x)-SO₂NR⁴R⁵；

(z)-C(＝O)R⁴；

(aa)-CO₂R⁴；或

(ab)-S(O)_nR⁴；其中n是0、1、2或3；

(ac)-S-(C_1-6)烷基；

(ad)-SCF₃；

R⁴和R⁵独立为：

(a)H；

(b)C_1-6烷基；

(c)C₃-C₇环烷基；或

(d)如对R¹所定义的Ar；

或者，R⁴和R⁵连接成基团(CH₂)₂O、(CH₂)₄O或(CH₂)_3-5；且

R⁶是：

(a)H；或

(b)C_1-6烷基。

本发明在一个方面中的特征在于通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐：

其中：

环B是或其中D是5元杂环或杂芳环，所述的环含有一个或两个选自氮、硫和氧组成的组的原子，条件是当D含有氧原子时，D是杂芳基；

W是N或-(CH)-，条件是环A和B中总共不超过3个W是N；

P是：

或

P与R³与同一环连接且彼此以间位或对位排列；

R¹是：

(a)C_1-6烷基；

(b)C_1-6烷氧基烷基；

(c)直链或支链C_1-6羟基烷基；

(d)直链或支链C_1-6卤代烷；或

(e)基团Ar；

Ar是：

(a)苯基；

(b)1-萘基；

(c)2-萘基；

(d)苄基；

(e)肉桂酰基；

(f)5-7元任选的芳香、部分饱和或完全饱和的含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的杂环；或

(g)含有至少一个(f)的杂环的二环系；

其中基团Ar在一个或多个位置上被下列基团取代：

(a)H、X或Y；或

(b)5-7元任选的芳香、部分饱和或完全饱和的各自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的杂环；

R²是：

(a)H；

(b)C_1-6烷基

(c)C_1-6烷氧基，

(d)直链或支链C_1-6羟基烷基，或

(e)直链或支链C_1-6卤代烷；

或R¹和R²连接成基团(CH₂)₄O；

R³之一是下列基团：

X和Y独立为：

(a)H；

(b)卤素；

(c)C_1-6烷基；

(d)-CF₃；

(e)羟基；

(f)C_1-6烷氧基；

(g)C_1-4链烯基；

(h)苯基；

(i)苯氧基；

(j)苄氧基；

(k)苯甲酰基；

(l)-OCF₃；

(m)-CN；

(n)直链或支链C_1-6羟基烷基；

(o)直链或支链C_1-6卤代烷；

(p)-NH₂；

(q)-NHR⁴；

(r)-NR⁴R⁵；

(s)-NO₂；

(t)-CONR⁴R⁵；

(u)-NHSO₂R⁴；

(v)-NR⁴COR⁵；

(x)-SO₂NR⁴R⁵；

(z)-C(＝O)R⁴；

(aa)-CO₂R⁴；或

(ab)-S(O)_nR⁴；其中n是0、1、2或3；

(ac)-S-(C_1-6)烷基；

(ad)-SCF₃；

R⁴和R⁵独立为：

(a)H；

(b)C_1-6烷基；

(c)C₃-C₇环烷基；或

(d)如对R¹所定义的Ar；

或者，R⁴和R⁵连接形成基团(CH₂)₂O、(CH₂)₄O或(CH₂)_3-5；且

R⁶是：

(a)H；或

(b)直链或支链C_1-6烷基。

本发明在优选的方式中提供了通式(II)的萘化合物、通式(III)的异喹啉化合物、通式(IV)的喹啉化合物、通式(V)的1，7-二氮杂萘化合物和通式(VI)的苯并呋喃、苯并噻吩或吲哚化合物：

其中R³、P、X和Y如对通式(I)所定义；且其中通式(VI)中的D是5元杂环或杂芳环，所述的环含有一个或两个选自氮、硫和氧组成的组的杂原子，条件是当D含有氧原子时，D是杂芳基。基团Y可以与D上任意未取代的碳原子连接。当杂芳环含有一个或两个氮原子时，基团R⁶可以连接在仲氮上。

通式(I)、(II)、(III)和(IV)、(V)、(VI)的优选化合物是这样一些化合物，其中：

R¹是：

(a)C_1-6烷基；或

(e)基团Ar；

Ar是：

(a)苯基；

(b)1-萘基；

(c)2-萘基；或

(f)5-7元部分饱和或完全饱和的各自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的一环或二环杂环；

其中基团Ar在一个或多个位置上被X或Y取代：其中X或Y是：

(a)H；

(b)卤素；

(c)C_1-6烷基；

(d)-CF₃；

(f)C_1-6烷氧基；

(g)C_1-4链烯基；

(l)-OCF₃；或

(m)直链或支链C_1-6羟基烷基；

(n)苯氧基

(o)苄氧基；

(ab)-S(O)_nR⁴；其中n是0、1、2或3；

(ac)-S-(C_1-6)烷基；

(ad)-SCF₃；

(v)-NR⁴COR⁵；

(x)-SO₂NR⁴R⁵；

(z)-C(＝O)R⁴

R²是：

(a)H；或

(b)C_1-3烷基，特别是甲基；

或R¹和R²连接形成基团(CH₂)₄O；R³是：

或

其中R⁶是：

(a)H；或

(b)C_1-8烷基，特别是甲基；

X和Y是H；和/或

D是呋喃基。

通式II的优选化合物是对位取代的萘化合物，其中P是

其中R¹和R²如对通式(I)所定义；且X和Y是H、卤素、甲基、甲氧基，(参见表I)。特别优选的这类化合物是这样一些化合物，其中R¹是苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟氯苯基、二氯噻吩基、氯噻吩基、三氟甲基苯基或甲氧基甲基苯基；R²是H或甲基；且R³是哌嗪基或高哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪、4-哌啶、4-(4，3)-二氢吡啶、4-(1，2，3，6)-四氢吡啶；R⁶是H、甲基、乙基、异丙基。

通式II的其它优选化合物是含有处于对位的P和R³的化合物。

通式II的其它优选化合物是含有处于对位的P和R³的化合物，其中P是

其中R¹和R²如对通式(I)所定义(参见表III)；且X或Y是H、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、硫代甲基、1-萘基、苯氧基、三氟甲氧基、三氟噻吩基(参见表II)。特别优选的这类化合物是这样一些化合物，其中R¹是苯基、1-萘基、苯氧基苯基、二甲氧基苯基、二甲基苯基、甲基氯苯基、异丙基苯基、氟苯基、1(2H)-3，4-二氢喹啉，R²是H或甲基，R³是哌嗪基，且R⁶是H。

通式III的优选化合物是异喹啉化合物，其中P是

且位于环的3位上，其中R¹和R²如对通式(I)所定义；且X或Y是H、甲基、溴、甲氧基、乙酰氨基(acethylamino)(参见表IV)。特别优选的这类化合物是这样一些化合物，其中R¹是苯基、溴苯基、甲基氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三甲基苯基、二甲氧基苯基、溴甲氧基苯基；R²是H或甲基；且R³是甲基哌嗪基。

通式IV的优选化合物是喹啉化合物，其中P是

且位于环的5位上，其中R¹和R²如对通式(I)所定义且X或Y是H(参见表V)。特别优选的这类化合物是这样一些化合物，其中R¹是苯基；R²是H或甲基；且R³是哌啶基。

通式V的优选化合物是1，7-二氮杂萘化合物，其中P是

且位于环的8位上，其中R¹和R²如对通式(I)所定义且X和Y是卤素、甲氧基(参见表V)。特别优选的这类化合物是这样一些化合物，其中R¹是苯基、二甲氧基苯基、1-萘基；R²是H或甲基；且R³是哌啶基。

通式VI的优选化合物是苯并呋喃化合物，其中P是

且位于环的5位上，其中R¹和R²如对通式(I)所定义；且其中通式(VI)中的D是5元杂环或杂芳环，所述的环含有一个或两个选自氮、硫和氧组成的组的杂原子，条件是当D含有氧原子时，D是杂芳基。基团Y可以与D上任意未取代的碳原子连接。当杂芳环含有一个或两个氨原子时，基团R⁶可以连接在仲氮上；且X和Y是卤素、甲氧基(参见表V)。特别优选的这类化合物是这样一些化合物，其中R¹苯基、二氯苯基、溴苯基、二氯甲基苯基、1-萘基、苯基、甲基苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基；R²是H或甲基；且R³是哌啶基或N-甲基哌啶基。

表I

通式II的对位取代的萘化合物，其中P是且X、Y是H：

表II通式II的3-取代的萘化合物，其中P是且X、Y是HH：

表III通式II的5-取代的萘化合物，其中P是且X、Y和R⁴是H：

表IV

通式III的间位取代的异喹啉化合物，其中P是且X、Y是H：

表V

通式IV的5-取代的喹啉化合物，其中P是且X、Y是H：

表VI

通式V的1，7-二氮杂萘化合物，其中P是R²和X、Y是H：

表VII

通式VI的5-取代的苯并呋喃化合物，其中P是R²和X、Y是H：

制备方法

可以通过用选择的二胺(R³)对中心二环所需位置上的卤素进行碱(碳酸钾)催化的芳香亲核取代而由卤代硝基取代的二环芳环作为原料制备本发明的化合物(表I、II、IV、V、VI)。通过阮内-Ni催化的反应还原适当位于中心二环上的硝基而得到苯胺，通过用选择的烷基-或芳基-磺酰氯(R¹-SO₂-Cl)的磺酰化而将其进一步取代。反应流程1和反应流程3。

可以以氟取代的二环芳环作为原料制备本发明的化合物(表III)，其中通过酸催化的磺酰化引入磺酰氯官能基。使磺酰基进一步与选择的苯胺类(R¹-NH₂)反应。通过碱催化的芳香亲核取代引入二胺基团(R³)。反应流程2。

可以以碘取代的二环芳环作为原料制备本发明的化合物(表VII)。通过钯催化的亲核取代引入二胺基团(R³)。通过阮内-Ni催化的反应还原适当位于中心二环上的硝基而得到苯胺，通过用选择的烷基-或芳基-磺酰氯(R¹-SO₂-Cl)磺酰化而将其进一步取代。反应流程4。

上述合成途经中所用的化学物质可以包括：例如溶剂、试剂、催化剂、保护基和脱保护基试剂。上述方法还可以包括在本文具体描述的步骤前或后加入或除去合适的保护基的步骤以便最终合成通式(I)的化合物。此外，可以按照可选的顺序实施各种合成步骤而得到所需化合物。用于合成可用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)在本领域中是公知的且包括：例如下列文献中所述：R.Larock，《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《用于有机合成的Fieser和Fieser试剂》(Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette编辑的《有机合成用试剂百科全书》(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)及其后续出版物。

随反应条件的不同，得到中性或盐形式的通式(I)的终产物。这些终产物的游离碱和盐均属于本发明的范围。

可以使用诸如碱金属这样的碱性试剂或通过离子交换、按照本身已知的方式将新化合物的酸加成的盐转化成游离碱。得到的游离碱还可以与有机或无机酸形成盐。

在制备酸加成的盐的过程中，优选使用形成适宜的治疗上可接受的盐的这类酸。这类酸的是实例是：氢卤酸；硫酸；磷酸；硝酸；脂族、脂环族、芳香或杂环羧酸或磺酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、扁桃酸或萘磺酸。

在本说明书和附带权利要求的上下文中，给出的化学通式或名称应包括所有存在的立体异构体和旋光异构体及其外消旋物。所有可能的非对映体形式(纯对映体、互变异构体、外消旋混合物和两种对映体的不等混合物)均属于本发明的范围。这类化合物还可以作为顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式存在。关注所有异构体形式。

通常通过将活性物质或其药物上可接受的盐与常用药物赋形剂混合来制备药物制剂。可以进一步通过诸如制粒、压制、微包囊、喷雾包衣等这样公知的方法制备制剂。

本发明涉及治疗或预防肥胖、II型糖尿病和/或中枢神经系统疾病的方法。该方法包括根据这类治疗需要对受治疗者(例如哺乳动物、人、马或猫)给予有效量的一种或多种上述通式(I)化合物的步骤。  

本发明的特征还在于降低体重(例如治疗体重失调)的方法。该方法包括根据受治疗者需要对其给予有效量的通式(I)化合物的步骤。本文所用的术语″体重失调″指的是因能量摄取与能量消耗之间失衡而使体重异常(例如超重)。这类体重失调包括肥胖。

本发明范围内还包括5-HT₆受体活性的调节(例如抑制)方法。该方法包括根据受治疗者需要对其给予有效量的通式(I)化合物的步骤。

本文所述的方法还可以包括鉴定需要治疗肥胖、II型糖尿病或中枢神经系统疾病或需要降低体重的受治疗者的步骤。

″有效量″指的是对所治疗的受治疗者提供治疗作用的化合物用量。治疗作用可以是客观的(即可通过某些试验或标记测定的)或主观的(即受治疗者产生了指征或感觉到了作用)。为了临床应用，将本发明的化合物配制成用于口服、直肠、非肠道或其它给药方式的药物制剂。活性化合物的常用量为制剂重量的0.1-95％，优选为非肠道用制剂重量的0.2-20％且优选为口服给药用制剂重量的1-50％。

活性物质的典型每日剂量在宽范围内改变且取决于各种因素，诸如：例如每位患者的个体需要和给药途径。一般来说，口服和非肠道剂量为5-1000mg/天的活性物质、优选50-150mg/天。

下面的具体实施例仅用作解释目的而不以任何方式来限定本发明公开内容的其它部分。不需进一步解释，认为本领域技术人员可以基于本文所述以最充分的程度应用本发明。将本文引述的全部公开文献的全部内容引入本文作为参考。

                         实施例

表I中实施例和中间体的合成

反应流程1

在反应流程1中，使用下列符号：(i)K₂CO₃，DMF，选择的二胺；(ii)H₂，

阮内-Ni或Pd/C，THF∶乙醇；(iii)(BOC)₂O，NaOH；(iv)R¹-SO₂-Cl，Py，CH₂Cl₂；(v)HCl的乙醚溶液；(vi)卤代烷。TfO＝三氟甲磺酸酯。

一般方法A

将硝基萘衍生物还原成萘胺衍生物

向硝基萘衍生物(1当量)溶于EtOH∶THF(4∶1)所得到的溶液中加入阮内-Ni(～1.0mL的EtOH混悬液)，随后加入肼一水合物(6当量)。将该化合物剧烈搅拌3小时且然后通过用水预处理的C盐过滤。浓缩滤液，随后添加甲苯。通过闪式柱色谱法进行纯化(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％和2份石油醚(light petroleum))而得到萘胺衍生物的游离碱。

一般方法B

4-硝基-氯萘与二胺的反应

将二胺类(1.2当量)加入到氯萘衍生物(1当量)和K₂CO₃(3.5)溶于DMF所得到的混悬液中。将该混悬液在65℃下搅拌16小时，随后过滤。除去挥发性物质而得到粗残余物。通过闪式层析法纯化残余物(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/10％MeOH/0.4％NH₃水)而得到相应的产物、为游离碱。

(a)按照反应流程1制备表I、II、IV和V中化合物的中间体

中间体1

1-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1，4-二氮杂庚环：向1-氯-4-硝基萘(1.0g，4.82mmol)和K₂CO₃(2.0g，14.46mmol)溶于DMF(10mL)所得到的混悬液中加入1-甲基-1，4-二氮杂庚环(0.66g，5.78mmol)。将该混悬液在65℃下搅拌16小时，随后过滤。除去挥发性物质而得到粗残余物。通过闪式层析法纯化残余物(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/10％MeOH/0.4％NH₃水)而得到0.79g(57％)游离碱：

                               ¹H NMR(CDCl₃)δ8.85-8.75(m，1H)，8.35-8.25(m，1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.55-7.45(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，3.70-3.55(m，4H)，2.83-2.71(m，4H)，2.44(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ157.47，139.13，129.26，127.82，127.66，126.53，125.69，125.40，123.94，111.22，58.37，57.37，55.44，54.71，46.97，27.88；

MS(posES-FIA)m/z＝测定值：285.1463，计算值：285.1477。

中间体2

4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-1-萘胺：向1-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1，4-二氮杂庚环(0.793g，2.78mmol)溶于40mL EtOH∶THF(4∶1)所得到的溶液中加入阮内-Ni(～1.0mL EtOH混悬液)，随后加入肼一水合物(0.696g，13.9mmol)。将该化合物剧烈搅拌3小时且然后通过用水预处理的C盐过滤。浓缩滤液，随后添加甲苯。通过闪式柱色谱法进行纯化(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃9∶1∶0.4％和2份石油醚)而得到0.441g(62％)游离碱：

                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ8.37-8.29(m，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，6.75-6.68(m，1H)，3.96(br s，2H)，336-3.20(m，4H)，2.95-2.76(m，4H)，2.48(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)；MS(posESI)m/z＝256(M+H).

