高分子固载化的辛可宁类生物碱配体、合成方法及其用途

摘要

一类均相的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体，该类配体具有如下结构式：其中PEG是聚乙二醇，R＝H，OCH3。系由手性的辛可宁配体利用化学键的方式连接到聚乙二醇上制成。该配体可作为烯烃的不对称化反应—烯烃的羟胺化反应和双羟化反应的催化剂，产率和选择性高。合成方法简便，可以用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一类高分子固载化的辛可宁类生物碱配体、合成方法及其用途。

背景技术

烯烃的顺式双羟基化反应(AD)在很早之前就有报道，其中的氧化剂有四氧化锇，高锰酸钾，但是氧化剂的用量是化学剂量的。在1992年，Sharpless发现以辛可宁类生物碱作为手性诱导配体可以实现烯烃的不对称双羟化以催化量进行(K.B.Sharpless.J.Org.Chem.1992，57，2768-2771)。自此以后，  很多小组进行了烯烃的顺式双羟化(AD)的研究并取得了很好的结果，这使得双羟化反应现在成为了在天然产物，药物，精细化工合成中一个非常有用的合成方法。1996年，Sharpless成功地应用双羟化反应催化体系实现烯烃的不对称羟胺化反应(AA)。AA反应在合成手性邻氨基醇方面有着无与比拟的优点，可以只通过一步不对称化反应就高效率和高选择性地得到产物，而其他方法大都需要经过多步复杂的变换才能得到邻氨基醇。尽管AD和AA在实验室里的反应都取得了极高产率和良好的对映选择性，但是由于AD和AA反应所用的手性催化剂是辛可宁类生物碱，此类生物碱价格昂贵，难于获得，一般回收起来也较困难。而且所用氧化剂-四氧化锇，虽然是催化量，用量较少，但是，四氧化锇毒性大，价格昂贵，易挥发，难回收，而且易残留在产物中。由于这些缺点使得AD和AA反应都没有在大规模的工业生产应用上取得成功。为解决这些问题，降低生产成本和对环境污染的程度，采用将手性配体或锇固载到可回收利用的高分子载体上或其它材料上进行AD和AA反应，是比较不错的方法，由于高分子固载的配体可以反复利用，从而可以大大降低生产成本，减少环境的损害。另外，用这种方法获得的产品中也不会残留配体或氧化剂，这方面的工作已经有很多小组进行了研究和报道，(a)Kim，B.W.；Sharpless，K.B.Tetrahedron Lett.1990，31，3003；b)Pinim D.；Detri，A.；Narki，A.；Rosini，C.；Salvadori，P.Tetrrhedronlett 1991，32，5175；c)Song，C.E.；Roh，E.J.；Lee，S.G.；Kim，I.O.Tetrahedron：Asymmetry.1995，6，2687；d)Salvadori，P.；Pini，D.；Petri.A.J.Am.Chem.Soc.1997，119，6929；e)Han，H.；Janda，K.D.J.Am.Chem.Soc 1996，118，7623；f)Han，H.；Janda，K.D.Tetrahedron.lett 1997，38，1527；g)Bolm，C.；Gerlach，A.Angew.Chem.Int.Engl.1997，36，741；h)Lohray，B.B.；Nandanan，E.；Bhushan，V.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，2805；j)Bolm，C.；Maischak，A.；Gerlach，A.Chem.Comm.1997，2353)。但是上述研究有的已取得不错的结果，但是所用的固载化材料在国内是难以获得的，进口成本很高。而且，由于大多数是非均相反应。因此，要求较长的反应时间，并且产率通常不高，对映选择性也会低。因此，如何选择较便宜的高分子作为固载物，制备均相的手性催化剂是我们发明的首要目的。

发明内容

本发明目的是提供一类均相的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体。该类配体可多次反复回收利用。

本发明的另一目的是提供一类上述均相的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体的合成方法。

本发明的目的还提供一类上述均相的高分子固载化的双辛可尼配体的用途。

根据前人的工作，结合我国的实际情况，选择易得，价格低廉和易于修饰的聚乙二醇作为高分子载体。然后将手性的辛可宁类生物碱配体利用化学键的方式连接到聚乙二醇上制成了均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体。

