含非甾体消炎药的口服药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供含乙酸类非甾体消炎药(NSAID)、特别是酮咯酸的口服药物组合物。该药物组合物包括核、药物层(含有药物、粘合剂、及崩解剂)、保护层、及肠溶衣层。该口服药物组合物对治疗具有中度到剧烈疼痛的患者特别有效。本发明还提供制备该药物组合物的方法和使用该药物组合物的方法。

说明书

本发明所属技术领域

本发明涉及乙酸类非甾体消炎药(NSAIDs)的口服药物组合物，特别是酮咯酸(ketorolac)及其药用盐。优选的酮咯酸药用盐为酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。本发明的药物组合物在减缓中度至剧烈疼痛上疗效显著。该药物组合物包括惰性核、药物层、保护层、以及肠溶衣层。该药物层包括非甾体消炎药(NSAID)、粘合剂、以及崩解剂。本发明也涉及制备该组合物的方法。

与本发明相关的背景技术

术后疼痛的控制是护理专业人员需要面对的最难解决的问题之一。目前，大致上有两种常用的止痛剂：麻醉型止痛剂(阿片样物质)，和非甾体消炎药(NSAIDs)。

阿片类止痛剂作用于中枢神经系统，对中度至剧烈疼痛有缓解作用。虽然阿片样物质在缓解剧烈疼痛上作用非常显著，但其会导致药物耐受性、滥用药物、身体和精神上的赖药性、戒断综合症、以及其他副作用，致使在其应用上存在争议。

另一方面，非甾体消炎药(NSAIDs)广泛用于治疗轻微不适和疾病，以及许多疾病状态，如感冒、疼痛、低烧、骨关节炎、类风湿性关节炎、剧烈或严重疼痛等症状。目前，非甾体消炎药是世界上最常用的处方药之一，年销售额超过60亿美元。

非甾体消炎药为通常具有镇痛、退热、及消炎效应的一类药。该效应源于共同的机理：对环加氧酶的抑制，其为前列腺素、前列环素、及凝血氧烷(血栓素)生物合成中的关键酶。因为前列腺素在发炎刺激反应中释放出来，然后导致发炎反应(如，发红、疼痛、发热、及组织肿胀)，非甾体消炎药对前列腺素的抑制产生止痛的效果。在中枢神经系统中，非甾体消炎药通过对脊髓的直接作用起到抗痛觉过敏的作用。

酮咯酸，作为NSAID的一种，属于乙酸类的非甾体消炎药，在缓解疼痛方面与阿片样物质类似。酮咯酸氨丁三醇，作为酮咯酸的一种盐，是高效的非麻醉止痛药，具有中度的消炎活性。对于诸多原因引起的疼痛，其都有疗效，如术后疼痛、癌症疼痛、周期性偏头痛、和拔牙导致的疼痛。(Suayib等Acta Oncologica 36：231-232，(1997)；和DeAndrade & Maslanka，《矫形外科学》(Orthopedics)，17：157-166，(1994))。

相对于麻醉药，酮咯酸的副作用较小，没有与阿片样物质伴随的副作用，也没有显示出具有生理成瘾的可能性。该药似乎是治疗中度至剧烈疼痛的上佳选择。

酮咯酸是吡咯里嗪羧酸(pyrrolizine carboxylic acid)的衍生物，在结构上与四苯酰吡咯乙酸、苯酰吡酸(zomepirac)有关。酮咯酸的最常用形式为酮咯酸氨丁三醇。酮咯酸氨丁三醇的化学名称为(±)-5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯里嗪-1-羧酸2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇，其化学结构式如下：

酮咯酸氨丁三醇的pKa为3.5，并且其正辛醇/水分配系数为0.26。酮咯酸氨丁三醇分子量为376.41。

虽然非甾体消炎药效力较高，但其口服形式给药伴有显著的不良作用，最显著的不良作用涉及胃肠系统。

非甾体消炎药有两种主要的溃疡生成效果：(1)对胃肠道上皮的局部刺激作用，及(2)对胃肠前列腺素合成的抑制。近年来，人们多次试图设计开发新的非甾体消炎药，以减小对胃肠道的损伤。然而，这些努力基本上没有获得成功。例如，为减小非甾体消炎药的局部刺激性而设计的肠溶衣或缓释制剂，已证明其在减少包括穿孔及出血等临床重要副作用的发生方面是无效的(Wallace和Chin，《现代药物》(Drugs of Today)，33：115-122(1997))。