中间体3

1-乙基-4-(4-硝基-1-萘基)哌嗪：向1-氯-4-硝基萘(0.794g，3.82mmol)和K₂CO₃(0.791g，5.73mmol)溶于DMF(3mL)所得到的混合物中加入N-乙基哌嗪(0.486mL，3.82mmol)。将该混合物在100W的微波炉中加热1分钟。将该反应混合物冷却并将该步骤重复5次。过滤并浓缩该混合物。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到0.950g(87％)的浅红褐色固体：

                             ¹H NMR(CDCl₃)δ；8.75-8.70(m，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.32-3.24(m，4H)，2.85-2.70(m，4H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，1.17(tr，J＝7.3Hz，3)；MS(posEI)m/z 385(M⁺)..

中间体4

(顺式)-3，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪：通过上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.481g，2.32mmol)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(0.481g，2.32mmol)制备该化合物而得到0.554g(84％)的纯产物，其浅红褐色固体；

¹H NMR(CDCl₃)δ；8.76-8.71(m，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.14(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1H)，3.45-3.37(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，1.17-1.4(m，6H)；MS(posEI)m/z 385 (M⁺).

中间体5

3-甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪：通过上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.395g，1.90mmol)和2-甲基哌嗪(0.395g，1.90mmol)制备该化合物而得到0.470g(84％)的纯产物，其为固体；¹HNMR(CDCl₃)δ8.75-8.70(m，1H)，8.29(d，J＝8.55Hz，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.00(d，J＝8.55Hz，1H)，3.46-3.37(m，2H)，3.31-3.15(m，3H)，2.95-2.89(m，1H)，2.61-2.53(m，1H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H))；MS(EI)m/z 271(M⁺).

中间体6

2-(4-硝基-1-萘基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪：通过上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.306g，1.47mmol)和八氢吡咯并[1，2a]吡嗪(0.185g，1.47mmol)制备该化合物而得到0.332g(76％)的纯产物，其黄色油状物；¹H NMR(CDCl₃)δ8.75-8.71(m，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.27-3.10(m，3H)，2.90-2.80(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.60-2.30(m，2H)，2.00-1.80(m，3H)，1.65-1.50(m，1H)；MS(posESI)m/z 298(M+H).

中间体7

1-(4-硝基-1-萘基)-1，4-二氮杂庚环：向1-氯-4-硝基萘(0.971g，4.68mmol)和K₂CO₃(0.973g，7.10mmol)溶于CH₃CN(5.0mL)所得到的溶液中加入高哌嗪(0.711g，7.10mmol)。将该反应混合物在120℃下的微波炉内的密封容器内加热10分钟。过滤并浓缩该混悬液。通过柱层析法纯化(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/MeOH 9∶1)而得到0.952g的纯产物；

¹H NMR(CDCl₃)δ8.80-8.74(m，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25-8.19(m，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，3.57-3.48(m，4H)，3.18-3.10(m，4H)，2.10-1.95(m，2H)；MS(posEI)m/z 272(M⁺).中间体8

4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯：在90℃下将1-氯-4-硝基萘(2.7g，13mmol)、叔丁基-1-哌嗪甲酸酯(2.4g，13mmol)和碳酸钾(2g)一起在DMSO(100mL)中加热过夜。将该溶液冷却至室温并倾入水(500mL)中。通过过滤收集产物并使其从甲醇/水中重结晶而得到2.8g(60％)的标题化合物；

                              ¹H NMR(CDCl₃)δ1.52(s，9H)，3.2(br，4H)，3.75(br，4H)，7.04(d，J＝8.53Hz，1H)，7.62(t，J＝7.02Hz，1H)，7.73(t，J＝7.02Hz，1H)，8.25(d，J＝8.53Hz，1H)，8.3(d，J＝8.54Hz，1H)，8.73(d，J＝8.53Hz，1H).

中间体9

4-(4-{双[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯：使用Pd/C(10％，0.2g)将溶于乙醇(200mL)的4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(1g，2.8mmol)在大气压下氢化3小时，此后吸收氢气停止。过滤并蒸发该溶液。将残余物溶于甲苯(100mL)并蒸发至得到灰白色固体。将该固体溶于含有4-二甲氨基吡啶(0.73g)的乙腈(50mL)中。加入甲苯磺酰氯(1.14g，6mmol)并将该混合物在35℃下搅拌过夜。加入盐水并将产物提取入乙酸乙酯(2×100mL)。用MgSO₄干燥该有机提取物并蒸发而得到淡棕色固体，使其从乙醇中重结晶。产量1.04g(58％)，其为白色固体。

Mp176-178；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.40(s，9H)，2.36(s，6H)，3.0(br，4H)，3.6(br，4H)，6.81(AB，J＝8.03Hz，1H)，6.89(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.19(d，J＝7.53Hz，4H)，7.32(m，1H)，7.45(d，J＝8.53Hz，1H)，7.70(d，J＝8.54Hz，4H)，8.03(d，J＝8.03Hz，1H).

中间体10

4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯：将4-(4-{双[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(1g，1.6mmol)溶于乙醇(50mL)。加入氢氧化钾(85％，0.54g)并将该溶液回流12小时。将该溶液倾入水(100mL)并用乙酸(0.6mL)酸化。沉淀产物并通过过滤收集、用水洗涤并干燥。产量0.81g；

¹H NMR(400 MHz，CDC1₃)δ1.36(s，9H)，2.22(s，3H)，2.8(br，4H)，3.5(br，4H)，6.47(s，1H)，6.79(d，J＝8.03Hz，1H)，7.03(d，J＝8.03Hz，2H)，7.07(d，J＝8.03Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.47(d，J＝8.53Hz，2H)，7.69(1，J＝9.04Hz，1H)，8.03(d，J＝7.02Hz，1H).

中间体11

4-(4-{甲基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯：将4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(0.1g，0.2mmol)溶于DMSO(5mL)并加入碳酸钾(0.2g)和甲基碘(0.1g)。将该混合物搅拌并在85℃下加热15小时。将该溶液倾入水(50mL)中。沉淀产物并通过过滤收集、用水洗涤并干燥。产量0.078g(78％)，为白色固体。          

                                                                      ¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.60(s，9H)，2.56(s，3H)，3.1(br，4H)，3.36(s，3H)，3.7(br，4H)，6.90(AB，J＝8.03Hz，1H)，6.97(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.41(d，J＝8.03Hz，2H)，7.6(m，2H)，7.75(d，J＝8.29Hz，2H)，8.3(m，2H).

中间体12

三氟甲磺酸5-硝基-8-喹啉酯：向5-硝基-8-喹啉醇(1.89g，9.40mmol)和Et₃N(6.60mL，4.70mmol)溶于CH₂Cl₂(125mL)所得到的溶液中加入N-苯基-三氟甲磺酰亚胺(5.06g，14.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时且然后再加入添加的N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.0当量)并将该混合物再搅拌16小时。将该反应混合物用10％NaHCO₃水溶液洗涤、用K₂CO₃稀释、过滤并浓缩。将粗残余物在MeOH中研磨而得到1.2g(40％)的纯产物：

¹H NMR(CDCl₃)δ9.20-9.18(m，1H)，9.11-9.07(m，1H)，8.48-8.45(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.76-7.72(m，1H)；MS(posEI-DIP)m/z 321(M+H).

中间体13

8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基喹啉：向三氟甲磺酸5-硝基-8-喹啉酯(0.50g，1.56mmol)和K₂CO₃(0.43g，3.12mmol)溶于CH₃CN(6.0mL)所得到的混悬液中加入1-甲基哌嗪(0.19mL，1.71mmol)。将该混悬液在室温下搅拌16小时。过滤并浓缩该混合物、通过闪式柱色谱法纯化(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到0.509g的纯产物：反相HPLC＞95％纯度；MS(posESI)m/z 273(M+H)。

中间体14

(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯-向顺式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(0.565g，1.98mmol)和NaOH(0.198g，4.95mmol)溶于THF:水(20 mL，1∶1)所得到的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.30g，5.94mmol)的THF(4mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，随后加入3.0当量的二碳酸二叔丁酯和2.5当量的NaOH。将该混合物在室温下再搅拌3天。浓缩该混合物并用CHCl₃(3×20mL)提取。用K₂CO₃干燥合并的有机相、过滤并浓缩。通过柱层析法纯化粗残余物，使用CHCl₃作为洗脱剂，从而得到0.200g(26％)的纯产物，其棕色固体：MS(posESI)m/z 386(M+H)。

中间体15

通过上述方法由3-甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(0.436g，1.61mmol)制备叔丁基-2-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸酯：产生0.552g(92％)的纯产物，其黄色油状物；

                                                                        ¹HNMR(CDCl₃)δ

8.73-8.70(m，1H)，8.34-8.30(m，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.63-7.58

(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，4.50-4.442(m，1H)，4.10-4.03(m，1H)，3.52-3.39(m，2H)，

3.32-3.27(m，1H)，3.08-3.03(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，1.53(s，3H)，1.51(s，9H)；MS

(posESI)m/z 372(M+H).

本发明化合物的实施例

实施例1

4-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

将4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(中间体10)(0.4g，0.8mmol)溶于THF(20mL)并用1N HCl的乙醚(30mL)溶液处理12小时。收集产物，为淡粉红色固体。产量0.2g(60％)。mp181℃(分解)                                        ；^-1H NMR(DMSO-d₆)δ2.80(s，3H)，3.1(br，4H)，3.3(br，4H)，7.00(q，J＝8.06Hz，2H)，7.27(ab，J＝8.30Hz，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.53(ab，J＝8.30Hz，2H)，7.99(d，J＝8.06Hz，1H)，8.07(d，J＝7.57Hz，1H)，9.2(br，2H)；

MS(ESI+)：对C₂₁H₂₃N₃O₂S的测定值m/z 381.1499 M⁺计算值381.1611。

实施例2

3，4-二甲氧基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

在大气压下用Pd/C(10％，0.2g)将溶于乙醇(200mL)的4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(1g，2.8mmol)氢化3小时，此后吸收氢气停止。过滤并蒸发该溶液。将残余物溶于甲苯(100mL)并蒸发至得到灰白色固体。将该固体溶于含有4-二甲氨基吡啶(0.73g)的乙腈(50mL)。将该溶液分成3部分。向一部分中加入3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.24g)。将该混合物在40℃下的氮气环境中搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50mL)并用盐水(2×100mL)洗涤该溶液。分离有机相、用MgSO₄干燥并蒸发。通过闪式层析法纯化(SiO₂，石油醚(petrol)：乙酸乙酯1∶1)而得到丁氧基羰基保护的产物，将其溶于甲醇(2mL)并用1N HCl的乙酸乙酯(25mL)溶液处理3小时。用乙醚(200mL)沉淀产物并收集为淡粉红色固体451mg(12％)。

                                      ¹H NMR(DMSO-d₆)δ3.17(br，4H)，3.35(br，4H)，3.63(s，3H)，3.78(s，3H)，7.03(d，J＝8.55Hz，1H)，7.07(ab，J＝13.92，8.06Hz，2H)，7.24(dd，J＝8.30，2.19Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.51(m，1H)，8.05(d，J＝7.57Hz，1H)，8.12(d，J＝7.56Hz，1H)，9.2(br，2H)，9.93(s，1H)；

MS(ESI+)：对C₂₂H₂₅N₃O₄S m/z 427(M+H)⁺。

实施例3

3，4-二-氟-N-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

向(中间体2)4-(4-甲基-1，4-二氨杂庚环-1-基)-1-萘胺(0.173g，0.676mmol)和吡啶(0.450mL，4.73mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL)所得到的溶液中加入2，4-二-氟苯磺酰氯(0.158g，0.743mmol)溶于CH₂Cl₂(2mL)所得到的溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时且然后浓缩。通过柱层析法纯化粗混合物(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)。将游离碱转化成其HCl-盐并使其从MeOH和乙醚中重结晶而得到0.227g(79％)的盐：

                                ¹H NMR(DMSO-d6)δ11.23(br s，1H)，10.49(s，1H)，8.21-8.17(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.19-7.10(m，3H)，3.65-3.35(m，6H)，3.30-3.15(m，2H)，2.85-2.82(m，3H)，2.33-2.10(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z 432(M+H).

实施例4

3-氟-N-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

向(按照一般方法A还原后的中间体3)4-(4-甲基-1，4-二氮杂庚环-1-基)-1-萘胺(0.173g，0.676mmol)和吡啶(450μL，4.73mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入3-氟苯磺酰氯(0.145g，0.743mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时并蒸发挥发性物质。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃9∶1∶0.4％)而得到240mg的固体产物，将其与MeOH/乙醚一起研磨而得到0.180g(64％)的游离碱，将其转化为其HCl-盐：

¹H NMR(DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，10.28(br s，1H)8.20-8.16(m，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.60-7.40(m，6H)，7.16-7.12(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，3.65-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖，HDO，6H)，3.26-3.18(m，2H)，2.84(s，3H)，2.30-2.05(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝414(M+H).  

实施例5

N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

通过上述方法由(按照一般方法A还原后的中间体3)4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.241g，0.945mmol)和苯磺酰氯(0.121mL，0.945mmol)制备标题化合物而得到HCl-盐0.210g(51％)；

                   ¹H NMR(CD₃OD)δ8.19-8.15(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.56-7.46(m，2H)，7.44-7.36(m，3H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，3.75-3.40(m，6H)，3.34(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.10(m，2H)，1.43(tr，J＝7.6Hz，3H)；MS(posEI)m/z 387(M⁺).

实施例6

N-(4-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-1-萘基)-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐

向(中间体6)2-(4-硝基-1-萘基)八氢吡咯并[1，2a]哌嗪(0.160g，0.54mmol)溶于10mL THF：EtOH(20mL，1∶4)所得到的溶液中加入阮内-Ni(1.0mL EtOH混悬液)，随后加入肼一水合物(0.135g，2.70mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌16小时且然后通过用水预处理的C盐过滤。浓缩滤液并将残余物溶于CH₂Cl₂(3mL)且向该溶液中加入吡啶(0.35mL，3.78mmol)和对甲苯磺酰氯(0.13g，0.54mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时且然后浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到0.217g(95％)的游离碱，将它转化成其HCl-盐：

                               ¹H NMR(CD₃OD)δ8.21-8.14(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25-7.10(m，4H)，4.12-4.02(m，1H)，3.80-3.0(m，部分被溶剂信号掩盖，8H)，2.45-2.10(m，3H)，2.35(s，3H)，1.87-1.75(m，1H)；MS(posEI)m/z 421(M⁺).

实施例7

N-(4-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-1-萘基)-3，4-二甲氧基苯磺酰胺盐酸盐

通过上述方法由(中间体6)2-(4-硝基-1-萘基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.133g，0.447mmol)制备标题化合物：产量0.160g(76％)的纯产物，其游离碱，将它转化成其HCl-盐；

¹H NMR(CD₃OD)δ8.20-8.16(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.0(m，部分被溶剂信号掩盖，10H)，3.62(s，3H)，2.50-2.10(m，2H)；MS(posEI)m/z 467(M⁺).

实施例8

N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐

向(按照一般方法A还原后的中间体3)4-(4-乙基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.241g，0.945mmol)和吡啶(0.534mL，0.945mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.180g，0.945mmol)的CH₂Cl₂(2.0mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时，随后添加CH₂Cl₂(15mL)。将该反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。通过柱层析法纯化粗残余物(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到固体，将它转化成其HCl-盐：产生HCl-盐0.372g(88％)；

                                                  ¹H NMR(CD₃OD)δ8.20-8.15(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，3.80-3.10(m，部分被溶剂

信号掩盖，10H)，2.35(s，3H)，1.43(tr，J＝7.3Hz，3H)；MS(posEI)m/z 409(M⁺).