本发明的均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体具有如下的结构式；

其中PEG是聚乙二醇。R＝H或OCH₃。

上述的聚乙二醇分子量为2000～20000，推荐分子量为3000～10000。

本发明的均相的高分子固载化的可回收利用的双辛可尼类生物碱配体的合成方法可以由下述合成反应式表示：

具体地说可以用已知的方法合成9-氧-4’-氯-氮杂萘氢化辛可尼类碱：从邻苯二甲酸酐为原料加热合成2，然后与PCl₅作用得到3。利用氢化还原的方法将上述辛可尼类生物碱还原得其氢化产物。再将氢化辛可尼类生物碱和1，4-二氯-氮杂萘(3)作用得到产物9-氧-4’-氯-氮杂萘氢化辛可尼类生物碱。

本发明的方法以9-氧-4’-氯-氮杂萘氢化辛可尼类碱为原料，在有机溶剂中和金属有机或无机碱作用下，9-氧-4’-氯-氮杂萘氢化辛可尼类碱(6)与聚乙二醇在20℃～回流温度下反应5～20小时，所述的9-氧-4’-氯-氮杂萘氢化辛可尼类碱、聚乙二醇与碱的摩尔比为1∶0.5～3∶1～20。推荐摩尔比为1∶0.5～1∶2～5。

本发明中所述的金属有机或无机碱是LiOH、KOH、K₂CO₃、NaH或C₄H₉Li等。可以是上述一种或二种的一价金属有机或无机碱的混合物。

所述的有机溶剂是甲苯、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或其他非质子溶剂。

本发明的上述均相的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体可以用于催化烯烃的不对称羟胺化反应(AA)和不对称双羟化(AD)反应。

烯烃的双羟化反应：

烯烃的羟胺化反应：

利用此类配体进行AD和AA反应，都取得了很好的结果，并且在进行AA反应又对经典的AA反应条件作了改进。新方法能以高产率和高选择性的获得羟胺化产物。

本发明的配体可以多次反复使用，如表1和2所示：

表1固载化的双配体催化的不对称双羟基化反应

批次反应时间(小时)产率(％)配体回收率(％)对映体过量(ee)  112969595 2 12 93 90 96 3 12 90 93 94 4 12 88 85 87 5 12 85 88 95 6 12 90 80 96 7 12 87 91 94 8 12 91 94 95 9 12 94 90 90 10 12 95 92 90

表2固载化的双配体催化的不对称羟胺化反应：

 批次 反应时间(小 时) 产率(％) 配体回收率 (％) 对映体过量 (ee) 1 12 91 定量 98 2 12 90 96 98 3 12 88 93 97 4 12 80 90 96 5 12 85 94 88 6 12 79 90 95 7 12 90 91 97 8 12 87 87 96 9 12 85 86 95 10 12 93 92 94

本发明的均相的高分子固载化的双辛可尼类生物碱配体，是一类用于烯烃的不对称羟胺化反应和双羟化反应的催化剂，产率和选择性都很高，而且所用的高分子聚乙二醇易得、价格低廉和易于修饰配体合成的方法简便，所得的配体可以多次反复回收利用而且不降低活性和选择性，可以有望应用于工业化生产。

具体实施方法

以下实施例将有助于理解本发明，但不能限制本

发明的内容。

                        实施例1

2的合成：

方法a：在1升的反应烧瓶中加入邻苯甲酸酐(37克，0.25mol)加入乙醇部分溶解固体，再慢慢滴加85％的水合肼(13-15g)，滴加完后，反应体系回流4-7小时，冷却到室温，过滤，所得固体用热乙醇洗涤3-5次，然后再用乙醚洗涤3-4次，得白色固体，干燥，收率95％。

方法b.于2升反应瓶中加入邻苯二甲酸酐(91克)，硫酸联胺(80克)，醋酸钠(10克)，10％的冰乙酸(1800毫升)，此混合物在搅拌下加热到80-100℃，回流5-7小时，静置冷却。将反应混合物过滤，用500-1000毫升1％HOAc洗涤，再分别用500-1000毫升蒸馏水，95％乙醇500毫升，无水乙酸500毫升，无水乙醚500毫升洗涤，干燥后得产品，收率98％。

