用于制备万拉法新中间体的环己醇衍生物的制备工艺

摘要

本发明公开了一种用于制备新型抗抑郁药万拉法新的中间体的环己醇衍生物的制备工艺，选用合适的溶剂和反应条件，通过起始腈类或酰胺类具有通式(3)的化合物与碱金属氢化物或有机金属锂衍生物作用而得到具有通式(2)的化合物。具有通式(2)的化合物，在合适的溶剂和反应条件下，采用铝氢化合物还原或在镍存在下催化加氢得到具有通式(1)的化合物。通式(1)的化合物是制备N，N－二甲基－2－(1－羟基环己基)－2－(4－羟基苯基或4－甲氧苯基)乙胺及其盐类的中间体。上述产品N，N－二甲基－2－(1－羟基环己基)－2－(4－羟基苯基或4－甲氧苯基)乙胺及其盐类是一种疗效确切的抗抑郁药。

说明书

技术领域

本发明涉及一种环己醇衍生物的制备工艺，特别涉及一种用于制备万拉法新及万拉法新衍生物的中间体的环己醇衍生物的制备工艺。

背景技术

最近开发了大量的可以减少三环类抗抑郁药的心脏血管和抗副交感神经生理作用倾向性特征的非三环类抗抑郁药。一些化合物在用于抗肥胖药，并在治疗大脑功能紊乱如帕金森氏疾病和老年痴呆方面已显示较好的前景。如WO 94/00047和WO 94/00114中所述的。非三环类化合物如万拉法新，其化学名为(±)-1-[2-(二甲氨基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇，已进行了大量的研究和报导，如美国专利4761501和第13(9)期的Drugs of the Future：839-840(1988)中所述的等。在美国，万拉法新的盐酸盐已经可以普遍地获得，万拉法新左右异构体的外消旋体可以用于治疗抑郁症。同时，美国专利6197828、6342533和64410048还报导了万拉法新衍生物及单一构体(+)和/或(-)的制备和使用方法，包括治疗和预防情感障碍，如压抑、狂躁、注意力不集中、过度兴奋、震颤(性)麻痹症、癫痫症、大脑功能紊乱、肥胖、失禁和痴呆及相关失调症等。

由于万拉法新用作药物特别是作为一种疗效比较确切的抗抑郁药在商业上的使用，特别是要在药品生产企业中进行工业化生产，要考虑到产品的工艺条件，即它对生产设备、生产条件的要求、生产原料是否容易得到及生产的成本问题。

在已有的专利技术中就有对万拉法新及万拉法新衍生物的中间体的环己醇衍生物的制备工艺的研究报道。例如EP0112669B、美国专利6197828、美国专利4535186公开了通过用a-芳基-a-(1-羟基环己基)乙腈类或a-芳基-N，N-二甲基(1-羟基环己基)乙酰胺类作为化学中间体制备各种a-芳基-a-(1-羟基环己基)乙胺衍生物的方法。这些化学中间体是通过a-芳基乙腈类或a-芳基-N，N-二甲基(1-羟基环己基)乙酰胺类与环己酮缩合而制备的。该缩合反应是以四氢呋喃为基本组成溶剂，在低温下即约-50～-70摄氏度，通过起始腈类或酰胺类化合物生成有机金属锂衍生物的形式与环己酮进行缩合。这种工艺需要极低的操作温度要求，对工厂(设备)的要求较高。而且，该缩合反应报导的收率也低于50％。经济性较低。

美国专利5043466公开了制备a-芳基-a-(1-羟基环己基)乙胺衍生物的工艺。该工艺是指在-40～40摄氏度的温度下，在80％-100％(重量比)的一种或多种碳氢化合物和0-20％(重量比)的一种或多种醚组成的混合溶剂中，由a-芳基-a-(1-羟基环己基)乙腈类或a-芳基-N，N-二甲基(1-羟基环己基)乙酰胺类化合物通过与有机碱金属衍生物(如锂、钠、钾的氢化物)或卤化镁作用形成a-碳负离子，和环己酮通过缩合反应而制得a-芳基-a-(1-羟基环己基)乙胺衍生物。