实施例9

3，4-二甲氧基-N-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

通过上述方法由(按照方法A还原后的中间体8)4-(4-氨基-1-萘基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.189g，0.55mmol)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.130g，0.55mmol)制备标题化合物：产生HCl-盐0.068g(26％)；1H NMR(CD₃OD)

实施例10

4-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]-1-苯磺酰胺盐酸盐

向4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-萘胺(按照方法A和B制备)(0.099g，0.409mmol)和吡啶(231μL，2.86mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.078g，0.409mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时且然后用饱和NaHCO₃水溶液洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到纯碱，将它转化成其HCl-盐：产量110mg(62％)；

                                                                    ¹H NMR(DMSO-d6)δ10.86(br s，1H)，10.02(s，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.60-7.56(m，2H)，7.55-7.44(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.09-7.06(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.55-3.32(m，.6H)，3.19-3.10(m，2H)，2.86(s，3H)，2.34(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝395.1665(M+H)(计算值395.1667).

实施例11

4-甲基-N-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基]-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

向4-(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2，2，1]庚-2-基)-1-萘胺(0.210g，0.829mmol)(按照方法A和B中制备)、吡啶(468uL，5.80mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰基氯(0.158g，0.829mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时且然后浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到纯碱，将它转化成其HCl-盐：产生160mg(43％)；

                    ¹H NMR(DMSO-d6)δ10.78(br s，1H)，9.90-9.88(m，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，706-7.03(m，1H)，6.93-6.90(m，1H)，4.38-4.30(m，3H)，3.65-3.60(m，3H)，2.90-2.87(m，1H)，2.86-2.83(m，3H)，2.36(br s，2H)，2.35(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝407.1655(M+H)(计算值407.1667).

实施例12

4-甲基-N-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

向(按照方法A还原(resuction)后的中间体8)4-(4-氨基-1-萘基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.189g，0.55mmol)、吡啶(0.311mL，3.85mmol)溶于CH₂Cl₂(3mL)所得到的溶液中加入甲苯磺酰氯(0.105g，0.55mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时且然后浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，EtOAc∶戊烷 3∶7)。将纯中间体溶于少量MeOH并使用HCl气饱和的乙醚脱保护。通过过滤收集沉淀并与MeOH和乙醚一起研磨：产生HCl-盐0.047g(19％)；

                       ¹H NMR(CDCl₃)δ8.28-8.20(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.50-7.10(m，部分被溶剂信号掩盖，5H)，6.95-6.85(m，1H)，6.51(br s，1H)，4.50.4.25(m，1H)，4.05-3.85(m，1H)，3.52-3.33(m，1H)，3.28-3.05(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.85(s，3H)，1.52-1.47(m，部分被H₂O信号掩盖

，3H)；MS(pos-ES)m/z＝395(M+H).

实施例13

2-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]萘磺酰胺盐酸盐

向另一部分还原的硝基化合物中加入2-萘磺酰氯(0.23g)。将该混合物在40℃下的氮气环境中搅拌4小时并如上所述操作。将得到的产物鉴定为4-(4-{双[(2-萘)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯。将这种二磺酰胺在含有NaOH(0.1g)的乙醇(10ml)中回流3小时。将该溶液加入到HCl的乙酸乙酯(1N，100mL)溶液中并搅拌过夜。蒸发该溶液而得到粗产物，将其通过制备型hplc纯化(CH₃CN∶H₂O10％-50％梯度)。产量47mg。

                                                   ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.05(br，4H)，3.3(br，4H)，7.0(s，2H)，7.2-7.5(m，2H)，7.55(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62(t，J＝6.9Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.9-8.1(m，5H)，8.21(s，1H)，8.7(br，2H)

实施例14

N，4-二甲基-N-14-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

将4-(4-{甲基[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基)-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(按照方法A还原后的中间体14)(75mg，0.15mmol)溶于甲醇(5mL)并用1N HCl的乙醚(20mL)溶液处理。搅拌过夜后沉淀产物并通过过滤收集、用乙醚洗涤并干燥。产生60mg(92％)灰白色固体。

实施例15

N-[4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐

向(按照方法A还原后的中间体7)4-(1，4二氮杂庚环-1-基)-1-萘胺(0.399g，1.17mmol)、吡啶(661μL，8.19mmol)和Et₃N(329μL，2.34mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.223g，1.17mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时且然后浓缩，通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃→CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到0.360g的boc-保护的化合物。通过将该中间体溶于MeOH且然后加入溶于乙醚的HCl-气体进行脱保护。通过过滤收集沉淀而得到0.143g(28％)的纯化合物、为HCl-盐：

                                                ¹H NMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.28(br s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.12(d，J＝8.16Hz，1H)，7.01(d，J＝8.16Hz，1H)，3.42-3.31(m，6H)，3.20.3.16(m，2H)，2.34(s，3H)，2.14-2.08(m，2)；MS(posES-FIA)m/z＝395.1667(M+H)(计算值395.1667)

实施例16

N-[4-(1，4-二氮杂庚环-1-基)-1-萘基]-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐

向(按照方法A还原后的中间体7)4-(1，4二氮杂庚环-1-基)-1-萘胺(0.399g，1.17mmol)、吡啶(661μL，8.19mmol)和Et₃N(329μL，2.34mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(0.258g，1.17mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时且然后浓缩。将粗产物溶于EtOH并向该溶液中加入粉状KOH。将该混合物在70℃下搅拌16小时。浓缩该混悬液并加入水。用1N HCl中和该溶液并用CH₂Cl₂(2×20mL)提取。用盐水洗涤合并的有机相、用Na₂SO₄干燥并浓缩。进行柱层析(SiO₂，CH₂Cl₂→CH₂Cl₂/MeOH(95∶5)而得到0.432g浅红褐色固体。使用用HCl-气体饱和的MeOH乙醚脱保护而得到褐色固体，通过过滤收集。使产物从MeOH/乙醚中重结晶而得到109mg(20％)产物、为其HCl-盐：

                                                         ¹H NMR(DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.36(br s，2H)，8.20-8.14(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.44-7.42(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.02-7.00(m，1H)，6.75-6.74 8m，1H)，3.85(s，3H)，3.42-3.27(m，6H)，3.18-3.14(m，2H)，2.31-(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)；MS(posES-FIA)m/z＝425.1768(M+H)(计算值425.1774)

实施例17

N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-(3，5-三甲基-1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

向(按照方法A还原后的中间体4)4-(2，6-二甲基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.203g，0.563mmol)和吡啶(322μL，3.99mmol)溶于DCM(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.107g，0.563mmol)的DCM(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时且然后用饱和NaHCO₃水溶液洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩。通过使用CHCl₃/CHCl₃+10％MeOH+0.4％NH₃的硅胶柱层析纯化粗中间体而得到0.230g boc-保护的中间体。通过将该中间体溶于MeOH且然后加入用HCl-气体饱和的乙醚除去boc-基。将粗产物溶于DCM且然后通过使用CHCl₃/CHCl₃+10％MeOH+0.4％NH₃的硅胶柱层析法纯化而得到156mg(67％)的纯碱，将它转化成其HCl-盐：

                                                                  1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，9.86-9.78(m，1H)，9.14-9.00(m，1H)，8.13-8.10(m，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.58-7.55(m，2)，7.53-7.49(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.06(d，J＝7.85Hz，1H)，7.02(d，J＝8.17Hz，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.35-3.27(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.34(s，3H)，1.31(d，J＝6.60Hz，6H)；MS(posES-FIA)m/z＝409.1838(M+H)(计算值407.1824)

实施例18

N-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺盐酸盐

向4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-1-萘胺(0.209g，0.776mmol)(按照方法A和B制备)和吡啶(438μL，5.43mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.163g，0.850mmol)的CH₂Cl₂(1.0mL)溶液。将该溶液在室温下搅拌16小时并通过过滤收集固体而得到0.236g HCl-盐(66％)；

                                                            ¹H NMR(DMSO-d6)δ10.65(br s，1H)，9.95(br s，1H)，8.10-8.05(m，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.48-7.37(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，3.53-3.40(m，3H)，3.37-3.15(m，8H)，2.28(s，3H)，1.32-1.28(m，6H)；MS(posES-FIA)m/z＝423.1972(M+H)(计算值423.1980).

实施例19

4-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.21(s，1H)，9.12(brs，2H)，8.12(d，J＝8.48Hz，1H)，7.97(d，J＝8.16Hz.，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.10-7.01(M，2h)，3.38-3.31(M，4H)，3.23-3.10(M，4H)，MS(posESI)m/z＝446(M+H).

实施例20

2，5-二氯-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.2(br，4H)，3.4(br，4H)，7.09(s，2H)，7.54(m，2H)，7.70(m，3H)，8.10(m，2H)；

C₂₀H₁₉C₁₂N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 436(M+H)⁺。

实施例21

2-氯-4-氟-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.1(br，4H)，3.4(br，4H)，7.01(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.04(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.27(dt，J＝3.01，8.53Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.68(dd，J＝2.51，9.03Hz，1H)，7.85(dd，J＝6.52，9.03Hz，1H)，8.10(d，J＝7.03Hz，1H)，8.20(d，J＝7.03Hz，1H)；

C₂₀H₁₉ClFN₃O₂S的MS(ESI+)m/z 420(M+H)⁺。

实施例22

2，3-二氯-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.1(br，4H)，3.4(br，4H)，7.01(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.03(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.42(t，J＝7.78Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.81(dd，J＝1.51，8.03Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.51，8.03Hz，1H)，8.10(dd，J＝6.52，2.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.53，2.01Hz，1H)；

C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₂S的MS(ESI+)436(M+H)⁺。

实施例23

2，4-二氯，5-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆δ2.27(s，3H)，3.15(br，4H)，3.4(br，4H)，7.07(s，2H)，7.54(m，2H)，7.79(s，1H)，7.85(s，1H)，8.13(m，1H)，8.19(m，1H)；

C₂₁H₂₁Cl₂N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 450(M+H)⁺。

实施例24

3-三氟甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.2(br，4H)，3.4(br，4H)，7.05(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.10(AB，J＝8.03Hz，1H)，7.40(t，J＝7.53Hz，1H)，7.50(t，J＝7.53Hz，1H)，7.76(t，J＝8.03Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J＝8.53Hz，1H)，7.95(d，J＝8.03Hz，1H)，7.99(d，J＝8.03Hz，1H)，8.12(d，J＝8.54Hz，1H)；

C₂₁H₂₀F₃N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 436(M+H)⁺。

实施例25

2-三氟甲基-N-[4-(1-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.0(br，4H)，3.4(br，4H)，6.93(s，2H)，7.36(m，1H)，7.41(m，1H)，7.64(m，2H)，7.85(dd，J＝2.01，7.53Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.01，7.03Hz，1H)，8.02(d，J＝8.54Hz，2H).

实施例26

4-溴-N-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.12(brs，2H)，8.22-8.07(m，2H)，7.89(d，J＝8.44Hz，2H)，7.74-7.58(m，4H)，7.10(d，J＝7.91Hz，1H)，6.89(d，8.18Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.43-3.27(m；被溶剂信号掩盖)，MS(posESI)m/z＝460(M+H).

实施例27

萘-1-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.00(brs，1H)，8.77-8.71(m，1H)，8.18(d，J＝8.44Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，8.01-7.96(m，1H)，7.90(d，J＝8.18Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.02-6.94(m，2H)，3.40-3.25(m，

被溶剂信号掩盖)，3.19-3.05(m，4H)，MS(posESI)m/z＝418(M+H).

实施例28

2，5-二氯-噻吩-3-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.52(brs，1H)，9.02(brs，2H)，8.19-8.12(m，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.60-7.47(m，2H)，7.23-7.12(m，3H)，3.43-3.28(m，部分被溶剂信号掩盖)，3.25-3.10(m，m，4H)，MS(posESI)m/z＝442(M+H).

实施例29

4-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.96(s，1H)，9.13(brs，1H)，8.15-8.08(m，1H)，8.06-7.99(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.55-7.42(m，2H)，7.12-6.97(m，4H)，3.43-3.29(m，4H)，3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝398(M+H).

实施例30

4-氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-dd)δ；10.25(brs，1H)，9.03(brs，1H)，8.16-8.09(m，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.71-7.41(m，6H)，7.13-7.01(m，2H)，3.40-3.26(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.08(m，4H)，MS(posESI)m/z＝402(M+H).

实施例31

2-氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(CDCl₃)δ；8.24-8.12(m，2H)，7.90-7.83(m，1H)，7.60-7.43(m，3H)，7.32-7.27(m，部分被溶剂信号掩盖，1H)，7.09(s，1H)，7.04(d，J＝8.44Hz，1H)，6.87-6.79(m，1H)，3.90-3.40(m，4H)，3.12-2.80(m，4H)，MS(posESI)m/z＝402(M+H).

实施例32

N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.40(brs，1H)，9.03(brs，1H)，8.12(d，J＝7.65Hz，1H)，7.95-7.83(m，5H)，7.55-7.39(m，2H)，7.13-7.02(m，2H)，3.40-3.30(m，部分被溶剂

信号掩盖)，3.23-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝436(M+H).

实施例33

4-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹HNMR(DMSO-d6)δ；10.17(brs，1H)，9.18(brs，2H)，8.15-8.08(m，1H)，7.99-7.92(m，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.55-7.30(m，4H)，7.11-7.01(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖，)，3.25-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝386(M+H).

实施例34

5-氟-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.27(brs，1H)，9.19(brs，2H)，8.16-8.10(m，1H)8.03-7.96(m，1H)，7.58-7.33(m，5H)，7.12-6.98(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝400(M+H).

实施例35

4-苯氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.08(s，1H)，9.11(brs，2H)，8.18-8.07(m，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.57-7.40(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.11(s，2H)，7.07-6.98(m，1H)，7.11(s，2H)，7.07-6.98(m，4H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝460(M+H).

实施例36

2-溴-4-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.45(brs，1H)，9.01(brs，2H)，8.28(d，J＝1.58Hz，1H)，8.18-8.09(m，2H)，7.88-7.83(m，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.07(s，2H)，3.40-3.30(m，

被溶剂信号掩盖)，3.23-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝572(M+H).

实施例37

噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.30(s，1H)，9.12(brs，1H)，8.17-8.09(m，1H)，8.00-7.92(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.56-7.38(m，3H)，7.18-7.06(m，3H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.25-3.15(m，4H)，MS(pssESI)m/z＝374(M+H).

实施例38

5-氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.43(brs，1H)，9.11(brs，2H)，8.19-8.111(m，1H)，8.02-7.95(m，2H)，7.29(d，J＝3.95Hz，1H)，7.21-7.12(m，3H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.25-3.15(m，4H)，MS(posESI)m/z＝408(M+H).

实施例39

3-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；8.14-8.07(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.55-7.35(m，6H)，7.07-6.97(m，2H)，3.30-2.98(m，部分被溶剂信号掩盖8H)，2.29(s，3H)，MS(posESI)m/z＝442(M+H).

实施例40

4-丁基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐：

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.05(s，1H)，9.20(brs，2H)，8.11(d，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J ＝ 8.18Hz，1H)，7.62-7.26(m，5H)，7.07(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.25-3.15(m，4H)，2.66-2.55(m，部分被溶剂信号掩盖，2H)，1.58-1.15(m，2H)，1.32-1.15(m，2H)，0.92-0.83(m，3H)，MS(posESI)m/z＝427(M+H).

实施例41

2，4，6-三甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.92(brs，1H)，9.01(brs，2H)，8.15-8.09(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.55-7.42(m，2H)，7.09-6.94(m，4H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.25-3.15(m，4H)2.85(s，6H)，2.22(s，3H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).

实施例42

2，4，5-三氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.68(brs，1H)，9.06(brs，1H)，8.22-8.08(m，2H)，8.18(s，1H)，7.88(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.09(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.25-3.15(m，4H)，MS(posESI)m/z＝470(M+H).