EI-MS(m/z，％)：M+162；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ12.6(br，2H)，8.08(d，2H)，7.23(d，2H)。

                             实施例2

3的合成：

于1升干燥的反应瓶中，在氮气保护下加入PCl₅(218克)，2(81.0)克，然后缓慢的升温到120-140℃，保持此温度不变，于3-4小时内固体全部熔融，再搅拌3h，再减压蒸出液体，得固体残留物。此残留物加入约500-700毫升二氯甲烷加以溶解，过滤，除去不溶物，滤液加入碱性氧化铝50-100g，搅拌1-3h，然后过滤，干燥，得粗产物，此产物以四氢呋喃重结晶得1，4-二氯氮杂萘，收率60％。

EI-MS(m/z，％)M+198；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ8.10(d，2H)，8.45(d，2H)。

                          实施例3

的合成：

称取10g奎宁，加到500毫升烧瓶中，加入约250毫升无水乙醇，1.5-2.0g10％的Pd/C.于常压下氢化48h，过滤除去Pd/C，滤液浓缩得氢化奎宁。收率100％。

EI-MS(m/z，％)M+326；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ8.5(d，1H)，8.0(d，1H)，7.5(d，1H)，7.0-7.2(m，2H)，5.5(d，1H)，3.9(s，3H)，2.2-2.4(m，4H)，1.2-1.9(m，12H)。

                            实施例4

的合成：

称取氢化奎宁3.26g，加到干燥的100毫升三口瓶中，氮气保护，加入干燥的四氢呋喃40毫升，滴加BuLi(5ml)(2.5M in hexane)。滴加完毕后，搅拌30分钟，在加入2.00g 1，4-二氯氮杂萘，此反应于78℃回流10h，至反应完全，冷却到室温，加水(10～20ml)再以二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，干燥，浓缩，柱层析，得产物。收率72％。

EI-MS(m/z，％)M+488；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ8.7(d，1H)，8.35(m，1H)，8.12(m，1H)，7.9-8.0(m，3H)，7.5(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27(m，1H)，4.0(s，3H)，3.6(m，1H)，2.4-3.2(m，4H)，1.9(m，1H)，0.7-1.89(m，10H)。

                        实施例5  配体的合成

的合成：

称取聚乙二醇(分子量6000)12g加入到100ml的干燥三口瓶中，在氮气保护下，加入四氢呋喃50ml，再加入C₄H₉Li(3ml)(2.5M-己烷)，加毕，于室温下搅拌30分钟，然后加入例3中所得的产物，在于78℃回流至反应完成，然后冷却，加入约15ml，以二氯甲烷提取，干燥，浓缩，残留物在剧烈搅拌下加入极少量二氯甲烷，使其完全溶解，在于搅拌下加入乙醚，得到白色沉淀，搅拌1h，再过滤，固体以冷得乙醇和乙醚混合物(1∶4)洗涤3次，再用无水乙醚洗涤2次，真空干燥即得到固载化的配体。收率68％。

¹H(500Hz，CDCl₃)：δ0.8(t，6H)，1.2-1.8(m，14H)，2.2(m，2H)，2.5-3.2(m，8H)，3.4-3.9(PEG peaks)，4.0(s，6H)，7.3(d，2H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(d，2H)，7.9-8.0(m，6H)，8.2-8.35(m，2H)，8.4-8.55(m，2H)，8.8(d，2H)。

                        实施例6 AD反应

K₃Fe(CN)₆(3mmol)，K₂CO₃(3mmol)，配体(0.5％)，K₂OsO₂(OH)₄(0.004mol)，加入到叔丁醇/水(1∶1)  (5ml and 5ml)的溶液里，搅拌，得澄清溶液，然后再冷却到0℃，再加入烯烃(肉桂酸异丙酯)于0℃此反应，12-18小时后，加入Na₂SO₃淬灭反应。以CH₂Cl₂提取，干燥，浓缩回收配体，柱层析得产物。