也有人建议将非甾体消炎药和其他可以消除或抵制由非甾体消炎药导致的胃肠副作用的药物结合起来使用(所谓“预防性疗法”)。例如，米索前列醇(misoprotol)可以用来补偿非甾体消炎药导致的前列腺素的不足。也可以使用抑制胃酸分泌的药物，如H₂-拮抗剂或质子泵抑制剂。

在以下部分介绍的本发明内容，描述了含有非甾体消炎药、特别是酮咯酸氨丁三醇的新颖的口服药物组合物。这些药物组合物包含惰性核、药物层、保护层、以及肠溶衣层。保护层使药物免受光及潮湿影响。肠溶衣层使患者避免溃疡生成。

发明简述

本发明提供药物组合物，其特征为含有：(1)核；(2)药物层(含有有效量的乙酸类非甾体消炎药物(NSAID)、粘合剂、以及崩解剂)；(3)保护层；以及(4)肠溶衣层。优选地，核占药物组合物总重量的约25-40％，药物层占约5-15％，保护层占约5-15％，肠溶衣层占约10-35％。乙酸类NSAID的优选量为药物组合物总重量的约1-15％。

乙酸类非甾体消炎药物的例子包括但不限于酮咯酸和双氯芬酸(diclofenac)。本发明中优选使用的药物为酮咯酸，特别是酮咯酸的盐，即酮咯酸氨丁三醇。

药物组合物的核或者从商业途径获得，或者自己制备。核材料的例子包括但不限于至少以下化合物的一种：蔗糖、淀粉、滑石、及微晶纤维素。

除了乙酸类的NSAID以外，药物层还包括粘合剂和崩解剂。粘合剂占药物组合物总重量的约0.1-7％。崩解剂占药物组合物总重量的约3-15％。

粘合剂的例子包括但不限于至少以下聚合物的一种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、及羟甲基纤维素(HMC)。优选的粘合剂为PVP K-30。

崩解剂的例子包括但不限于至少以下化合物的一种：淀粉和羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)。

可选地，可以在药物层中加入稀释剂。稀释剂的例子包括但不限于至少以下化合物中的一种：乳糖、蔗糖、及甘露糖。

保护层包括至少以下聚合物中的一种：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、以及羟甲基纤维素(HMC)。优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

除了聚合物以外，可以在保护层非必选地加入增塑剂。增塑剂的例子包括但不限于至少以下化合物中的一种：邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、和聚乙二醇(PEG)。优选的增塑剂为PEG，特别是PEG 6000。

同样，也可以非必选地在保护层中加入避光剂，二氧化钛(TiO2)。该避光剂可以防止药物变色。

肠溶衣层包括至少一种聚合物，其选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、Eudragit L、和Eudragit S组成的组；还包括至少一种增塑剂，其选自由邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、和聚乙二醇(PEG)组成的组。

本发明也提供了制备药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：(1)通过从大宗药剂公司购买或者自己制备的方式获得核；(2)在核上喷涂药物层从而形成含有药物的核；(3)在含有药物的核上喷涂保护层以形成含有保护层的药物颗粒；以及(4)在含有保护层的药物颗粒上喷涂肠溶衣层以形成该药物组合物。制备核、药物层、保护层、以及肠溶衣层的具体过程在以下“发明详述”部分进行描述。

最后，本发明提供使用该药物组合物来治疗患者疼痛的方法，包括让患者口服有效剂量的药物组合物。

附图简要描述

图1所示为口服市售Keto片剂(治疗A；●，实心圆)(台湾Yung-Shin Pharma Indust.有限公司制造)及实施例7中描述方法制备的Keto胶囊(治疗B；○，空心圆)后，酮咯酸的血浆浓度(ng/mL)。数值＝平均值±标准偏差。