实施例43

4-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.22(s，1H)，9.06(brs，2H)，8.16-8.09(m，1H)，8.02-7.87(m，3H)，7.58-7.39(m，4H)，7.18-6.98(m，2H)，3.40-3.30(m，4H)，3.25-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝494(M+H).

实施例44

2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.13(s，1H)，9.15(brs，2H)，8.15-8.08(m，1H)，8.07-7.63(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.61-7.23(m，2H)，3.41-3.27(m，4H)，3.24-3.09(m，4H)，2.55(s，部分被溶剂信号掩盖，3H)，MS(posESI)m/z＝382(M+H).

实施例45

3，4-二氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

MS(posESI)m/z＝436(M+H)

实施例46

5-溴-2-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.13(s，1H)，9.10(brs，2H)，8.16-8.07(m，2H)，7.78-7.71(m，1H)，7.59(d，J＝2.64Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.22-7.06(m，3H)，3.19(s，3H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝476(M+H).

实施例47

2-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.37(brs，1H)，8.22-8.07(m，2H)，7.89-7.79(m，2H)，7.57-7.40(m，4H)，7.05(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝446(M+H).

实施例48

3-氯-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.11(brs，1H)，8.17-8.09(m，1H)，)，8.04-7.96(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.58-7.46(m，2H)，7.36-7.27(m，1H)，7.11-6.99(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，2.57(s，3H)，MS(posESI)m/z＝416(M+H).

实施例49

2，6-二氯-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.60(s，1H)，9.08(brs，1H)，8.18-8.06(m，2H)，7.66-7.44(m，5H)，7.09(s，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝436(M+H).

实施例50

3-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.13(s，1H)，9.07(brs，2H)，8.15-8.08(m，1H)，8.02-7.95(m，1H)，7.56-7.36(m，3H)，7.28-7.22(m，1H)，7.19-7.02(m，4H)，3.69(s，3H)，3.40-3.30(m，4H)，3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z＝398(M+H).

实施例51

3-氯-4-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.20(brs，1H)，9.12(brs，2H)，8.16-8.10(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.58-7.43(m，4H)，7.12-6.99(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，2.36(s，3H)，MS(posESI)m/z＝416(M+H).

实施例52

4-溴-2-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.59(s，1H)，9.17(brs，2H)，8.17-8.09(m，1H)，8.08-7.99(m，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.59-7.46(m，4H)，7.16-7.07(m，2H)，3.42-3.28(，4H)，3.24-3.08(m，4H)，MS(posESI)m/z＝464(M+H).

实施例53

2，4-二氯-6-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；9.08(brs，2H)，8.18-8.04(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.14-7.04(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，2.80(s，3H)，MS(posESI)m/z＝450(M+H).

实施例54

4-溴-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.24(brs，1H)，9.12(brs，2H)，8.17-8.10(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.58-7.46(m，4H)，7.10-6.96(m，2H)，3.40-3.30(m，obscured bysolvent signal)，3.24-3.09(m，4H)，2.53(s，被溶剂信号掩盖，3H)，MS(posESI)m/z＝450(M+H).

实施例55

4，5-二氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；8.97(brs，2H)，8.19-8.12(m，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.60-7.47(m，2h)，7.50(S，1H)，7.25-7.14(m，2H)，3.40-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z＝442(M+H).

实施例56

N-甲基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.39(br s，2H)，8.23-8.13(m，1H)，8.09-7.99(m，1H)，7.75-7.56(m，5H)，7.13-7.02(m，2H)，3.41-3.18(m，8H)，3.26(s，3H)，2.25(s，3H)；MS m/z(M+1)475.

实施例57

N-甲基-N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.21(brs，2H)，8.23-8.14(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.64-7.45(m，5H)，7.13-7.03(m，2H)，3.43-3.17(m，8H)，3.29(s，3H)，2.21(s，3H)；MS m/z(M+1)414.

实施例58

N-甲基-N-(2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(CD₃OD)δ8.26-8.19(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.62-7.49(m，3H)，7.40-7.32(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，3.57-3.49(m，4H)，3.34-3.30(m，7H)，2.30(s，3H)；MS m/z(M+1)396.

实施例59

N-甲基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.52(br s，2H)，8.23-8.14(m，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.64-7.54(m，2H)，7.49-7.39(m，1H)，7.17-7.05(m，2H)，3.42-3.16(m，8H)，3.27(s，3H)，2.34(s，3H)；MS m/z(M+1)430.

实施例60

2，5-二氯噻吩-3-基-甲基-N-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.49(br s，1H)，8.24-8.13(m，1H)，8.07-7.98(m，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24-7.07(m，2H)，3.44-3.18(m，10H)；MS m/z(M+1)456.

实施例61

N-甲基-N-(1-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

向在丙酮(2ml)中由1-叔丁基-4-(4-{双[(2-萘)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸酯和碳酸钾(120mg，0.87mmol)制备的该化合物中加入碘甲烷(44μl，0.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用乙腈稀释、过滤并在真空中浓缩。将残余物重新溶于DCM(3ml)并在0℃下用浓TFA(1ml)处理30分钟且然后使该体系达到室温。在真空中除去溶剂并通过反相HPLC纯化，随后用过量的1M HCl的乙醚溶液处理残余物而得到标题化合物(70mg，58％)、为固体。

                                                                             1H

NMR(DMSO)δ9.28(brs，2H)，8.44(s，1H)，8.24-8.07(m，5H)，7.80-7.56(m，5H)，7.07-

7.00(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，3.41-3.18(m，8H)，3.27(s，3H)；MSm/z(M+1)432.

实施例62

N-甲基-N-(1-萘基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.25(brs，2H)，8.37-8.28(m，2H)，8.22-8.08(m，3H)，8.02-7.95(m，1H)，7.72-7.46(m，5H)，6.97(s，2H)，3.42-3.33(m，4H)，3.25(s，3H)，3.24-3.16(m，3H)；MS m/z(M+1)432.

实施例63

N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.41(br s，2H)，8.23-8.05(m，2H)，7.73(s，4H)，7.67-7.56(m，2H)，7.13-7.03(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，3.42-3.19(m，8H)，3.22(s，3H)；MS m/z(M+1)416.

实施例64

N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO)δ9.45(brs，2H)，8.22-8.11(m，2H)，7.69-7.57(m，4H)，7.21-7.14

(m，2H)，7.09-7.03(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，3.87(s，3H)，3.41-3.19(m，8H)，3.16(s，3H)；

MS m/z(M+1)412.

实施例65

5-氟-2-甲基-N-{4-[(2R，5S)-2，5-二甲基-1-]哌嗪-1-基-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐

(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪的合成：在100℃下将1-氯-4-硝基萘(400mg，1.9mmol)、(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪(800mg，7mmol)和碳酸钾(1g，7mmol)溶于DMSO(4ml)所得到的混合物搅拌过夜，随后在室温下再搅拌48小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并过滤。用盐水和2M NaOH溶液洗涤滤液且然后用碳酸钾干燥。通过硅胶柱纯化残余物，使用10％甲醇的氯仿溶液作为洗脱剂，从而得到标题化合物(220mg，41％)、为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.68-8.53(m，2H)，8.31-8.26(m，1H)，7.76-7.59(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，3.32-3.87(m，4H)，2.96-2.82(m，1H)，2.44-2.32(m，1H)，1.14-1.04(m，3H)，0.99-0.89(m，3H)；MS m/z(M+1)286.

(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成：在0℃下向(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(220mg，0.77mmol)溶于DCM(2ml)所得到的溶液中加入溶于DCM(2ml)的BOC-酸酐。将该溶液搅拌15分钟且然后使该体系达到室温。加入水并用DCM提取该溶液。分离有机相并用碳酸钾干燥而得到标题化合物(300mg，100％)、为油状物。

                                                                      ¹HNMR(CDCl₃)δ8.75-8.67(m，1H)，8.30-8.17(m，2H)，7.70-7.55(m，2H)，6.93-6.86(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.97-3.65(m，4H)，2.90-2.73(m，1H)，1.49(s，9H)，1.41-1.36(m，3H)，0.99-0.87(m，3H)；MSm/z(M+1)386.

5-氟-2-甲基-N-{4-[(2R，5S)-2，5-二甲基-1-]哌嗪-1-基-1-萘基}苯磺酰胺盐酸盐的合成：在氢气环境中将(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.78mmol)和10％Pd/碳(约0.1mmol)溶于甲醇(10ml)所得到的混合物搅拌过夜。将该混合物通过C盐垫过滤并蒸发溶剂。将粗苯胺溶于DCM(2ml)和吡啶(0.5ml)并向该溶液中缓慢加入5-氟-2-甲基苯磺酰氯(97μl，0.67mmol)。在搅拌2小时后加入水并使用DCM提取该溶液，分离有机相并使用碳酸钾干燥。在真空中除去溶剂而得到残余物，将其溶于DCM(3ml)并在0℃下用浓TFA(2ml)处理。使搅拌的溶液达到室温，此后在真空中除去溶剂，并通过反相HPLC纯化和使用过量1M HCl的乙醚溶液处理后得到标题化合物(30mg，9％)，其为固体。

                                                                     1HNMR(CD₃OD)δ 0.85(d，J＝6.07Hz，3H)1.31(d，J＝6.60Hz，3H)2.47(s，3H)2.83(m，1H)3.15(m，2H)3.49(m，2H)3.67(m，1H)7.21(m，4H)7.47(m，3H)7.97(m，J＝7.92Hz，1H)8.44(d，J＝8.44Hz，1H)MSm/z428(M+1).

实施例66

5-氟-2-甲基-N-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

5-氟-2-甲基-N-[4-(溴-1-萘基]苯磺酰胺：将4-溴-1-萘胺(0.96g，4.33mmol)溶于DCM(10mL)，此后加入吡啶(1mL)。单加入5-氟-2-甲基苯磺酰氯并将该反应混合物1搅拌16小时。向该反应混合物中加入HCl(1M，1mL)。通过硅胶塞过滤有机相，使用DCM作为洗脱剂。蒸发溶剂。通过使用MeOH(10％)的戊烷溶液的闪式层析法纯化得到的粗产物而得到所需产物，其为焦油。为了增加纯度，通过重结晶(EtOAc/己烷)纯化该产物。该步骤得到具有95％纯度的产物。¹HNMR(270MHz，CDCl₃)δ8.22(d，J＝8.98Hz，1H)，7.92(d，J＝7.92Hz，1H)，7.64-7.51(m，4H)，7.25-7.23(m，1H)，7.21-7.05(m，2H)，6.84(br.s，1H，N-H)，2.55(s，3H)；MS(ESI+)forC17H13BrFNO2S m/z394.263(M+H)⁺.

C₁₇H₁₃BrFNO₂S的MS(ESI+)m/z 394.263(M+H)⁺。

对C₁₇H₁₃BrFNO₂S的MS(ESI-)m/z 394.263 m/z(M-H)^-。

在N₂(g)环境中将5-氟-2-甲基-N-[4-(4-(叔丁氧基羰基)-1-羟基哌啶-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺-5-氟-2-甲基-N-[4-溴-1-萘基]苯磺酰胺(0.32g，0.812mmol)溶于干THF(1m mL)。将反应烧瓶冷却至-78℃，此后加入正-BuLi(1.5mL，2.4mmol)。该反应混合物转变成绿色。将该反应混合物搅拌5分钟，此后在10秒过程中加入4-氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.7mmol)。搅拌所得的反应混合物并使之在3小时后缓慢达到-30℃。加入溶于THF的水并使反应烧瓶的温度达到RT。加入盐水和EtOAc。分离各相并干燥有机相(MgSO₄)。通过反相(使用梯度40→90)纯化得到的粗产物。该步骤得到0.17g的所需产物。纯度95％。¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ8.91-8.87(m，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.14(br.s，1H，N-H)，6.85(br.s，1H，O-H)，4.07-3.98(m，2H)，3.41-3.31(m，2H)，2.59(s，3H)，2.17-2.08(m，4H)，1.46(s，9H)；

C₂₇H₃₁FN₂O₅S的MS(ESI+)m/z 514.615(M+H)⁺。无；C₂₇H₃₁FN₂O₅S的MS(ESI-)m/z 514.615(M-H)^-513.1。

如下得到终产物：将5-氟-2-甲基-N-[4-(4-(叔丁氧基羰基)-1-羟基哌啶-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺(0.022g，0.043mmol)溶于甲酸(5mL)并在RT下搅拌24小时。HPLC显示反应混合物复杂。将该反应混合物在100℃下搅拌4小时。在HPLC上观察到一种化合物。蒸发溶剂。将粗品转化成所需产物的HCl盐(0.020g)，纯度98％。

                                               ¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ8.05-7.97(m，2H)，7.55-7.43(m，3H)，7.33-7.30(m，1H)，7.24-7.17(m，3H)，5.97(br.s，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.56-3.52(m，2H)，2.73-2.70(m，2H)，2.53(s，3H)；

C₂₂H₂₁FN₂O₂S的MS(ESI+)

HCl m/z 396.13+35.98(M+H)⁺397.2；MS(ESI-)C₂₂H₂₁FN₂O₂SHCI m/z 396.13+35.98(M-H)^-.395.3。

表II中实施例的合成

实施例67

N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-萘基]苯磺酰胺盐酸盐

向1-(4-二甲基-1-哌嗪基)-3-萘胺(0.230g，0.951mmol)和吡啶(537μL，6.66mmol)溶于DCM(3.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(0.168g，0.951mmol)的DCM(1.0mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌16小时且然后浓缩。首选通过使用CHCl₃/CHCl₃+10％MeOH+0.4％NH₃的柱层析法且然后使用制备型HPLC纯化该中间体粗品而得到纯碱，将它转化成其HCl-盐(产率53％、为HCl-盐)：

                 1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(br s，1H)，10.50(s，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.76-7.73(m，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.30(d，J＝1.60Hz，1H)，6.99(d，J＝1.88Hz，1H)，3.58-3.48(m，2H)，3.42-3.25(m，m，部分被HDO信号掩盖，4H)，3.12-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)；MS(posES-FIA)m/z＝381.15 24(M+H)(calc 381.1511)

表III中中间体和实施例的合成

反应流程2

在反应流程2中，使用下列试剂：(i)氯磺酸，三氟乙酸；(ii)R¹-NH₂，吡啶(1∶4)；(iii)选择的二胺类和DMSO。

中间体16

4-氟-萘-1-磺酰氯：在冰浴上搅拌1-氟萘(4.00g，27mmol)溶于TFA(19.5mL)所得到的乳剂。在30分钟内逐滴加入氯磺酸(4.33mL，65mmol)。除去冰浴并将反应淤浆在rt下搅拌2小时。将该反应混合物倾到在29mL冰冷水上而得到白色沉淀，将其过滤并用冷水洗涤。干燥后得到4.50g白色固体(67％)：

    ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.80(d，1H)，8.39(dd，1H)，8.28(d，1H)，7.88(t，1H)，7.76(t，1H)，7.26(t，1H)；MS(ED 244(M).