                        实施例7 AA反应

LiOH.H₂O(1mmol)，配体(0.5％)，K₂OsO₂(OH)₄(0.004mol)，加入到叔丁醇/水(1∶1)(5ml and 5ml)的溶液里，搅拌得澄清溶液，然后再冷却到5℃，再加入水(5ml)，搅拌的澄清溶液，加烯烃(1mol)，再加入CH₃CONHBr(1mmol)于5℃搅拌12-18小时，再后处理。

                           实施例8

前面同例2，只不过是先加CH₃CONHBr，让其搅拌30分钟，再加入烯烃，后处理同例2。

                           实施例9

·操作方法同例6，加丙烯酸乙酯(1mmol)，0℃反应10-18h后处理同例7，得产物，产率92％。

EI-MS(m/z，％)M⁺134

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ4.5(t，1H)，4.0(d，2H)，3.9(q，2H)，1.0-1.1(t，3H)

元素分析：计算值：C.44.77；H，7.54；O.47.71，

实测值：C 44.60；H，7.45；O.47.68。

                           实施例10

的合成：操作方法同例5，加顺式2-丁烯(1mmol)，时间24h，后处理同上，产率85％。

EI-MS(m/z，％)M⁺90；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.2(d，6H)，3.9-4.0(q，2H)，2.0-2.3(br，2H)；

元素分析：计算值：C.53.31；H.11.18；O.35.52

          实测值：C.53.26；H.11.09；O.35.46。

                          实施例11

的合成：操作方法同例6，加2-庚烯(1mmol)(反式)，甲磺酰胺(0.5mmol)，反应24h，后处理时先加入NaOH水溶液，再用CH₂Cl₂，提取，然后回收配体，柱层析得产物，产率60％。

EI-MS(m/z，％)M⁺132；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.6(m，9H)，3.9(m，2H)；

元素分析：计算值：C.63.60；H.12.20；O.24.20

          实测值：C.63.56；H.12.16；O.24.18。

                         实施例12

的合成：操作方法同例10，产率45％。

EI-MS(m/z，％)M⁺328；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.5(m，30H)，4.0(s，3H)，3.9-3.8(m，1H)4.2-4.3(d，1H)。

                         实施例13

的合成：操作方法同例11，产率70％。

EI-MS(m/z，％)M⁺214；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ5.0-5.1(s，2H)，7.2-7.4(m，10H)。

                          实施例14

的合成：操作方法同例14，时间24h，产率80％。

EI-MS(m/z，％)M⁺264；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ4.3(d，1H)，4.7-4.4(d，1H)，7.2-8.0(m，12H)。

                          实施例15

的合成：操作方法同例6，加对硝基肉硅酸异丙酯(1mmol)，0℃反应24h，其他不变，产率75％。

EI-MS(m/z，％)M⁺305；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.0(d，6H)，4.0(m，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.3-4.2(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)。

                             实施例16

的合成：操作方法同例15，加对氯肉硅酸异丙酯(1mmol)，反应18h，产率82％。

EI-MS(m/z，％)M⁺258；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.0(d，6H)，4.0(m，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.3-4.2(m，1H)，7.3-7.5(m，4H)；

元素分析：计算值：C.55.71；H.5.84；Cl.13.70；O.24.74；

          实测值：C.55.67；H.5.79；Cl.13.69；O.24.73。

                             实施例17

的合成：操作方法同例15，加对甲氧基肉硅酸异丙酯(1mmol)，反应时间18h，产率89％。

EI-MS(m/z，％)M⁺240；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9(t，3H)，3.9(s，3H)4.0(q，2H)，4.2～4.3(d，1H)，4.35(d，1H)，7.2-7.3(m，4H)。

                              实施例18

的合成：操作方法同例17，产率70％。

EI-MS(m/z，％)M⁺148；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.0(d，6H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.5(br，2H)，7.2-7.4(m，4H)。

                          实施例19

的合成：操作方法同例17，产率70％。

EI-MS(m/z，％)M⁺239；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.0(d，6H)，3.9(m，1H)，4.0(d，1H)，4.2-4.15(d，1H)，4.5(br，2H)，7.2-7.4(m，4H)。