发明详述

非甾体消炎药(NSAIDs)有止痛、退热、及消炎的活性。目前存在六类NSAID：乙酰水杨酸类、丙酸类、乙酸类、fenamate(邻氨基苯甲酸)类、非酸性类、和昔康(oxicam)类。

酮咯酸作为乙酸类中的一种，在阿片样物质水平具有有效的止痛活性，并用于缓解中度的剧烈疼痛。与阿片样物质不同的是，酮咯酸是相对安全和有效的止痛药剂。其不与M.K.和δ阿片样物质受体结合，也不影响中枢神经系统，并可以表现类似于麻醉剂的作用。酮咯酸也强于同类中其他药剂，也许是由于其具有下述能力：诱导内源性阿片样物质的释放，并拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和γ-氨基丁酸(GABA)中间神经元。其选择性抑制环加氧酶，并阻断炎症疼痛因子的形成。

本发明提供用于治疗剧烈疼痛的具有非麻醉止痛消炎性能的新颖的药物组合物。具体地，本发明的药物组合物含有酮咯酸，特别是酮咯酸氨丁三醇作为活性药物成分。

酮咯酸氨丁三醇是一种手性药物，其可以分离为两种外消旋结构，即[-]S和[+]R酮咯酸形式。酮咯酸的生物活性与S型有关。本文使用的术语“酮咯酸”指酮咯酸的S型、R型、或外消旋混合物。[-]S和[+]R异构体的外消旋混合物已商品化用于口服、眼药、静脉注射、肌肉注射药物产品。

酮咯酸氨丁三醇有极好的水溶性。其可以容易地溶解于甲醇；微溶于乙醇、无水乙醇、及四氢呋喃；不溶于丙酮、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、二氧杂环己烷、己烷、丁醇、和乙腈。酮咯酸氨丁三醇在162℃溶化，然后立即分解。酮咯酸氨丁三醇的白色到灰白色结晶物质在暴露于光和湿气的情况下，易于变色。

本发明的药物组合物包括(1)核；(2)药物层；(3)保护层；以及(4)肠溶衣层。该核由如蔗糖、淀粉、或微晶纤维素等惰性或中性物质制成。酮咯酸氨丁三醇包括在药物层中，其已喷涂到核上。按配方制成球状，用保护层和肠溶衣层覆盖，以保护不受光和水分的影响，并增加其到达小肠时的吸收。

根据《医生必备参考》(Physican’s Deck Reference)(56^th版)，在空腹下口服本发明的酮咯酸氨丁三醇药剂10mg后，酮咯酸氨丁三醇被完全吸收(大于95％)。吸收情况不受抗酸剂存在的影响。在约30-60分钟时达到平均最大血药浓度。一旦进入循环系统，酮咯酸氨丁三醇在生理pH条件下分解为阴离子形式，其中大约99％与血浆蛋白结合。稳态的平均分配体积为0.11L/kg。在消除期的平均分配体积为0.17-0.25L/kg。平均消除半衰期为5.3小时。

血浆浓度-时间图可以用2或3区段模型(compartmental model)进行描述。摄入药剂的大约91％在48小时内，以其最初形式通过尿液排出，其中约75％在起始的7个小时内通过尿液排出。摄入药物的大约6％以其最初的形式出现在粪便中。

酮咯酸氨丁三醇主要通过肝代谢。大部分酮咯酸代谢物与葡糖醛酸结合，形成失活的物质，并排出体外。在酮咯酸代谢物中，对羟基酮咯酸基本上排泄到尿液中，该羟基代谢物只有非常弱的药理活性。根据动物研究结果，对羟基酮咯酸的止痛效力弱于酮咯酸氨丁三醇的1/100，而其消炎效力弱于酮咯酸氨丁三醇的1/5。基于体外血小板凝集研究的结果，对羟基酮咯酸的抗血小板凝集活性只有酮咯酸氨丁三醇的1/25。当施用于老年患者或肾或肝亏损患者时，其血浆半衰期显著延长并且总清除率降低。该效果在肝功能不全患者身上不是很明显。