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。

一般方法C

4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺、4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺和4-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺：分别用苯胺(224mg，2.40mmol)、邻-茴香胺(296mg，2.40mmol)和间-氯苯胺(306mg，2.40mmol)处理含有4-氟-萘-1-磺酰氯(489mg，2.00mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液的三个反应烧瓶。加入吡啶(0.5mL)并将该反应混合物在rt下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释(50mL)，随后用1M HCl(3×50mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并蒸发而得到586mg的4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺(97％)、629mg的4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(95％)和656mg的4-氟萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺(97％)、为粉红色至红色固体。

中间体17

4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺：                 

                                                              ¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ8.66(d，1H)，8.20(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.74(t，1H)，7.66(t，1H)，7.03-7.15(m，4H)，6.89(d，2H)，6.60(bs，1H)；MS(CI)299.8(M-H)⁺；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。

中间体18

4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺：

                                                                      ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.70(d，1H)，8.16(d，1H)，8.12(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.63(t，1H)，7.42(d，1H)，7.16(bs，H)，7.06(t，1H)，6.95(t，1H)，6.83(t，1H)，6.56(d，1H)，3.30(s，3H)；MS(CI)330.2M-H)⁺；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)＞98％。

中间体19

4-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺：

                                                             ¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ8.64(d，1H)8.18-8.22(m，2H)，7.76(t，1H)，7.68(t，1H)，7.14(dd，1H)，7.06(t，1H)，7.02(d，1H)，6.97(t，1H)，6.78(d，1H)，6.67(bs，1H)； MS(CI)334.2(M-H)⁺；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mmI.D.)＞98％。

一般步骤D

实施例68-74化合物的一般制备步骤：

在8种反应组合中用哌嗪(86mg，1.0mmol)、高哌嗪(100mg，1.0mmol)和顺式-2，6-二甲基哌嗪(114mg，1.0mmol)处理4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(60mg，0.20mmol)、4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(66mg，0.20mmol)和4-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺(67mg，0.20mmol)溶于DMSO(2mL)所得到的溶液。将该反应混合物在100℃下搅拌3小时、用乙酸乙酯(50mL)稀释、用饱和Na₂CO₃(3×50mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)并与过量的HCl乙醚溶液一起蒸发而得到盐酸盐。对化合物20-23而言不必进行纯化，而用HPLC(YMCcombiprep ODS-AQ，50×20mm I.D.)纯化化合物24-27。

实施例68

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺盐酸盐

86mg(产率95％)白色固体。

                                         ¹H NMR(DMSO，400MHz)δ 9.52(bs，1H)，8.72(d，1H)，8.20(d，1H)，8.15(d，1H)，7.71(t，1H)，7.64(t，1H)，7.20(d，1H)，7.13(t，2H)，7.01(d，2H)，6.90(t，1H)，3.35(bs，4H)，3.30(bs，4H).¹³C NMR(DMSO，101MHz)δ153.3，137.7，137.6，130.8，129.2，129.0，128.9，127.9，126.5，124.9，124.5，123.3，118.7，113.0，49.1，42.8；MS(CI)368.0(M+H)⁺，366.4(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)90％。

实施例69

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.59(s，1H)，8.76(d，1H)，8.23(d，1H)，7.93(d，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.14-7.19(m，2H)，7.05(t，1H)，6.82(t，1H)，6.76(d，1H)，3.39(bs，4H)，

3.29(bs，4H)，3.11(s，3H).¹³C NMR(DMSO，101MHz)δ152.9，152.5，130.6，129.7，

129.3，127.9，127.3，126.5，126.3，125.7，125.3，125.2，124.1，120.2，112.8，111.6，54.9，49.2，

43.0.MS(CI)398.2(M+H)⁺，396.2(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。

实施例70

4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO，400MHz)δ9.75-9.81(m，1H)，9.60(s，1H)，9.03-9.12(m，1H)，8.76(d，1H)，8.23(d，1H)，7.93(d，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.05(t，1H)，6.82(t，1H)，6.76(d，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.47(d，2H)，3.13(s，3H)，2.89(t，2H)，1.32(d，6H).¹³C NMR(DMSO，101MHz)δ152.4，152.3，130.6，129.8，129.3，127.9，127.3，126.5，126.3，125.3，125.2，125.1，124.1，120.2，113.0，111.6，55.0，54.9，51.2，15.5.MS(CI)426.2(M+H)⁺，424.4(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)96％。

实施例71

4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐

¹HNMR(MeOD，400MHz)δ8.80(d，1H)，8.32(d，1H)，8.27(d，1H)，7.79(t，1H)，7.73(t，1H)，7.28(d，1H)，7.12(t，1H)，7.07(t，1H)，6.95-7.00(m，2H)；MS(CI)430.2(M+H)⁺，428.4(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)98％。

实施例72

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(MeOD，400MHz)δ8.69(d，1H)，8.28(d，1H)，8.14(d，1H)，7.68（t，1H)，7.61(t，1H)，7.22(d，1H)，7.02(t，1H)，6.97(bs，1H)，6.86-6.89(m，2H)，3.57(bs，2H)，3.48(bs，4H)，3.33-3.37(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)；MS(CI)416.0(M+H)⁺，414.2(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)88％。

实施例73

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺盐酸盐

¹H NMR(MeOD，400MHz)δ8，57(d，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.04(d，1H)，6.90(t，2H)，6.72-6.82(m，3H)，3.39-3.43(m，2H)，3.32-3.36(m，4H)，3.17-3.21(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)；MS(CI) 382.2(M+H)⁺，380.4(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)94％。

实施例74

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺盐酸盐

¹H NMR(MeOD，400MHz)δ8.69(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(d，1H)，7.68(t，1H)，7.62(t，1H)，7.17(d，1H)，7.02(t，1H)，6.97(t，1H)，6.85-6.89(m，2H)，3.46-3.50(m，4H)，3.33(bs，4H)；MS(CI)402.2(M+H)⁺，400.0(M-H)^-；

纯度(HPLC，Hichrom 200×4.6mm I.D.)98％。

一般方法E

将4-氟-萘-1-磺酰氯溶于DCM。加入胺(1.2当量)，随后加入吡啶(3当量)。将该混合物在环境温度下搅拌2小时、用DCM稀释并用HCl(1M)洗涤2次。将有机层通过硅胶塞过滤而得到磺酰基酰胺。

一般方法F

将磺酰胺和胺(5当量)溶于DMSO并在100℃下搅拌过夜。将该DMSO溶液逐滴加入到水中而生成沉淀。离心后滗析溶剂并重复该步骤。将残余物溶于MeOH并通过添加HCl的乙醚溶液(2M)转化成HCl盐并蒸发。

一般方法G

向磺酰胺溶于丙酮所得到的溶液中加入K₂CO₃(3当量)，随后加入MeI(1.2当量)。将该混合物搅拌过夜、通过短硅胶塞过滤并蒸发至得到甲基化磺酰胺。

实施例75

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺盐酸盐

N-(2-甲基硫烷基苯基)-4-氟磺酰胺-方法E；产率(84％)¹H NMR(CDCl₃)δ8.74-8.70(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.01(br.s，1H)，7.75-7.60(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.98-6.92(m，1H)，2.02(s，3H)；

C₁₇H₁₄FNO₂S₂的MS(ESI+)m/z 348(M+H)⁺。

按照方法F制备终产物；产率0.77g(53％)¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.13(s，1H)，9.42(br.s，2H)，8.69-8.66(m，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.76-7.62(m，2H)，7.42-7.21(m，5H)，3.421-3.30(m，8H)；

C₂₁H₂₃N₃O₂S₂的MS(ESI+)m/z 414.2(M+H)⁺。

实施例76

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-萘-1-基-酰胺盐酸盐

N-(1-萘基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(83％)

¹H NMR(CDCl₃)δ8.77-8.74(m，1H)，8.18-8.05(m，2H)，7.75-7.61(m，5H)，7.41-7.35

(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.14-7.00(m，2H)，6.93(br.s，1H)；

C₂₀H₁₄FNO₂S的MS(ESI+)m/z 352(M+H)⁺。

4-氟-1-萘-1-磺酸甲基-萘-1-基-酰胺：按照方法G甲基化，产率(97％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.38-8.35(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.16(dd，J＝8.4，5.5Hz，1

H)，7.99-7.91(m，3H)，7.79-7.73(m，1H)，7.66-7.46(m，4H)，7.37-7.31(m，1H)，7.03(dd，

J＝7.5，1.2Hz，1H)，3.29(s，3H)

按照方法F制备终产物：产率(36％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.33(br.s，1H)，8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，

8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98-7.91(m，3H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.43(m，3H)，7.40-

7.34(m，1H)，7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，3.44-3.39(m，4H)，3.29(br.s，4

H)，3.25(s，3H)；

C₂₅H₂₅N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 432(M+H)⁺。

实施例77

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)甲基-酰胺盐酸盐

N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-4-磺酰胺：方法E；产率(96％)。

                                                                       ¹HNMR(CDCl₃)δ8.66-8.63(m，1H)，8.22-8.09(m，2H)，7.77-7.63(m，2H)，7.10(dd，J＝8.2，9.5Hz，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，4.14(s，4H)；

C₁₈H₁₄FNO₄S的MS(ESI+)m/z 360(M+H)⁺。

4-氟-N1-萘-1-磺酸-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)甲基-酰胺：按照方法G甲基化；产率(100％)。

                                                          ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19-8.13(m，2H)，8.09(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)7.75-7.70(m，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.50(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.51-6.47(m，1H)，4.20-4.15(m，4H)，3.10(s，3H)

按照方法F制备终产物；产物在MeOH中沉淀；产率(57％)：

                 ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.29(br.s，2H)，8.23-8.16(m，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64-7.49(m，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56-6.48(m，2H)，4.21-4.16(m，4H)，3.38-3.31(m，4H)，3.08(s，3H)；C₂₃H₂₅N₃O₄S的MS(ES I+)m/z 440(M+H)⁺。

实施例78

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物；产率(36％)；                     

                                                            ¹H NMR(270MHz，DMSO-D6)δppm 3.32(m，8H)4.08(m，4H)6.45(m，2H)6.61(d，J＝8.44Hz，1H)7.20(d，J＝8.18Hz，1H)7.67(m，2H)8.07(d，J＝7.92Hz，1H)8.21(d，J＝8.71Hz，1H)8.67(d，J＝8.44Hz，1H)9.22(s，1H)10.32(s，1H)；

C₂₂H₂₃N₃O₄S的MS(ESI+)m/z 426.2(M+H)⁺。

实施例79

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺盐酸盐

4-氟-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺-按照方法G甲基化；产率(97％)；¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.52-8.49(m，1H)，8.22-8.19(m，1H)，8.16(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.79-7.66(m，2H)，7.52(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.37-7.24(m，2 H)，7.06-7.00(m，1H)，6.88(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.28(s，3H).

按照方法F制备终产物；与MeCN一起研磨；产率(65％)

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.27(br.s，2H)，8.54-8.50(m，1H)，8.27-8.23(m，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，7.07-6.92(m，2H)，3.41-3.33(m，8H)，3.06(s，3H)，2.30(s，3H)；

C₂₂H₂₅N₃O₂S₂的MS(ES I+)m/z 428(M+H)⁺。

实施例80

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸甲基-(3-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐

N-(3-三氟甲基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(90％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.65-8.62(m，1H)，8.23-8.18(m，2H)，7.78-7.65(m，2H)，7.31-7.17(m，2H)，7.16-7.08(m，3H)；

C₁₇H₁₁F₄NO₂S的MS(ESI+)m/z 370(M+H)⁺。

按照方法F甲基化；产率(100％)；

                                          ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.19-8.11(m，2H)，8.01-7.98(m，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.57-7.44(m，4H)，7.35(br.s，1H)，3.21(s，3H).

按照方法F制备终产物；与MeCN一起研磨；产率0.07g(40％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.35(br.s，2H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.63-7.42(m，5H)，7.28-7.24(m，2H)，3.39(br.s，8H)，3.21(s，3H)，2.06(s，3H)；

C₂₂H₂₂F₃N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 450(M+H)⁺。

实施例81

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐

N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(88％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.86(br.s，1H)，8.74-8.71(m，1H)，8.22(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.89-7.75(m，2H)，7.47(dd，J＝10.0，8.4Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，2.11(s，3H)；

4-氟-1-萘-1-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺

按照方法G甲基化；产率(100％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.20-8.07(m，3H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62-7.48(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，3.15(s，3H)，2.28(s，3H)；

按照方法F制备终产物；产率(28％)。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.29(br.s，2H)，8.24-8.15(m，2H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65-7.47(m，2H)，7.26(dd，J＝8.3，4.6Hz，2H)，7.09-7.081H)，7.03-.6.99(m，1H)，3.38-3.33(m，8H)，3.14(s，3H)，2.27(s，3H)；

C₂₂H₂₄ClN₃O₂S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)⁺。

实施例82

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐

N-(3-乙基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(85％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.10

(dd，J＝9.5，8.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.72-6.68(m，3H)，

2.45(q，J＝7.7Hz，2H)，1.03(t，J＝7.7Hz，3H)

4-氟-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-甲基-酰胺

按照方法G甲基化；产率(100％)；

                                           ¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.18-8.06(m，3H)，7.72-7.66(m，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.21-7.16(m，1H)，7.10-7.08(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.81-6.80(m，1H)，3.16(s，3H)，2.41(q，J＝7.5Hz，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)

按照方法f制备终产物；与MeCN一起研磨；产率(49％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.21(br.s，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.27-7.17(m，2H)，7.10-6.95(m，2H)，6.8(br.s，1H)，3.40-3.29(m，8H)，3.15(s，3H)，2.43(q，J＝7.6Hz，2H)，0.95(t，J＝7.6Hz，2H)；

C₂₃H₂₇N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 410(M+H)⁺。

实施例83

4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-萘-1-磺酸(2-异丙基-苯基)酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物；产率(35％)；                         ¹H NMR(270MHz，DMSO-D6)δppm 0.64(d，J＝6.86Hz，6H)1.30(d，J＝6.60Hz，6H)2.92(m，3H)3.53(m，4H)6.86(d，J＝7.65Hz，1H)6.98(m，1H)7.13(m，3H)7.67(m，2H)7.86(d，

J＝7.92Hz，1H)8.24(m，1H)8.74(m，1H)9.08(m，1H)9.79(M，2H)；

C₂₅H₃₁N₃O₂S MS的(ESI+)m/z 438.01(M+H)⁺。

实施例84

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(2-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐

N-(2-异丙基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(87％)¹H NMR(CDCl₃)δ8.67-8.64(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.12(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.15-6.97(m，5H)，2.84-2.73(m，1H)，0.85(s，3H)，0.82(s，3H)

按照方法F制备终产物；产率(22％)。

                                                                ¹H NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.37(br.s，2H)，8.74-8.70(m，1H)，8.27.8.24(m，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.17-7.11(m，3H)，7.01-6.87(m，2H)，3.82(br.s，6H)，3.51-3.50(m，2H)，3.38-3.28(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，0.65(s，3H)，0.63(s，3H)；

C₂₄H₂₉N₃O₂S的MS(ESI+)m/z  424.02(M+H)⁺。

实施例85

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物；产率(22％)；                                ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.53(s，1H)，9.24(br.s，2H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.83-6.72(m，3H)，3.33(br.s，6H)，2.39(q，J＝7.7Hz，2H)，2.12(br.s，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)；

C₂₃H₂₇N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 410.03(M+H)⁺。

实施例86

N-(2-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺盐酸盐

N-(2-氟苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(88％)；

                                                                    ¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.41(br.s，1H)，8.76-8.69(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.08(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.41(dd，J＝10.0，8.3Hz，1H)，7.20-7.01(m，4H)；

C₁₆H₁₁F₂NO₂S的MS(ESI-)m/z 318.2(M-H)^-。

按照方法F制备终产物；产率(22％)；

                                                               ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.41(s，1H)，9.35(m，2H)，8.72-8.68(m，1H)，8.24-8.20(m，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.22-7.00(m，5H)，4.05(d，J＝1.3Hz，4H)，3.36(s，4H)；

C₂₀H₂₀FN₃O₂S的MS(ESI+)m/z 386(M+H)⁺。

实施例87

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物；产率(21％)；

                                                               ¹H NMR(DMSO-d6)δ11.1(s，1H)，9.32(br.s，2H)，8.65(d，J＝8.2Hz，1H)，8.19(t，J＝8.6Hz，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.42-7.22(m，4H)，3.88(br.s，6H)，3.55-3.53(m，2H)，2.11(m，2H)；

C₂₂H₂₂F₃N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 449.95(M+H)⁺。

实施例88

N-(2，4-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺盐酸盐

N-(2，4-二-氟苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(81％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.44(s，1H)，8.73-8.69(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，8.02(dd，J＝

8.4，5.5Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.41(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.22-7.11(m，2H)，

7.01-6.93(m，1H)；

C₁₆H₁₀F₃NO₂S的MS(ESI-)m/z 336.2(M-H)^-。

按照方法F制备终产物；产率(27％)；

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.28(br.s，2H)，8.68-8.65(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.21-7.08(m，3H)，7.0-6.93(m，1H)，3.29(br.s，4H)；

C₂₀H₁₉F₂N₃O₂S的MS(ESI+)m/z 403.94(M+H)⁺。

实施例89

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐

N-(2-三-氟甲氧基苯基)-4-氟萘基磺酰胺-方法E；产率(43％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.58(s，1H)，8.80-8.76(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.08(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.42(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.32-7.18(m，4H).