J.Med.Chem.，1990，33，2899介绍了酰胺类化合物或腈类化合物在AlH₃或硼烷/THF的作用下还原成伯胺的过程。即利用氢化铝锂和浓硫酸生成AlH₃化合物的形式进行还原反应而得；或利用硼烷/THF化合物在盐酸的作用下进行还原反应而得。两种反应的条件控制要求都比较严格，特别是氢化铝锂在浓硫酸的作用下，稍有不慎易造成爆炸，因此对工业化生产有着很不利的影响。

Tetrahedron，34，2135(1978)简述了带负电的腈类化合物在四氢呋喃溶剂中与酮类化合物缩合的反应，即腈类化合物与碱金属离子(一般指的是Li⁺、k⁺等)形成带负电的形式而与酮类化合物反应，选择合适的条件(碱金属、溶剂)可以使带负电的腈类化合物进攻不同的羰基碳而生成酮类或醇类化合物。

发明内容

本发明对上述药用化合物中间体的环己醇衍生物制备工艺，提供了两种环己醇衍生物的制备工艺。

本发明的环己醇合衍生物的制备工艺，适用于制备生成万拉法新的中间体(II)。

具有通式(1)

其中R1为OH或OCH₃，R2为CH₂NH₂的环己醇衍生物(即中间体(II))的制备工艺，以通式为(2)

其中R1为OH或OCH₃，R2为CN的化合物(中间体(I))为起始物，在常、低温范围内，在一种溶剂或几种溶剂中，进行还原加氢制得。

其中的上述的该常、低温的温度控制在0～40摄氏度的范围内；该溶剂为醇类溶剂的一种或几种组成；该还原加氢反应是在雷式镍的催化作用下实现的。该醇类包括甲醇和乙醇等醇。

上述的工艺还可以控制该常、低温的温度在-10～30摄氏度的范围内；该溶剂为醚类溶剂的一种或几种组成；该还原加氢反应是在AlH₃的作用下实现的。其中醚类溶剂包括乙醚、异丙醚和四氢呋喃等。该AlH₃是由四氢铝锂和无水氯化铝在醚类溶剂中制得的。

上述的该通式(2)

其中R1为OH或OCH₃；R2为CN、CONH₂、CONHCH₃、或CON(CH₃)₂。的化合物是这样制得的：以通式为(3)

其中R1为OH或OCH₃；R2为CN、CONH₂、CONHCH₃、或CON(CH₃)₂。的化合物为起始物，在常、低温条件下，在一种溶剂或几种溶剂中，通过反应产生有机金属衍生物，再与环己酮缩合制得。

上述的该常、低温条件为在-10～30摄氏度的范围内，该溶剂为烷烃溶剂和芳烃溶剂的一种或几种，该通式(3)的化合物是与碱金属氢化物作用生成有机碱金属衍生物后，再与环己酮进行缩合反应。其中该碱金属氢化物是氢化钠、氢化钙或氢化锂。

或者是该常、低温条件为在-10～50摄氏度的范围内，该溶剂为醚类溶剂和芳烃溶剂的一种或几种，该通式(3)的化合物是与二异丙胺基锂溶液作用生成有机锂衍生物后，再与环己酮进行缩合反应。其中该溶剂的醚类可以是乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃，该芳烃溶剂可以是甲苯。而该二异丙胺基锂溶液是由苯乙烯、金属锂和二异丙胺制得的。

本发明的上述通式为(1)和(2)的环己醇衍生物都可以作为生产万拉法新的中间体，且该制备工艺的制备条件比较温和，只要求在常温或低温操作即可，所用溶剂为常用有机溶剂，也不会产生爆炸的危险，且收率可达到80％以上，从而可以降低生产成本。