本发明涉及酮咯酸氨丁三醇的口服药物组合物。该药物组合物被表征为包括(由内部开始)：核、药物层、保护层、及肠溶衣。

在本发明的药物组合物中使用的成分，总体上可以分为活性成分、崩解剂、粘合剂、保护层成分、肠溶衣成分、增塑剂、避光剂、以及溶剂。酮咯酸氨丁三醇为活性成分。

崩解剂的例子包括但不限于：淀粉、乳糖、蔗糖、及甘露糖。淀粉及其衍生物为优选崩解剂。

(A)核：

核由圆形或球形的中性、可食用颗粒制成。该核可以用流化床制粒机和干燥机(即，Glatt机)制备，或用从大宗药剂生产商购买的标准化的可食用核。

一般有以下三种核可以购买：

1.100％精制白糖的颗粒状核，或

2.精制白糖加淀粉的颗粒状核，或

3.微晶纤维素的颗粒状核。

用于核的球形化材料包括某些类型的赋形剂，其可以在成粒过程中形成球形颗粒。这类填料的例子包括但不限于蔗糖、淀粉、滑石、以及微晶纤维素。

(b)药物层

药物层至少含有NSAID、粘合剂、和崩解剂。

NSAID的例子包括乙酸类NSAID化合物，特别是酮咯酸和双氯芬酸。优选的NSAID为酮咯酸，特别是酮咯酸氨丁三醇。包括在本发明的药物组合物中的NSAID的量的范围为药物组合物总重量的约1-15％，优选2-8％。

本发明的药物组合物中使用的粘合剂的量较好为药物组合物总重量的约0.1-7％，优选0.1-1％。

粘合剂的例子包括但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其中优选PVP。PVP一般以所谓的“K值”来表征，其为聚合组合物的粘性的有用量度。PVP可以从Tokyo Chemical Industry有限公司购得，商品名为PVP K15、PVP K30、PVP K60、以及PVP K90。用于酮咯酸氨丁三醇的干燥粘合剂的最优选PVP为PVP K30，其平均分子量为40,000。PVP可在干态或湿态下使用。

本发明的药物组合物中使用的崩解剂的量较好为药物组合物总重量的1-15％，优选3-8％。

崩解剂的例子包括但不限于淀粉和羟基乙酸淀粉钠。可以选择性地在药物层加入稀释剂。稀释剂的例子包括蔗糖、乳糖、及甘露糖。

(c)保护层：

在保护层中使用的聚合物包括但不限于：

1.HPMC(羟丙基甲基纤维素)；

2.HPC(羟丙基纤维素)；和/或

3.HMC(羟甲基纤维素)。

HPMC为在保护层中使用的优选聚合物。

用于产生保护层的溶剂包括但不限于：丙酮、乙醇、异丙醇、以及二氯甲烷、或其与水的混合物。

可选地，保护层可以含有一种或两种增塑剂，以提供稳定性并使操作简便。

在保护层中使用的增塑剂可以包括：

1.邻苯二甲酸二甲酯；

2.邻苯二甲酸二乙酯；

3.甘油三乙酸酯；

4.柠檬酸三乙酯；和/或

5.聚乙二醇(PEG)。

较好的增塑剂为聚乙二醇，优选PEG 6000。PEG为环氧乙烷缩合聚合物和水的混合物的属名，以通式H(OCH₂CH₂)_n.，OH表示，其中n大于或等于4。该术语与指示大约平均分子量的数字后缀结合使用。PEG 6000的n从158到204不等。

同样可选地，保护层中可以添加避光剂，如二氧化钛(TiO2)。该避光剂对于防止药物因暴露于光而导致变色方面特别有效。

(d)肠溶衣层：

为形成肠溶衣至少需要两种材料：聚合物和增塑剂。用于形成肠溶衣层的聚合物包括但不限于：

1.Eudragit L(甲基丙烯酸-甲酯基甲基丙烯酸共聚物L)；

2.Eudragit S(甲基丙烯酸-甲酯基甲基丙烯酸共聚物S)；

3.HPMCP(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)；和/或

4.CAP(乙酸邻苯二甲酸纤维素)。

Eudragit系列(包括Eugragit-E，L，S，RL，RS，NE)都是商品化的，可以从Rohm&Haas公司购买。它们是聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。本发明中使用的优选Eudragit聚合物系列，包括Eudragit-L系列和S系列。最优选的Eudragit为EudragitL30D。