按照方法F制备终产物；产率(48％)；

                                                                 ¹H NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.27(br.s，2H)，8.75-8.72(m，1H)，8.24-8.21(m，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.32-7.17(m，5H)，3.38(br.s，4H)，3.28(br.s，4H)；

C₂₁H₂₀F₃N₃O₃S的(ESI+)m/z 451.9(M+H)⁺。

实施例90

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺盐酸盐

N-(3-苯氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率0.64g(100％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.80(br.s，1H)，8.71-8.68(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.10(dd，J＝8.3，5.4Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.45(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2′H)，7.18-7.10(m，2H)，6.82-6.73(m，3H)，6.58-6.55(m，2H)；

C₂₂H₁₆FNO₃S的MS(ESI-)m/z 392.2(M-H)^-。

按照方法F制备终产物；产率0.08g(31％)；

                                                                       ¹HNMR(DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.37(br.s，2H)，8.67-8.63(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，7.20-7.09(m，3H)，6.84-6.73(m，3H)，6.60-6.52(m，2H)，3.47-3.37(m，8H)；

C₂₆H₂₅N₃O₃S的MS(ESI+)m/z 459.95(M+H)⁺。

实施例91

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐

N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率(35％)；

¹HNMR(DMSO-d6)δ11.01(br.s，1H)，8.74-8.71(m，1H)，8.26(dd，J＝8.3，5.3Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.46(dd，J＝

10.0，8.5Hz，1H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，7.02-6.90(m，3H)；C₁₇H₁₁F₄NO₃S的MS(ESI-)m/z 383.8(M-H)^-。按照方法F制备终产物；产率(35％)；

                                                                ¹H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.63(br.s，1H)，9.31(br.s，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.21-8.18(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.29-7.21(m，2H)，7.03-6.86(m，3H)，3.32-3.28(m，8H)；

C₂₆H₂₅N₃O₃S的MS(ESI+)m/z 451.94(M+H)⁺。

实施例92

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺盐酸盐按照方法F制备终产物：

                                                        ¹H NMR((DMSO-d6)δ；10.10(brs，1H)，9.25(brs，2H)，8.76-8.66(m，1H)，8.27-8.17(m，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.25-7.11(m，2H)，7.02(s，1H)，6.99-6.92(m，1H)，3.40-3.20(m，被溶剂信号掩盖)2.17(s，3H)，MS(posESI)m/z＝416(M+H).

实施例93

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐按照方法F制备终产物：

                                                          ¹H NMR((DMSO-d6)δ；10.52(s，1H)，9.26(brs，2H)，8.74-8.66(m，1H)，8.27-8.11(m，2H)，7.76-7.60(m，2H)，7.26.7.17(m，1H)，7.06-6.89(m，4H)，3.40-3.20(m，被溶剂信号掩盖)，2.77-2.61(m，1H)，1.05(d，J＝6.87Hz，6H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).

实施例94

N-(3，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺盐酸盐使用N-(3，5-二氟苯基)-4-氟萘-1-磺酰胺(50mg，0.15mmol)粗品按照方法F制备终产物而得到标题化合物(20mg，31％)，其为黄色固体。

                                    ¹H NMR(DMSO)δ11.33(s，1H)，9.35(br s，2H)，8.69(m，1H)8.30-8.18(m，2H)，7.80-7.61(m，2H)，7.30-7.21(m，1H)，6.84-6.62(m，3H)，3.45-3.24(m，8H)；MS m/z(M+1)404.

实施例95

1-[4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基磺酰基)-1-萘基]哌嗪盐酸盐

4-氟萘-1-磺酰氯-在0℃下向搅拌的1-氟萘(8.0g，55mmol)溶于浓三氟乙酸(40ml)所得到的溶液中缓慢加入氯磺酸(15分钟)。将该反应混合物在室温下再搅拌2小时且然后缓慢加入到搅拌的冰淤浆上。过滤出形成的沉淀、用冷水洗涤并在真空中干燥而得到标题化合物(7.3g)，其为白色固体。

1-[(4-氟-1-萘基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉-方法E：向搅拌的4-氟萘-1-磺酰氯(200mg，0.82mmol)溶于DCM(1ml)所得到的溶液中加入1，2，3，4-四氢喹啉(123μl，0.98mmol)，随后加入吡啶(0.25ml)。将该反应混合物搅拌过夜、用DCM稀释并用1M HCl(3×3ml)洗涤。随后使用MgSO₄干燥有机相冰在真空中除去溶剂而得到标题化合物(280mg，100％)、为白色固体。

                                                                      ¹H NMR(CDCl₃)δ8.24-8.10(m，3H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.23-7.04(m，3H)，6.96-6.89(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.39-2.28(m，2H)，1.63-1.49(m，1H)；MS m/z(M+1)342.

按照方法F制备终产物：在95℃下将搅拌的1-[(4-氟-1-萘基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢喹啉(50mg，0.15mmol)和哌嗪(80mg，0.9mmol)溶于DMSO(1ml)所得到的溶液加热过夜。使该反应混合物达到室温且随后逐滴加入到水中。分离形成的固体、重新溶于MeOH并用过量的1M HCl的乙醚溶液处理。在真空中除去溶剂而得到标题化合物(60mg，83％)、为白色固体。

         ¹H NMR(DMSO)δ9.17(br s，2H)，8.23-8.06(m，3H)，7.61-7.55(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.44-3.30(m，8H)，2.42-2.32(m，2H)，1.57-1.48(m，2H)；MS m/z(M+1)408.

实施例96

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                       ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.68-8.63(m，1H)，8.27-8.13(m，2H)，7.78(s，1H)，7.72-7.53(m，3H)，7.35-7.16(m，3H)，3.55-3.40(m，6H)，3.34-3.27(m，部分被溶剂信号掩盖)，2.22-2.13(m，2H)，MS(posESI)m/z＝427(M+H).

实施例97

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                       ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.68-8.60(m，1H)，8.24-8.13(m，2H)，7.77(s，1H)，7.71-7.53(m，3H)，7.30-7.20(m，2H)，7.16-7.10(m，1H)，3.45-3.40(m，4H)，3.31-3.20(m，4H)，MS(posESI)m/z＝413(M+H).

实施例98

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                     ¹H NMR(DMSO-d6)δ；8.21(d，J＝8.47Hz，1H)，8.12(d，J＝8.79Hz，1H)，8.01-7.95(m，2H)，7.64(s，1H)，7.54-7.39(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，3.60-3.30(m，8H)，3.17(s，3H)，2.24-2.16(m，2H)，MS(posESI)m/z＝441(M+H).

实施例99

N-(4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺盐酸盐

4-氟-N-(4-甲基苯基)萘-1-磺酰胺-方法E：使用4-甲基苯胺并应用通过上述一般步骤A得到标题化合物(500mg，95％)、为油状物。

                                ¹H NMR(CDCl₃)δ8.82-8.75(m，1H)，8.22-8.13(m，2H)，7.73-7.58(m，2H)，7.44(s，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.93-6.80(m，4H)，2.17(s，3H)；MSm/z(M+1)316.

按照方法E制备终产物：使用4-氟-N-(4-甲基苯基)萘-1-磺酰胺得到标题化合物(200mg，30％)，用甲醇洗涤后为黄色固体。

                                          ¹H NMR (DMSO)δ10.46(s，1H)，9.30(br s，2H)，8.76-8.65(m，1H)，8.25-8.06(m，2H)，7.78-7.59(m，2H)，7.25-7.14(m，1H)，6.98-6.83(4H)，3.41-3.22(m，8H)，2.09(s，3H)；MS m/z(M+1)382.

实施例100

N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺盐酸盐

按照方法E制备终产物：产率100％，纯度93％

¹H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm2.26(s，3H)，2.74(m，4H)，3.54(m，4H)，7.23(m，

4H)，7.83(m，2H)，8.31(m，2H)，8.81(s，1H)，9.11(s，1H，N-H)，10.86(s，1H，N-H)；

C₂₁H₂₂ClN₃O₂S HCl的MS(ESI+)m/z(M+H)⁺.416.1；C₂₁H₂₂ClN₃O₂SHCl

的MS(ESI-)m/z(M-H)-.414.1。

实施例101

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二甲基-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                       ¹H NMR (DMSO-d6)δ；8.51-8.41(m，1H)，8.39-8.30(m，1H)，8.11-7.99(m，1H)，7.68-7.56(m，1H)，7.54-7.42(m，1H)，7.35-7.23(m，1H)，7.13-7.02(M，1H)，6.90-6.78(m，1H)，6.62-6.47(m，1H)，3.70-3.40(m，8H)，3.17(s，3H)，2.25(s，3H)，2.10(s，3H)，MS(posESI)m/z＝424(M+H).

实施例102

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(4-异丙基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                     ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.74(d，J＝8.16Hz，1H)，8.33(d，J＝8.48Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.99-6.86(m，4H)，3.62-3.57(m，2H)，3.56-3.50(m，4H)，3.41-3.35(m，2H)，2.79-2.69(m，1H)，2.32-2.22(m，2H)，1.14-1.10(m，6H)，MS(posESI)m/z＝424(M+H).

实施例103

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(4-异丙基-苯基)-甲基-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                         ¹H NMR (DMSO-d6)δ；8.13-8.07(m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.38-7.15(m，2H)，7.00-6.95(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，3.59-3.28(m，8H)，3.09(s，3H)，2.81-2.71(m，1H)，1.11(d，J＝6.60Hz，6H)，MS(posESI)m/z＝438(M+H).

实施例104

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                      ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.70-8.61(m，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.91-7.78(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.76-6.59(m，3H)，3.64-3.40(m，6H)，3.35-3.30(m，部分被溶剂信号掩盖)，2.24-2.13(m，2H)，2.07(s，3H)，1.76(s，3H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).

实施例105

4-[1，4]二氮杂庚环-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                        ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.67-8.61(m，1H)，8.24-8.19(m，1H)，7.95(d，J＝8.16Hz，1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.12(d，J＝8.17Hz，1H)，6.89(d，J＝8.17Hz，1H)，6.78-6.75(m，1H)，3.52-3.47 8m，2H)，3.45-3.40(m，4H)，3.31-3.26(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，2.14(s，3H)，MS.(posESI)m/z＝430(M+H).

实施例106

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                            ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.80-8.72(m，1H)，8.27-8.19(m，1H)，7.98(d，J＝8.18Hz，1H)，7.74-7.60(m，2H)，7.17(d，J＝7.91Hz，1H)，6.76-6.75(m，2H)，6.62-6.55(m，1H)，3.60(s，3H)，3.40-3.20(m，被溶剂信号掩盖)，3.12(s，3H)，MS(posESI)m/z＝428(M+H).

实施例107

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-乙酰基-苯基)-酰胺盐酸盐按照方法F制备终产物：

                                                         ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.79-8.72(m，1H)，8.29-8.21(m，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.26-7，19(m，3H)，3.52-3.44(m，4H)，3.39-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，2.43(s，3H)，MS(posESI)m/z＝410(M+H).

实施例108

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺盐酸盐按照方法F制备终产物：

                                                      ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.81-8.72(m，1H)，8.34-8.25(m，1H)7.98(d，J＝8.18hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.14(d，J＝8.18Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.58-3.47(m，4H)，3.44-3.30(m，

被溶剂信号掩盖)，2.16(s，3H)，1.84(s，3H)，MS(posESI)m/z＝396(M+H).

实施例109

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺盐酸盐按照方法F制备终产物：

                                                       ¹H NMR((DMSO-d6)δ；8.72-8.64(m，1H9，82.7-8.16(m，2H)，7.81-7.62(m，2H)，7.45-7.19(m，5H)，3.40-3.20(m，

被溶剂信号掩盖)，MS(posESI)m/z＝436(M+H).

实施例110

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸联苯基-2-基酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：

                                                        ¹H NMR((DMSO-d6)δ；9.71(s，1H)，944(brs，2H)，8.51-8.42(m，1H)，8.24-8.15(m，1H)，7.83(d，J＝8.18Hz，1H)，7.66-7.49(m，2H)，7.29-6.98(m，10H)，3.50-3.30(m，被溶剂信号掩盖)，MS(posESI)m/z＝444(M+H).

实施例111

4-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(3-苄氧基-苯基)-酰胺

N-(3-苯氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E；产率9.2g(47％)。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ10.75(s，1H)，8.75(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.14(m，2H)，7.87-7.73(m，2H)，7.44(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，7.34-7.29(m，5H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，6.66-6.56(m，3H)，4.93(s，2H)；

C₂₃H₁₈FNO₃S的MS(ES I+)m/z 407(M+H)⁺。

按照方法F制备终产物：产率0.6g(78％)

                                                                      ¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.67(s，1H)，9.30(br.s，2H)，8.69(d，J＝7.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75-7.61(m，2H)，7.35-7.30(m，5H)，7.19(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，6.68-6.54(m，3H)，4.93(s，2H)，3.36-3.29(m，8H)；

C₂₇H₂₇N₃O₃S的MS(ESI+)m/z 474(M+H)⁺。

实施例112

N-(4-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺盐酸盐

4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-磺酰胺-方法E：使用4-甲氧基苯胺并应用上述一般步骤A得到标题化合物(475mg，86％)，其为油状物。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.79-8.71(m，1H)，8.23-8.10(m，2H)，7.75-7.59(2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.15-7.04(m，1H)，6.96-6.73(m，4H)；MS m/z(M+1)320.

按照方法F制备终产物：使用4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-磺酰胺并应用上述一般步骤B得到标题化合物(95mg，15％)，在从甲醇中重结晶后为白色固体。

¹H NMR(DMSO)δ10.60(s，1H)，9.37(brs，2H)，8.73-8.65(m，1H)，8.25-8.17(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.76-7.60(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，7.04-6.95(m，4H)，3.43-3.24(m，8H)；MS m/z(M+1)386.