                          实施例20

的合成：操作方法同例14，产率74％。

EI-MS(m/z，％)M⁺202；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.2-1.4(d，3H)，3.9-4.0(m，2H)，7.3-7.9(m，7H)；

元素分析：计算值：C.77.20；H.6.98；O.15.83；实测值：C.77.20；H.6.97；O.15.83。

                          实施例22

的合成：操作方法同例15，产率79％。

EI-MS(m/z，％)M⁺192；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.5-1.9(m，8H)，3.2-3.4(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。

                           实施例22

的合成：操作方法同例20，产率72％。

EI-MS(m/z，％)M⁺174；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.2(m，18H)，3.9-4.0(m，2H)。

                          实施例23

的合成：操作方法同例22，产率89％。

EI-MS(m/z，％)M⁺152；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.2-1.3(s，3H)，3.9-4.0(d，2H)，7.2-7.4(m，5H)；

元素分析：计算值.C.71.03；H.7.95；O.21.03；实测值：C.71.02；H.7.96.；O.21.02。

                          实施例24

的合成：操作方法同例23，产率88％。

EI-MS(m/z，％)M⁺138；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ3.9-4.0(m，3H)，7.2-7.3(m，5H)。

                          实施例25

的合成：操作方法同例24，产率90％。

EI-MS(m/z，％)M⁺218；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ3.9-4.0(m，3H)，4.2(d，2H)，7.3-8.0(m，7H)；

元素分析：计算值：C.71.54；H.6.47；O.21.99；实测值：C 71.60；H.6.48；O.21.98。

                           实施例26

的合成：操作方法同例25，产率77％。

EI-MS(m/z，％)M⁺116；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.5(m，8H)，3.9-4.2(m，2H)。

                         实施例27

的合成：操作方法同例25，产率70％。

EI-MS(m/z，％)M⁺180；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9(t，3H)，3.8(q，2H)，4.1(d，1H)，4.2(d，1H)，7.8-8.2(m，3H)。

                             实施例28

的合成：操作方法同例28，产率81％。

EI-MS(m/z，％)M⁺128；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ3.9-4.2(m，3H)，7.9-8.2(m，3H)；

元素分析：计算值：C.56.24；H.6.29；O.37.46；实测值：C56.24；H.6.31；O.37.45。

                             实施例29

的合成：操作方法同例28，产率91％。

EI-MS(m/z，％)M⁺142；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.5(m，8H)，3.9-4.2(m，2H)，7.9-8.0(m，3H)；

元素分析：计算值：C.59.14；H.7.09；O.33.77；实测值：C.59.14；H.7.09；O.33.78。

                             实施例30

的合成：操作方法同例9，产率90％。

EI-MS(m/z，％)M⁺178；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ2.3-2.4(s，3H)，3.6-3.7(t，1H)，3.9-4.0(d，2H)，7.2-7.7(m，5H)，8.9-9.0(d，1H)；

元素分析：计算值：C.67.02；H.7.31；N.7.82；O.17.85；found：C.67.01；H.7.32；N.7.81；O.17.86。

                             实施例31

的合成：操作方法同例31，产率92％。

EI-MS(m/z，％)M⁺129；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.2-1.4(m，6H)，2.2-2.4(s，3H)，2.9-3.3(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，8.7-8.0(d，1H)。

                             实施例32

的合成：操作方法同例30，产率85％。

EI-MS(m/z，％)M⁺211；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.0-1.2(s，9H)，2.8-3.5(d，2H)，3.9-4.2(m，1H)，7.9-8.2(m，3H)，8.7(m，1H)。

                             实施例33

的合成：操作方法同例33，产率94％。

EI-MS(m/z，％)M⁺431；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.3(t，3H)，2.1-2.2(s，3H)，3.3-3.4(m，1H)，3.9-4.3(m，5H)，4.0(s，3H)，7.2-7.7(m，8H)，8.0(m，1H)；

元素分析计算值：C.55.86；H.5.58；N.3.10；O.28.35；S.7.10；

实测值：C.55.85；H.5.57；N.3.13；S.7.11。

                             实施例34

的合成：操作方法同例33，产率93％。

EI-MS(m/z，％)M⁺205；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.2-1.3(m，2H)，1.9-2.0(t，2H)，2.2(s，3H)，2.9-3.1(d，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6(m，1H)；