用于制备肠溶衣的增塑剂包括但不限于：

1.邻苯二甲酸二甲酯；

2.邻苯二甲酸二乙酯，

3.甘油三乙酸酯，

4.柠檬酸三乙酯，

5.聚乙二醇(PEG)。

如在保护层中一样，PEG，特别是PEG 6000，为优选的增塑剂。

用于形成肠溶衣的有机溶剂包括但不限于：丙酮、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、或其与水的混合物。

以下实施例为示范性说明本发明，而不是对本发明的限制。可以进行合理的变动而不超出本发明的范围，如本领域技术人员所进行的适当变动。

实施例1

本发明的药物组合物的制备

材料：

该药物组合物包括以下成分：

    核    1070.4g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    129.6g    乳糖    115.2g    PVP K-30    9.6g    乙醇    96mL    净化水    96mL    保护层    HPMC    96g    PEG 6000    19.2g    二氧化钛    19.2g    净化水    1368mL    肠溶衣    Eudragit L30D    1280g    柠檬酸三乙酯    76.8g

方法：

(1)核

(a)将PVP K-30(40g)与300mL异丙醇搅拌混合，直到PVP K-30完全溶解。然后，将净化水(200mL)加入溶解的PVP K-30，不断搅拌直到完全溶解从而形成粘合剂溶液。

(b)将淀粉(800g)和滑石(900g)均匀混合以形成崩解剂混合物。

(c)将蔗糖(400g)置于流化制粒机(Glatt或Huttlin机)中，其中将粘合剂溶液喷涂到蔗糖上以形成蔗糖-粘合剂颗粒。同时，将(b)的崩解剂混合物加入这些蔗糖-粘合剂颗粒。

(e)干燥获得的小球，其形成中性或惰性核。

(2)药物层

(a)将净化水(96ml)加入PVP K-30(9.6g)，搅拌直到完全溶解。然后加入96ml乙醇，并与溶解的PVP K-30溶液混合，直到形成均匀的粘合剂溶液。

(b)混合酮咯酸氨丁三醇(129.6g)和乳糖(115.2g)，然后顺序地(consecutively)通过150目筛一次和40目筛两次，从而获得药物-崩解剂混合物。

(c)将来自以上提及的(1)中的核置于制粒机中并喷涂(a)中的粘合剂溶液。同时，加入药物-崩解剂混合物(b)。

(d)干燥获得的小球，形成含药物层的小球。

(3)保护层

(a)混合HPMC(96g)和净化水(1368ml)，搅拌，同时加入PEG 6000。不断搅拌溶液直到HPMC和PEG 6000都溶解。

(b)将二氧化钛通过150目筛一次。

(c)均匀混合(a)的溶液和(b)的二氧化钛。

(d)将含有药物层的小球置于制粒机中。将(c)的混合物喷涂于含有药物层的小球(c)上。

(e)干燥(d)中的形成的小球，形成含有保护层的小球。

(4)肠溶衣

(a)均匀混合Eudragit L30D和柠檬酸三乙酯，从而形成肠溶衣混合物。

(b)将从(3)得到的含有保护层的小球置于制粒机中，其中(a)的肠溶衣混合物被均匀地喷涂于小球上。

(c)干燥由步骤(b)获得的小球，从而形成实施例1的药物组合物。

实施例2

本发明的药物组合物的制备

材料：

实施例2的药物组合物含有以下成分：

    核    1043.52g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    129.6g    淀粉    132.48g    PVP K-30    9.6g    乙醇    96mL    净化水    96mL    保护层    HPMC    115.2g    PEG 6000    23.04g    二氧化钛    23.04g    净化水    1368mL    肠溶衣    Eudragit L30D    1280g    柠檬酸三乙酯    76.8g

方法：

核、药物层、保护层、以及肠溶衣的制备和操作步骤与前面实施例1中所述一致。

实施例3

本发明的药物组合物的制备

材料：

实施例3的药物组合物含有以下成分：

    核    939.6g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    126g    淀粉    132.48g    PVP K-30    9.6g    乙醇    96mL    净化水    96mL    保护层    HPMC    192g    PEG 6000    38.4g    二氧化钛    38.4g    净化水    1920mL    肠溶衣    Eudragit L30D    1280g    柠檬酸三乙酯    76.8g