实施例113

N-(3-乙基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺胺盐酸盐

N-(3-乙基苯基)-4-氟萘-1-磺酰胺-方法E：产率80％，纯度92％。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δppm 1.03(t，J＝7.52Hz，3H)，2.45(q，J＝7.65Hz，2H)，6.68-6.72(m，2H，N-H)，6.87(d，J＝7.13Hz，1H)，6.99-7.13(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，8.13-8.20(m，2H)，8.65(d，J＝8.44Hz，1H)；

C₁₈H₁₆FNO₂S的MS(ESI+)m/z 329.393(M+H)+.330.0；

C₁₈H₁₆FNO₂S的MS(ESI-)m/z 329.393(M-H)^-.328.1

按照方法F制备终产物：产率61％，纯度98％。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ8.67-8.65(m，1H)，8.16-8.10(m，2H)，7.66-7.57(m，2H)，7.14(d，J＝8.56Hz，1H)，6.97-6.94(m，1H)，6.78-6.76(m，2H)，6-70-6.69(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，3.22-3.19(m，2H)，2.34(q，J＝17Hz，2H)，1.94(tr，J＝17Hz，3H)；

C₂₂H₂₅N₃O₂S HCl的MS(ESI+)m/z 431.98(M-HCl+H)⁺.396.1；C₂₂H₂₅N₃O₂S HCl的MS(ESI-)m/z(M-HCl-H)^-.394.1

实施例114

4-哌嗪基-N-[3-(三氟甲基)苯基]萘-1-磺酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：使用4-氟-N-(3三氟甲苯硫基)萘-1-磺酰胺得到标题化合物(0.08g)，产生0.060g所需产物，产率85％，纯度96％。

¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ8.74-8.71(m，1H)，8.26-8.19(m，2H)，7.75-7.65(m，2H)，7.32(br.s，1H)，7.23-7.14(m，4H)，3.57-3.47(m，4H)，3.35-3.30(m，4H)；

C₂₁H₂₀F₃N₃O₂S₂HCl的MS(ESI+)m/z 467.09+35.46(M+H)⁺468.0；C₂₁H₂₀F₃N₃O₂S₂HCl的MS(ESI+)m/z 467.09+35.46(M-H)^-466.1。

实施例115

4-哌嗪基-N-[3-苯甲酰基苯基]萘-1-磺酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：产率25％，纯度97％。

¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ8.76-8.72(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.17(d，J＝8，1Hz，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.55-7.44(m，4H)，7.34-7.28(m，4H)，7.18(d，J＝8，1Hz，1H)，3.54-3.50(m，4H)，3.37-3.30(m，4H)；

C₂₇H₂₅N₃O₃S HCl的MS(ESI+)m/z 471.17+35.46(M+H)⁺472.1；C₂₇H₂₅N₃O₃S HCl的MS(ESI+)m/z 471.17+35.46(M-H)^-470.01。

实施例116

4-哌嗪基-N-[3-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]萘-1-磺酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：产率81％，纯度96％。

¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ8.78-8.74(m，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.19(d，J＝8，1Hz，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.46(s，1H)，7.31-7.25(m 1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，3.57-3.49(m，4H)，3.52(s，3H)，3.35-3.30(m，4H)；

C₂₄H₂₄BrN₅O₂S HCl的MS(ESI+)m/z 525.08+35.46(M+H)⁺526.0；MS(ESI+)C₂₄H₂₄BrN₅O₂S HCl m/z 525.08+35.46(M-H)^-524.1。

实施例117

4-哌嗪基-N-[3-联苯基苯基]萘-1-磺酰胺盐酸盐

按照方法F制备终产物：产率33％，纯度95％。

¹H NMR(270MHz，CD₃OD)δ8.83-8.80(m，1H)，8.26-8.22(m，2H)，7.79-7.68(m，2H)，7.39-7.35(m，5H)，7.23-7.19(m，4H)，7.03-6.99(m，1H)，3.52-3.47(m，4H)，3.35-3.30(m，4H)；

C₂₆H₂₅N₃O₂S HCl的MS(ESI+)m/z 443.17+36.45(M+H)⁺ 444.1；C₂₆H₂₅N₃O₂S HCl的MS(ESI-)m/z 443.17+36.45(M-H)^-442.2。

表IV中实施例和中间体的合成

一般方法H

实施例118

N-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-异喹啉基]苯磺酰胺盐酸盐

向1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-异喹啉基胺(商购；0.26g，1.07mmol)和吡啶(0.60mL，7.51mmol)溶于CH₂Cl₂(3.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(151μL，1.18mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌16小时并在冰箱中保存24小时。通过过滤收集沉淀而得到0.255g(57％)的纯产物，其HCl盐：

¹H NMR(DMSO-d6)δ10.93(s，2H)，7.96-7.90(m，3H)，7.79-7.75(m，1H)，7.64-7.56(m，4H)，7.44-7.38(m，1H)，7.01(s，1H9，3.70-3.15(m，部分被溶剂信号掩盖8H)，2.79(s，3H)；MS(posEI-DIP)m/z 382(M⁺).

实施例119

2，4-二-氟-N-[1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-异喹啉基]苯磺酰胺盐酸盐

使用实施例中所述的方法由1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-异喹啉基胺(商购；0.209g，0.862mmol)制备标题化合物：产率0.152g(65％)；

                                                      ¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.35(s，1H)，11.09(br s，1H)，8.15-8.04(m，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.83-7.35(m，5H)，6.95(s，1H)，3.70-3.10(m，8H)，2.85-2.75(m，3H)；MS(posESI)m/z 419(M+H).

实施例120

4-溴-N-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.07(s，1H)，10.75(br s，1H)，7.98-7.75(m，5H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.00(brs，1H)，3.70-3.20(部分被溶剂信号掩盖，8H)，2.85-2.80(m，2H)，MS(posESI)m/z＝461(M+H)

实施例121

5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-酰胺盐酸盐

     ¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.47(brs，1H)，10.55(brs，1H)，8.14-8.07(m，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.67-7.52(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，7.06(s，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.60-3.25(m，被溶剂信号掩盖)，2.80-2.73(m，3H)，)，MS(posESI)m/z＝487(M+H)

实施例122

3-氯-2-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

    ¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.24(br s，1H)，10.56(brs，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.80-7.69(m，2H)，7.66-7.57(m，1H)，7.53-7.35(m，2H)，6.94(s，1H)，3.70-330(m，被溶剂信号掩盖)，3.29-3.10(m，4H)，3.85-2.79(m，3H)，)，MS(posESI)m/z＝431(M+H).

实施例123

3，4-二氯-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

     ¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.17(s，1H)，10.50(br s，1H)，8.16-8.14(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.04(s，1H)，3.85-3.20(m，被溶剂信号掩盖)，2.87-2.83(m，3H)，)，MS(posESI)m/z＝451(M+H).

实施例124

4-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

   ¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.88(m，brs，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.85-7.74(m，3H)，7.65-7.56(m，1H)，7.51-7.34(m，4H)，7.14-7.09(m，1H)，6.99(s，1H)，3.75-3.45(m，

被溶剂信号掩盖，4H)，3.35-3.15(m，4H)，2.84(d，J＝4.75Hz，3H)，2.33(s，3H)，)，MS(posESI)m/z＝397(M+H).

实施例125

3-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.93(brs，1H)，10.69(brs，1H)，7.93(d，J＝8.19Hz，1H)，7.79(d，J＝7.92Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.52-7.37(m，4H)，7.24-7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.20(m，被溶剂信号掩盖，8H)，2.81(d，J＝4.48Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝413(M+H).

实施例126

5-氯-噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；7.76-7.21(m，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.89-6.82(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.40(brs，1H)，6.22(d，J＝3.96Hz，1H)，3.20-3.10(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.70-2.50(m，部分被溶剂信号掩盖，4H)，2.19(brs，3H)，MS(posESI)m/z＝423(M+H).

实施例127

N-{2-氯-4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.03(s，1H)，10.52(brs，1H)，7.93(d，J＝8.44Hz，1H)，7.78(d，J＝7.92Hz，1H)，7.71(d，J＝2.11Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.57-7.51(dd，J＝2.11和8.44Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，6.99(s，1H)，6.80(d，8.44Hz，1H)，m3.82-3.71

(m，2H)，3.60-3.20(m，被溶剂信号掩盖)2.84(d，J＝4.49hz，3H)，MS(posESI)m/z＝474(M+H).

实施例128

2，5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；794-7.89(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.46(s，1H)，7.44-7.36(m，1H)，3.50-3.20(m，被溶剂信号掩盖)，2.70-2.50m，

被溶剂信号掩盖)，2.32(brs，3H)，MS(posESI)m/z＝457(M+H).

实施例129

N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.17(s，1H)，10.71(brs，1H)，8.27-8.17(m，2H)，8.07-8.01(m，1H)，7.97-7.79(m，3H)，7.67-7.60(m，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.06(s，1H)，3.70-3.40(m，m，被溶剂信号掩盖)，3.31-3.14(m，4H)，2.82(d，J＝4.75Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝451(M+H).

实施例130

N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-4-苯氧基-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.91(s，1H)，10.79(brs，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.81-7.74(m，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.28-7.20(m，1H)，7.13-7.06(m，4H)，7.00(s，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.50-3.20(m，6H)，2.82(d，J＝4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝475(M+H).

实施例131

5-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.90(s，1H)，10.75(brs，1H)，7.99(d，J＝2.64Hz，1H)，7.91(m，d，J＝8.45Hz，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.65-7.57(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.14(d，J＝8.47Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.68-3.55(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.35-3.20(m，4H)，2.84(d，J＝4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝491(M+H).

实施例132

2-甲磺酰基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

MS(posESI)m/z＝461(M+H).

实施例133

3，5-二甲基-异噁唑基-4-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；11.17(s，1H)，10.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.45Hz，1H)，7.86(d，J＝7.92Hz，1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.07(s，3H)，3.75-3.64(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.35-3.15(m，4H)，2.84(d，J＝4.49Hz，3H)，2.76(s，3H)，2.31(s，3H)，MS(posESI)m/z＝402(M+H).

实施例134

2，4，6-三甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.82(s，1H)，10.52(brs，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，7.00(s，2H)，6.88(s，1H)，6.74(brs，1H)，3.60-3.10(m，8H)，2.81(d，J＝4..75Hz，3H)，2.61(s，6H)，2.22(s，3H)，MS(posESI)m/z＝425(M+H)..

实施例135

3，4-二甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-异喹啉-3-基]-苯磺酰胺盐酸盐

¹H NMR(DMSO-d6)δ；10.75(brs，1H)，10.72(s，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.55-7.37(m，2H)，7.11(d，J＝8.71Hz，1H)m 7.05(s，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.76-3.69(m，被-OMe掩盖)，3.51-3.19(m，6H)，2.82(d，J＝4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z＝443(M+H).

表V中实施例的合成

实施例136

N-[8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]苯磺酰胺盐酸盐

向8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-硝基喹啉(0.379g，1.39mmol)溶于THF∶EtOH 1∶4溶剂系统所得到的溶液中加入阮内-Ni(1.0mL EtOH混悬液)，随后加入肼水合物(0.348g，6.95mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌16小时且然后通过用水预处理的C盐过滤。浓缩滤液并通过柱层析法纯化残余物(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而的0.337g的8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基胺。将该胺溶于CH₂Cl₂(6.0mL)并加入吡啶(0.785mL，9.73mmol)和苯磺酰氯(0.178mL，1.39mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时且然后用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相、过滤并浓缩。通过柱层析法纯化粗产物(SiO₂，CHCl₃/MeOH/NH₃ 9∶1∶0.4％)而得到0.130g的游离碱，将它转化成其HCl-盐：               

                                                               ¹HNMR(DMSO-d6)δ；11.09(br s，1H)，10.32(s，1H)，8.94-8.89(m，1H)，8.55-8.48(m，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7164-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，3.95-3.84.(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.85-2.82(m，3)；MS(posESI)m/z 383(M+H).表VI中实施例和中间体的合成

反应流程3

a)H₂O₂，CH₃COOH，100℃；b)Me₃SiCN，甲苯，(Me)₂N-CO-Cl，65℃；c)HBr/CH₃COOH，rt；d)Boc-哌嗪，K₂CO₃，90℃；R-SO₂Cl，py，rt。

中间体20

将3-氰基甲基吡啶-N-氧化物-过氧化氢(17ml，30％ww)加入到3-氰基甲基吡啶(11g，93mmol)和冰醋酸(55ml)的混合物中并在100℃下加热过夜。用水(70ml)稀释该混合物并小心加入MnO₂(5.0g)且搅拌5小时(用过氧化物棒检查过氧化物含量)，且仅保留少量过氧化物。将该混合物在真空中浓缩至40ml并用甲醇(40ml)稀释、通过短硅胶塞过滤并用甲醇(400ml)洗涤。浓缩滤液并从氯仿和己烷中重结晶而得到标题化合物(9.5g，76％)。

                         ¹H NMR(CDCl₃)δ8.16(s，2H)，7.32(s，2H)，3.73(s，2H)；MS m/z(M+1)135.

中间体21

3-(氰基甲基)吡啶-2-腈-将三甲基甲硅烷基氰化物(4.2ml，32mmol)加入到3-氰基甲基吡啶-N-氧化物(3.5g，26mmol)溶于甲苯(35ml)所得到的混悬液中，并在1分钟后加入二甲基氨基甲酰基氯(2.4ml，26mmol)且将该反应体系在65℃下搅拌过夜。加入EtOAc和1N NaOH并用水(2x)洗涤该混合物。干燥有机相(MgSO₄)并蒸发。将粗产物溶于乙醇(150ml)并搅拌过夜、过滤(除去副产物)并浓缩(25ml)。在0℃下30分钟后过滤黄色粉末并用冷乙醇(1x)洗涤而在干燥后得到标题化合物(2.15g，57％)。

                                                                  ¹H NMR(CDCl₃)δ8.71(m，1H)，8.03(d，J＝8.03Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.16，4.64Hz，1H)，4.04(s，2H)；MS m/z(M-1)142.

中间体22

6-氨基-8-溴-1，7-二氮杂萘：在室温下将3-(氰基甲基)吡啶-2-腈(4.0g，28mmol)小心加入到HBr的乙酸(33％)(25ml)溶液中。将该红色混悬液搅拌1.5小时并过滤。用EtOAc(3x)洗涤红色固体并悬浮于水中。逐滴加入1N NaOH至pH-8并将该混悬液搅拌45分钟且过滤。用水(2x)洗涤红色固体并干燥。将粗产物悬浮于5％ MeOH的CH₂Cl₂中并通过短硅胶塞过滤、用5％ MeOH的CH₂Cl₂溶液洗涤。随后在真空中浓缩而得到标题化合物(3.85g，61％)。

          ¹H NMR(DMSO)δ8.58(dd，J＝4.02，1.51Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.53，1.51Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.53，4.02Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.48(s，2H)；MS m/z(M+1)226.

中间体23

4-(6-氨基-1，7-二氮杂萘-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在90℃下将6-氨基-8-溴-1，7-二氮杂萘(650mg，2.9mmol)、BOC-哌嗪(1.1g，5.9mmol)、碳酸钾(2g，15mmol)溶于DMSO(1ml)所得到的混合物搅拌3天。加入氯仿，过滤该混合物并用盐水(3×100ml)洗涤滤液。使用碳酸钾干燥有机相并在真空中浓缩而得到黄色油状物。将该油状物与乙醚一起研磨且然后使用氯仿通过短硅胶塞洗脱。随后在真空中浓缩残余物而得到标题化合物(700mg，74％)、为黄色油状物。

                                         ¹H NMR(CDCl₃)δ8.43(dd，J＝4.09，1.72Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.31，1.72Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，6.08(s，1H)，4.29(s，2H)，3.95-3.88(m，4H)，3.65-3-57(m，4H)，1.46(s，9H)；MS m/z(M+1)330.

一般步骤I

向搅拌的4-(6-氨基-1，7-二氮杂萘-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.19mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.25ml)所得到的溶液中加入对甲苯磺酰氯(36mg，0.19mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜且然后在真空中浓缩。使用反相制备型HPLC纯化残余物而得到相应的叔丁氧基羰基保护的哌嗪中间体。将其溶于二氯甲烷(1.5ml)并在室温下用浓TFA(1ml)处理1.5小时。

实施例137

4-甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步骤I制备标题化合物(61mg，65％)、为黄色固体。

           ¹H NMR(CD₃OD)δ8.57-8.65(m，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.53-7.43(m，1H)，7.36-7.26(m，2H)，6.88(s，1H)，4.18-4.06(m，4H)，3.35-3.24(m，4H)，2.35(s，3H)；MS m/z(M+1)384.

实施例138

4-溴-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(14mg，13％)、为黄色固体。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.70-8.63(m，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.76-7.67(m，2H)，7.57-7.49(m，1H)，6.91(s，1H)，4.19-4.09(m，4H)，3.38-3.28(m，4H)；MS m/z(M+1)449.

实施例139

N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)萘-1-磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(66mg，65％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.82-8.76(m，1H)，8.58-8.54(m，1H)，8.42-8.37(m，1H)，8.13-8.07

(m，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.71-7.54(m，3H)，7.47-7.40(m，1H)，6.80(s，1H)，4.02-3.96

(m，4H)，3.24-3.18(m，4H)；MS m/z(M+1)420.

实施例140

N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)丁-1-磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(48mg，55％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.71-8.66(m，1H)，8.13-8.06(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，6.83(s，1H)，

4.33-4.23(m，4H)，3.51-3.38(m，6H)，1.91-1.72(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)，0.98-0.86(m，

3H)；MS m/z(M+2)351.

实施例141

3-三氟甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(60mg，57％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.70-8.63(m，1H)，8.28-8.17(m，2H)，8.13-8.05(m，1H)，7.96-7.87

(m，1H)，7.80-7.69(m，1H)，7.58-7.48(m，1H)，6.93(s，1H)，4.18-4.07(m，4H)，3.39-3.27

(m，4H)；MSm/z(M+1)438.

实施例142

3，4-二甲氧基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(65mg，63％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.68-8.59(m，1H)，8.11-8.01(m，1H)，7.61-7.40(m，3H)，7.04-6.92

(m，2H)，4.22-4.10(m，4H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.39-3.27(m，4H)；MS m/z(M+1)

430.

实施例143

2，4-二氯-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(56mg，53％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.66-8.61(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.65-7.61

(m，1H)，7.57-7.47(m，2H)，6.76(s，1H)，4.13-4.06(m，4H)，3.36-3.28(m，4H)；MS m/z

(M+2)439.