元素分析计算值：C.70.22；H.7.37；N.6.82；O.15.59；

实测值：C.70.21；H.7.37；N.6.82；O.15.60。

                             实施例35

的合成：操作方法同例33，产率90％。

EI-MS(m/z，％)M⁺229；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ2.1(s，3H)，2.8-2.9(d，1H)，3.9-4.0(d，2H)，7.3-7.9(m，7H)。

                             实施例36

的合成：操作方法同例35，产率75％。

EI-MS(m/z，％)M⁺255；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ2.1(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，4.3(d，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.9(m，1H)；

元素分析计算值：C75.27；H.6.71；N.5.49；O.12.53；

实测值：C.75.28；H.6.80；N.5.49；O.12.54。

                             实施例37

的合成：操作方法同例36，产率56％。

EI-MS(m/z，％)M⁺156；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.2-1.3(m，8H)，2.1(s，3H)，3.2-3.3(m，1H)，4.2(m，1H)，8.0(m，1H)。

                             实施例38

的合成：操作方法同例37，产率57％。

EI-MS(m/z，％)M⁺377；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ1.2-1.4(t，9H)，2.1(q，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(s，3H)，4.2(q，4H)，7.5-7.6(m，4H)，8.0(m，1H)；

元素分析计算值：C.51.20；H.6.98；N.3.73；O.29.84；P.8.25；

实测值：C.51.18；H.6.97；N.3.73；O.29.83；P.8.24。

下述实施例是紫杉醇Taxol边链的合成：NHR(R：Boc，Ac，Ts，Cbz)。

                             实施例39

的合成：

方法同7，8的不对称羟胺化反应，收率92％。

EI-MS(m/z，％)M⁺265；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.1(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，7.5-7.6(m，5H)，8.0(m，1H)；

元素分析：计算值：C.63.38；H.7.22；N.5.28；O.24.12；

          实测值C.63.37；H.7.23；N.5.29；O.24.11。

                             实施例40

的合成：方法同上，收率87％。

EI-MS(m/z，％)M⁺368；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.4(m，15H)，3.4(m，1H)，3.9-4.5(m，2H)，7.5-7.9(m，4H)，8.1(m，1H)。

                             实施例41

的合成：方法同上，收率91％。

EI-MS(m/z，％)M⁺391；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.2(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，4.0(m，1H)，7.5-7.7(m，4H)，8.1(m，1H)；

元素分析：计算值：C.55.40；H.5.38；Cl.8.67；N.3.40；O.19.42；S.7.78；

实测值：C.55.41；H.5.36；Cl.8.68；N.3.40；O.19.38；S.7.88。

                             实施例42

的合成：方法同上，收率94％。

EI-MS(m/z，％)M⁺295；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.3(d，6H)，1.9-2.1(s，3H)，3.4(m，1H)，3.9(s，3H)，4.0-4.1(m，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.7-8.0(m，1H)。

                             实施例43

的合成：方法同上，收率94％。

EI-MS(m/z，％)M⁺344；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.3(d，6H)，2.1-2.2(s，3H)，3.4-3.6(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.2(m，1H)，7.7-8.2(m，3H)，8.4(m，1H)。

                             实施例44

的合成：方法同上，收率74％。

EI-MS(m/z，％)M⁺311：

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.2(d，6H)，1.9-2.0(s，3H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.2-7.4(m，4H)，7.6-8.0(m，4H)；

元素分析：计算值：C.59.10；H.5.51；Cl.9.69；N.3.83；O.21.87；

实测值：C.59.11；H.5.52；Cl.9.66；N.3.83；O.21.86。

                             实施例45

的合成：方法同上，收率74％。

EI-MS(m/z，％)M⁺285；

¹H(300Hz，CDCl₃)：δ0.9-1.4(d，6H)，2.1(s，3H)，3.5(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.0(m，1H)，7.4-8.6(m，6H)；

元素分析：计算值：C.56.56；H.5.34；Cl.10.43；N.4.12；O.23.54；

实测值：C.56.55；H.5.33；Cl.10.44；N.4.11；O.23.54。