方法：

核、药物层、保护层、以及肠溶衣的制备和操作步骤与前面实施例1中所述一致。

实施例4

本发明的药物组合物的制备

材料：

实施例4的药物组合物含有以下成分：

    核    1090.5g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    157.5g    淀粉    165.6g    PVP K-30    12g    乙醇    120mL    净化水    120mL    保护层    HPMC    240g    PEG 6000    48g    二氧化钛    48g    净化水    2400mL    肠溶衣    Eudragit L30D    2000g    柠檬酸三乙酯    60g

方法：

核、药物层、保护层、以及肠溶衣的制备和操作步骤与前面实施例1中所述一致。

实施例5

本发明的药物组合物的制备

材料：

实施例5的药物组合物含有以下成分：

    核    1217.7g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    157.5g    淀粉    165.6g    PVP K-30    12g    乙醇    120mL    净化水    120mL    保护层    HPMC    288g    PEG 6000    57.6g    二氧化钛    48g    净化水    3201mL    肠溶衣    Eudragit L30D    1440g    柠檬酸三乙酯    43.2g

方法：

核、药物层、保护层、以及肠溶衣的制备和操作步骤与前面实施例1中所述一致。

实施例6

本发明的药物组合物的制备

材料：

本发明的药物组合物的制备如下；

    核    1212.9g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    157.5g    淀粉    165.6g    PVP K-30    12g    乙醇    120mL    净化水    120mL    保护层    HPMC    336g    PEG 6000    67.2g    二氧化钛    48g    净化水    3750mL    肠溶衣    Eudragit L30D    1280g    柠檬酸三乙酯    38.4g

方法：

核、药物层、保护层、以及肠溶衣的制备和操作步骤与前面实施例1中所述一致。

实施例7

本发明的药物组合物的制备

材料：

实施例7的药物组合物含有以下成分：

    核    1196.1g    药物层    酮咯酸氨丁三醇    157.5g    淀粉    165.6g    PVP K-30    12g    乙醇    120mL    净化水    120mL    保护层    HPMC    240g    PEG 6000    48g    二氧化钛    48g    净化水    2400mL    肠溶衣    Eudragit L30D    1680g    柠檬酸三乙酯    50.4g

方法：

核、药物层、保护层、以及肠溶衣的制备和操作步骤与前面实施例1中所述一致。

实施例1-7的结果：

表1为实施例1-7的药物组合物的总结。

表1实施例1-7的药物组合物

组分实施例1 2 3 4 5 6 7核1070.4g 1043.52g 939.6g 1090.5g 1217.7g 1212.9g 1196.1g药物层酮咯酸氨丁三醇129.6g 129.6g 126g 157.5g 157.5g 157.5g 157.5g乳糖115.2g --- --- --- --- --- ---淀粉--- 132.48g 132.48g 165.6g 165.6g 165.6g 165.6gPVP K-30 9.6g 9.6g 9.6g 12g 12g 12g 12g乙醇 96mL 96mL 96mL 120mL 120mL 120mL 120mL净化水 96mL 96mL 96mL 120mL 120mL 120mL 120mL保护层HPMC 96g 115.2g 192g 240g 288g 336g 240gPEG 6000 19.2g 23.04g 38.4g 48g 57.6g 67.2g 48g二氧化钛 19.2g 23.04g 38.4g 48g 48g 48g 48g净化水 1368mL 1368mL 1920 mL 2400 mL 3201 mL 3750 mL 2400 mL肠溶衣EudragitL30D 1280g 1280g 1280g 2000g 1440g 1280g 1680g柠檬酸三乙酯 76.8g 76.8g 76.8g 60g 43.2g 38.4g 50.4g