实施例144

N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)噻吩-2-磺酰胺三氟乙酸

按照一般步骤I制备标题化合物(57mg，61％)。

¹H NMR(CD₃OD)δ8.71-8.64(m，1H)，8.14-8.05(m，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.58-7.49(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.98(s，1H)，4.27-4.15(m，4H)，3.40-3.28(m，4H)；MS m/z(M+1)376.

实施例145

1-苯基-N-(8-哌嗪-1-基-1，7-二氮杂萘-6-基)甲磺酰胺三氟乙酸按照一般步骤I制备标题化合物(35mg，37％)。

                                                                   ¹HNMR(DMSO)δ8.83(brs，1H)，8.52-8.40(m，2H)，7.47-7.41(m，1H)，7.29-7.10(m，6H)，6.87(s，1H)，4.52(s，2H)，4.39-4.31(m，4H)，330-3.22(m，4H)；MS m/z(M+1)384，

表中实施例和中间体的合成

反应流程4

反应流程4 a)TMS-乙炔，Cu2O，Py，80℃；b)tBuO-Na，Pd₂(dba)₃，Xantphos，二甲苯(xilene)，120℃；c)阮内-Ni，肼，THF/乙醇；d)R-SO₂＝Cl，Py；e)HCl-乙醚。

中间体24

7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃：将4-硝基-2，5-二碘苯酚(7.68g，6.86mmol)、TMS-乙炔(0.67g，6.86mmol)和Cu₂O(0.59g，4.12mmol)溶于吡啶(120mL)所得到的混合物加热至80℃下48小时。通过C盐过滤该混合物并除去溶剂。进行DCM/庚烷1∶1的柱层析而得到0.35g(18％)产物。

¹HNMR(CD₃OD)δ8.60(d，1H，j＝2.1Hz)，8.51(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(d，1H，J＝2.1Hz)，7.04(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ESI)289.8(M+H)⁺；

纯度(HPLC，柱X)93％。

中间体25

1-甲基-4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪：将7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(94.5mg，0.327mmol)、Xanthpos(19mg.0.032mmol)、Pd₂(dba)₃(7.4mg，0.025mmol)和NaOt-Bu(44.0mg，0.458mmol)、甲基哌嗪(39.3mg，0.392mmol)溶于二甲苯(3mL)所得到的混合物加热至120℃下过夜。用DCM稀释该混合物并通过硅胶过滤。用DCM/MeOHx0.4％NH₃洗脱产物。进行闪式层析(DCM/MeOHx0.4％ NH₃)而得到60mg(70％)的BVT：

                                                                ¹HNMR(CD₃OD)δ8.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.70(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(d，1H，J＝2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝2.1Hz)，3.44-3.40(m，4H)，2.65-2.62(m，4H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)262.0(M+H)⁺；

纯度(HPLC，柱X)95％。

中间体26

4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：按照与用于中间体25相同的步骤、使用N-叔丁基-哌嗪甲酸酯制备标题化合物而得到240mg(64％)白色固体：

                                                                ¹H NMR(CD₃OD)δ8.08(d，1H，J＝2.1Hz)，7.72(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(d，1H，J＝2.1Hz)，6.86(d，1H，J＝2.1Hz)，3.66-3.62(m，4H)，3.34-3.31(m，4H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)370.0(M+Na)⁺；

纯度(HPLC，柱X)96％。

中间体27

1-甲基-4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪

中间体28

4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：在室温下和THF/乙醇(1∶4)中用阮内-Ni和肼(10当量)经3小时将1-甲基-4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪(1当量)和4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量)还原成芳香胺。将该反应混合物通过C盐垫过滤，蒸发挥发性物质并将粗产物用于下一步反应。

实施例146

3-氰基苯基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

向4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg0.138mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)溶液中加入3-氰基苯磺酰氯(33.4mg，0.166mmol)。2小时后加入PS-Trisamin并将该反应体系搅拌过夜。进行闪式层析(DCM/庚烷/MeOH 5∶4∶1)而得到24.6mg的固体。将粗产物溶于MeOH(2mL)并加入HCl/乙醚2M(4mL)。0.5小时后浓缩样品而得到19mg(36％)的白色固体：

¹HNMR(CD₃OD)δ8.02-7.88(m，3H)，7.72(d，1H，J＝2.1Hz)，7.76-7.61(m，1H)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，6.74(d，1H，J＝2.1Hz)，6.60(d，1H，J＝2.1Hz)，3.52-3.41(m，8H)；MS(ESI)381.2(M+H)⁺；

纯度(HPLC，柱X)95％。

实施例147

4-苯氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

按照用于合成实施例146的方法制备标题化合物(21％)、为白色固体：

                        ¹HNMR(CD₃OD)δ7.73(d，1H，J＝2.1Hz)，7.69-7.64(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.24-7.17(m，1H9，7.04-6.94(m，4H)，6.88(d，1H，J＝2.1Hz0，6.74(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，3.53-3.41(m，8H)；MS(ESI)450.1(M+H)⁺；

纯度(HPLC，柱X)90％。

实施例148

1-萘基-苯氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

按照用于合成实施例146的方法制备标题化合物(30％)、为白色固体：

                                  ¹HNMR(CD₃OD)δ8.65(d，1H，J＝8.8Hz)，8.03-7.86(m，3H)，7.58-7.49(m，3H9，7.36-7.33(m，1H)，6.74(d，1H，J＝2.2Hz)，6.53(d，1H，J＝2.2Hz)，6.30(d，1H，J＝2.2Hz)，3.52-3.41(m，8H)；MS(ESI)408.1(M+H)⁺；

纯度(HPLC)100％。

实施例149

N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

按照用于合成实施例146的方法制备标题化合物(33％)、为白色固体：

                               ¹HNMR(CD₃OD)δ7.72-7.69(m，3H)，7.57-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，6.92(d，1H，J＝2.1Hz)，6.72(d，1H，J＝2.1Hz)，6.58(d，1H，J＝2.1)，3.49-3.39(m，8H)；MS(ESI)358.1(M+H)⁺；

纯度(HPLC)96％。

实施例150

5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-酰胺盐酸盐

按照用于合成实施例146的方法制备标题化合物(9％)、为白色固体：

                              ¹HNMR(CD₃OD)δ7.74-7.73(m，2H)，7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.38-7.36(m，1H)，6.87(d，1H，J＝1.8Hz)，6.64(d，1H，J＝2.2Hz)，6.58(d，1H，J＝1.8Hz)，3.36-3.28(m，8H)；MS(ESI)398.2(M+H)⁺；

纯度(HPLC″)98％。

实施例151

N-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺盐酸盐

按照用于合成实施例146的方法、使用1-甲基-4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪制备标题化合物(45％)、为白色固体：

¹HNMR(CD₃OD)δ7.74-7.283(m，6H)，6.82(d，1H，J＝1.8Hz)，6.62(d，1H，J＝2.2Hz)，6.48(d，1H，J＝1.8Hz)，3.82-2.95(m，8H)，2.87(s，3H)；MS(ESI)372.1(M+H)⁺；

纯度(HPLC，柱X)96％。

实施例152

4-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

将溶于3ml二氯甲烷的4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.139mmol)加入到含有对甲苯磺酰氯(32mg，0.167mmol)与吡啶(100μl，1.25mmol)的试管中并在振荡器上保持1周。通过制备型HPLC纯化后，用HCl乙醚溶液处理产生的Boc-物质并在振荡器上保持至盐形成。离心溶液并除去上清液。加入乙醚，然后离心并滗析(重复3次)以除去过量的HCl。最终在SpeedVAc浓缩器中蒸发剩余的乙醚而得到10mg的标题产物。HPLC纯度＝94％，m/z＝372.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.35(s，3H)3.45(m，8H)6.63(d，J＝1.85Hz，1H)6.71(d，J＝2.11Hz，1H)6.88(d，J＝1.85Hz，1H)7.25(m，2H)7.58(m，2H)7.71(d，J＝2.11Hz，1H).

实施例153

3，4-二甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝92％，

                    m/z＝418.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.45(m，8H)3.70(m，3H)3.81(m，3H)6.62(d，J＝1.85Hz，1H)6.73(d，J＝2.38 Hz，1H)6.94(m，2H)7.17(d，J＝2.11Hz，1H)7.29(dd，J＝8.44，2.11Hz，1H)7.72(d，J＝2.38Hz，1H).

实施例154

4-溴-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝95％，

                           m/z＝436.2(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46(m，8H)6.629(d，J＝1.85Hz，1H)6.74(d，J＝2.38Hz，1H)6.93(d，J＝1.85Hz，1H)7.61(m，4H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H).

实施例155

2，3-二氯-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝96％，

                      m/z＝426.2(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.44(m，8H)6.67(d，J＝1.85Hz，1H)6.72(d，J＝2.11Hz，1H)7.01(d，J＝1.85Hz，1H)7.34(t，J＝8.18Hz，1H)7.70(m，2H)7.94(dd，J＝7.92，1.58Hz，1H).

实施例156

2，4-二氯-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝96％，

                         m/z＝440.2(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.30(s，3H)3.46(m，8H)6.69(d，J＝1.85Hz，1H)6.73(d，J＝2.11Hz，1H)7.01(d，J＝1.85Hz，1H)7.60(s，1H)7.71(d，J＝2.11Hz，1H)7.87(s，1H).

实施例157

4-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝93％，

                    m/z＝388.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.45(m，8H)3.79(s，3H)6.72(d，J＝2.11Hz，1H)6.93(m，3H)7.63(m，3H)7.71(d，J＝2.11Hz，1H).

实施例158

4-氯-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝97％，

                     m/z＝392.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46(m，8H)6.63(d，J＝1.85Hz，1H)6.74(d，J＝2.38Hz，1H)7.47(m，2H)7.67(m，3H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H).

实施例159

N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝91％，

                      m/z＝426.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.47(m，8H)6.64(d，J＝1.85Hz，1H)6.74(d，J＝2.11Hz，1H)6.92(d，J＝1.85Hz，1H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H)7.84(m，4H).

实施例160

5-氟-2-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝94％，

                  m/z＝390.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.57(m，3H)3.46(m，8H)6.63(m，1H)6.74(d，J＝2.11Hz，1H)6.91(d，J＝1.85Hz，1H)7.20(m，1H)7.34(m，1H)7.56(dd，J＝8.71，2.64Hz，1H)7.73(d，J＝2.11Hz，1H).

实施例161

5-氯-噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-酰胺盐酸盐

HPLC纯度＝94％，

                    m/z＝398.3(M+H).1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.48(m，8H)6.68(d，J＝2.11Hz，1H)6.79(d，J＝2.38Hz，1H)6.97(d，J＝3.96Hz，1H)7.01(d，J＝1.85Hz，1H)7.25(d，J＝3.96Hz，1H)7.76(d，J＝2.38Hz，1H).

生物试验

可以使用本领域中公知的体内和体外试验测定本发明化合物与5-HT₆受体的结合能力。

(a)5-HT₆固有活性试验

通过测定5-HT在表达人5-HT₆受体的HEK 293细胞中诱导cAMP增加的抑制情况表征5-HT₆受体拮抗剂(参见Boess等(1997)《神经药理学》(Neuropharmacology)36：713-720)。简单地说，将HEK293/5-HT₆细胞以25,000/孔的密度接种在聚赖氨酸包被的96-孔平板上并使其在置于37℃和5％ CO₂培养箱中的含有5％透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改进Eagle培养基)(不含酚红)中生长48小时。然后抽吸培养基并用0.1ml分析培养基(含有20mM HEPES、1.5mM异丁基甲基黄嘌呤和1mg/ml牛血清清蛋白的Hanks平衡盐溶液)替换。在添加50μl溶于分析培养基的测试物质后，将细胞在37℃下和5％ CO₂培养箱中保温10分钟。再次抽吸培养基并使用放射性cAMP试剂盒(Amersham Pharmacia  Biotech，BIOTRAK RPA559)测定cAMP含量。通过测定使引起的cAMP增加的5-HT受到50％抑制(在[5-HT]＝8倍EC₅₀时)的浓度来对拮抗剂的效力进行定量，使用公式K_i＝IC₅₀/(1+[5HT]/EC₅₀)。

本发明的化合物对5-HT₆受体具有选择性亲和性，K_i值为0.5nM-5μM。此外，这些化合物表现出对5-HT_1a、5-HT_2a、5-HT_2a、5-HT_2b、5-HT_2c良好的选择性。

(b)减少食物摄取的体内试验

就有关5-羟色胺和食物摄取的综述而言，参见Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)：“5-羟色胺与食欲调节。肥胖的药物治疗的含义”(Serotonin and Appetite Regulation.Implications forthe Pharmacological Treatment of Obesity.)-《CNS药物》(CNSDrugs)9：473-495。

将肥胖型(ob/ob)小鼠选作筛选用初级动物模型，原因是这种突变小鼠消耗大量食物而产生了高信噪比。为了进一步证实和比较功效数据，还在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了所述化合物对食物消耗的作用。记录输注15小时化合物过程中消耗的食物量。

将平均体重为50g(肥胖型)和25g(瘦型)的8-9周雄性小鼠(肥胖型C57BL/6JBom-Lep^ob和瘦野生型C57B1/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)用于所有研究。使动物单个寄居在23±1℃、40-60％湿度的笼中并可随意饮水和标准实验室食物。设定12/12-小时光照/黑暗至下午5点时取消光照。使动物保持该条件至少1周，此后开始研究。

将测试化合物溶于适合于各特定化合物的溶剂，诸如环糊精、环糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、盐水。对每次研究而言制备新鲜溶液。使用30、50和100mgkg-1天-1的剂量。测试化合物的纯度为分析纯级。

在研究开始时给动物称重并基于体重随机分组。使用Alzet微型渗透泵(Model 2001 D；输注速率8μl/小时)且基本上按照Alzet技术信息手册推荐的条件上样(Alza Scientific Products，1997；Teeuwes和Yam，1976)。采用连续皮下输注24小时的期限。给该微型渗透泵装入不同浓度的溶于载体的测试化合物和仅装入载体溶液并维持在预温至37℃的载体中(约1小时)。在短期麻醉剂(甲氧氟氯乙烷/氨氟醚)作用下经皮下植入该微渗透泵。这种手术步骤持续约5分钟。大约需要3小时才能达到化合物的稳态输送。

在植入所述微型渗透泵前2天(基线)和植入后1天的下午5点和8点测定食物丸粒的重量。使用计算机辅助的Mettler Toledo PR 5002天平进行称量。对偶然产生的溢出物进行校准。在本研究结束时，通过颈椎脱位处死动物并取躯干血样用于随后的血药浓度分析。

用甲醇沉淀血浆样品中的蛋白、离心并将上清液转入HPLC瓶且注入液相色谱/质谱测定系统。将质谱仪设定为电雾化阳离子模式和多反应监测(带有转换的MRM m/z 316＝＞221)。将强制通过原点的标准品的线性回归分析用于计算未知样品的浓度。

测定连续3天15小时食物消耗值且基线水平值的百分比对每一只动物而言均来源于治疗前和治疗后的当天。将该值表示为来自8只动物/剂量组的平均值±SD和±SEM。通过Kruskal-Wallis单道ANOVA、使用基线百分比值进统计学评价。如果统计学显著性达到p＜0.05的水平，则对对照组与治疗组之间的统计学比较进行Mann Whitney U-检验。

本发明的化合物在50-200mg/kg范围内均表现出作用。

表VI-有关化合物对食物摄取减少的作用的体内功效数据

    实施例体内功效-ob/ob小鼠食物摄取(15小时)以50mg/Kg/天在ob/ob小鼠中产生的食物摄取    抑制％，15小时化合物在稳态时的游离血浆浓度(Css，μ)    48    23.8    0.008    13    24.1    0.035    53    25.7^a    ND    34    51.4    0.078    24    46.2    0.0076    19    69.6    0.150    27    68.9    0.008    30    60.1    0.275    29    71    0.33    14    41^b    0.23

^a在剂量为14.8mg/kg/d下获得如表中报导的对食物摄取的作用。

^b在剂量100mg/kg/d下获得如表中报导的对食物摄取的作用。