具体实施方式

实施例1：1-[氰基(p-甲氧基氧基)甲基]环己醇(即通式2)的制备(中间体(I))。

方法1

在干燥的圆底烧瓶中依次加入10ml正己烷、10ml甲苯和710mgNaH(60％，17.8mmol)，使其成为悬浮液，室温搅拌15分钟，缓慢加入对甲氧基苯乙腈2.5g(17.0mmol)，10分钟内加毕，室温搅拌50分钟。冷却至-5摄氏度，滴加环己酮2.18g(22.0mmol)，10分钟内加毕，搅拌5小时，TLC(展开剂∶石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)监测至反应完全(只有一个斑点)。向其中滴加5％的稀盐酸，调pH值为6-7，搅拌15分钟，抽滤，滤饼用水洗，烘干得粗产物。用3倍量的甲苯(重量体积比)重结晶，得产物中间体(I)3.33g，收率达80％；熔点在124-125摄氏度之间(文献记载为123-126摄氏度)。

方法2

在5000mL三颈瓶中通干燥氮气保护，加无水乙醚2500ml、二异丙胺1250ml、金属锂50g，水浴加热至回流状态，滴加464ml苯乙烯与适量无水乙醚形成的溶液，加完后回流搅拌2小时后锂片完全消失，得灰色溶液。冷却至5摄氏度以下，滴加对甲氧基苯乙腈680ml(5mol，用400ml甲苯稀释)、环己酮550ml(5.3mol，用300ml甲苯稀释)得黄绿色溶液。倾入1kg冰同600ml浓盐酸的混合溶液中，过滤，得粗品610g。将滤液分层，有机层浓缩得粗品190g，共800g，收率65％。粗品经甲苯重结晶得精品600g，熔点在124-126摄氏度。

实施例2：1-[2-氨基-1-(p-甲氧基苯基)乙基]环己醇及其盐酸盐的制备(即中间体(II))。

1.通式(1)的化合物的制备

方法1

在一50ml圆底烧瓶中，将中间体(I)2.45g(10mmol)和RaneyNi催化剂1.0g分散于30ml甲醇中，并用氢气置换瓶中的空气3次以上，在常温常压下剧烈搅拌，TLC监测至不再吸氢，约需15小时。停止搅拌，静置，过滤除去催化剂，并用甲醇清洗3次，合并甲醇溶液，回收甲醇，得粗产物2.50g。用硅胶柱层析(CH₂Cl₂∶MeOH＝30∶1，体积比)，得产物2.06g，收率83％。TLC(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，体积比)检测至只显一个主斑点，产物可以直接用于制备万拉法新及其盐类。

方法2

在5000ml三口瓶中加入100g的LiAlH₄和1500ml无水乙醚，制成悬浮液，滴加125g无水AlCl₃，在600-1000ml无水乙醚中形成的溶液(氮气保护)，冰-水冷却，滴加3 14g中间体(I)在600-1000ml THF形成的溶液，滴毕，室温反应5小时。在400ml THF∶H₂O(1∶1)混合液，然后再加入400-600ml 50％的NaOH液，至固-液分层清晰，固层变白为止，倾出有机层，适量乙醚洗涤。合并有机层，浓缩得产物，薄层检测只有一个斑点，可以直接用于制备盐酸万拉法新。

2.中间体(II)盐酸盐的制备

将方法1制备的粗产物1.0g用2ml甲醇溶解，冰水浴冷却，在搅拌下通入HCl气体至不再吸气为止，然后向其中滴加乙醚至稍稍混浊，静置5-10小时，析出白色固体860mg，熔点168-170摄氏度(文献168-172摄氏度)。

实施例3：盐酸万拉法新的制备

将实施例2方法2制备的浓缩液移至5000ml的三口瓶中，加入3050ml水、332ml甲醛和438ml甲酸，回流12小时，减压浓缩至残液约2000ml左右，加水稀释至4000ml，用浓盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯3次(每次300ml)萃取，除去杂质(粉红色)，水液用浓KOH液处理至碱性，并用乙酸乙酯提取3次。浓缩提取液，用异丙醇-HCl酸化，加适量乙醚，放置，得白色结晶性沉淀，抽滤干燥，得万拉法新粗品260-300g，收率80％，熔点212-214摄氏度。粗品用甲醇-乙酸乙酯重结晶一次，即得万拉法新成品，熔点215-217摄氏度(文献记载为215-217摄氏度)。