对酮咯酸氨丁三醇口服小球(其制备如在实施例中所描述)进行了USP(美国药典)XXII溶解试验。结果总结于下列的表2中：

表2实施例1-7中酮咯酸氨丁三醇口服剂型(oral dosage forms)的溶解度(％)。

  实施例    持续时间和pH  0.1N HCl(120分钟)  100转/分   pH6.8(30分钟)100转/   分    1    8.5％    86.7％    2    5.3％    93.3％    3    0％    99.6％    4    0.25％    90.95％    5    0％    95.7％    6    0％    100.5％    7    0.86％    107.26％

依据USP XXII溶解试验要求，利用不同的介质和转速对实施例7的酮咯酸氨丁三醇口服剂型进行了进一步分析。结果总结于下列的表3中：

表3实施例7的酮咯酸氨丁三醇口服剂型的％溶解度

    转速    持续时间和pH0.1N HCl(120分钟)pH4.5(120分钟)pH6.8(120分钟)    50转/分    0.62％    3.87％    103.11％    75转/分    1.14％    4.56％    105.93％    100转/分    0.86％    4.28％    107.26％

表4A和表4B所示为市售酮咯酸氨丁三醇片剂(由台湾的Yung-Shin Pharma Indust.有限公司制造)(表4A-治疗A)和实施例7中描述的酮咯酸氨丁三醇片剂(表4B-治疗B)在健康志愿者体内进行药代动力学比较研究(血浆浓度随时间的变化)的结果。对12名健康实验对象(即，治疗A中的1-A至12-A和治疗B中的1-B至12-B)进行试验，并分别计算他们的平均血浆药物浓度。治疗A(●，实心圆)和治疗B(○，空心圆)的平均血浆浓度-时间图也示于图1中。

表4A市售酮咯酸片剂的平均血浆浓度-时间数据(profile)

时间(hr)1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A均值标准偏差0000000000000000.1671101*34722796945237.186.126.4411561*4223710.33113561.31061662104811161223348111177109749.67234580.5934252107388188311121555211008104399093.67453810.67784482996964739100917459110139819161827363120.83701614921103270695119859494984781636572525116466378109166658412495928757847814636881911.335455936999655447193735908096626975216431531.6748458460083546164057652771159861044859010924235265507604285596695176365455413925461062.33381493480676377489570494582473471343486942.67333346438608349436505483555429466316439923327397399560329427478418525413460301420783.528143937248029936241843546836638426138072424432533543326934639539345732239624234671617920822227586214255251265228224174223338123169159163144148194159189155151117156231272.410710310687.595.312399.411083.692.081.896.314.541462.491.591.094.677.679.489.682.982.866.974.365.479.910.92423.333.231.232.228.825.333.524.226.321.028.923.929.74.3

单位：ng/mL

*：低于灵敏度

表4B实施例7中(治疗B)描述的酮咯酸氨丁三醇片剂的平均血浆浓度-时间数据

时间(hr)1-B2-B3-B4-B5-B6-B7-B8-B9-B10-B11-B12-B均值标准偏差0000000000000000.167************000.33************000.5*********10.8**10.80.00.67*********12.5**12.50.00.83***17.2****15.113.9*38.621.211.71***61.2*11.363.1*27.515.6*79.743.128.61.33***501*252104599.510530.4*16431.43571.6720.6**811*96096757255224.3*308527382237.3**83167.5918766832101552.0*5845674032.3329.332.1*781363727675773753155*5184813122.6724.5205193671874658594656718369*449492263338.018987958483854155360361876927.04115042873.527030389051463146447552755779926035750419947278676574485324294344884786989133385621656272390331272322259265251266322409218298588172277209203197179207162151240237171200371210915212812712510512810092.3130121109119161478.012610897.211087.210373.069.498.896.893.984.716.62420.441.728.733.139.725.032.525.516.328.732.836.030.17.5

单位：ng/mL

*：低于灵敏度

结论：

表2和表3所示结果证明实施例1-7的酮咯酸氨丁三醇的口服剂型有极佳的溶解速率。

如图1及表4A和4B所示，实施例7的酮咯酸氨丁三醇片剂的药代动力学图(profile)与市售的酮咯酸片剂的药代动力学图相当。

虽然本发明是通过优选的具体实施例进行说明，但是对本领域技术人员来说，可用根据本发明进行各种改变，而不脱离本发明的目的和精神，所有这些修改都包括在所附权利要求的范围内。