作为组胺H3拮抗剂的非咪唑化合物

摘要

揭示新颖式(I)化合物。也揭示一种包含式I化合物的药物组合物。也揭示使用式I化合物治疗多种疾病或病情的方法，例如过敏、过敏诱发呼吸道反应、及充血(例如鼻充血)。也揭示使用式I化合物组合H1受体拮抗剂治疗多种疾病或病情的方法，例如过敏、过敏诱发呼吸道反应、及充血(例如鼻充血)。

说明书

发明背景

WO95/14007(公告日1995年5月26日)揭示咪唑类H₃受体拮抗剂。

WO99/24405(公告日1999年5月20日)揭示咪唑类H₃受体配体。

US5,869,479(公告日1999年2月9日)揭示使用至少一种组胺H₁受体拮抗剂以及至少一种组胺H₃受体拮抗剂的组合治疗过敏性鼻炎症状的组合物。

有鉴于本领域对影响H₃受体的化合物感兴趣，本领域希望有新颖化合物为H₃受体拮抗剂。本发明可满足此项需求。

发明概要

本发明提供新颖式I化合物

或其药物上可接受的盐或溶剂合物，其中：

(A)R¹选自：

(1)芳基；

(2)杂芳基；

(3)杂环烷基；

(4)烷基；

(5)-C(O)N(R^4B)₂；

(6)环烷基；

(7)芳基烷基；

(8)杂芳基杂芳基例如(异噁唑基噻吩基或吡啶基噻吩基)；或

(9)选自以下的基团：

或

所述芳基(见上面(A)(1))、杂芳基(见上面(A)(2))、芳基烷基的芳基部分(见上面(A)(7))、式II的苯基环(见上面(A)(9))、式III的苯基环(见上面(A)(9))、式IVB的苯基环(见上面(A)(9))或式IVD的苯基环(见上面(A)(9))任选地被1至3个取代基取代，该取代基分别选自：

(1)卤原子(例如Br、F或Cl，较佳为F或Cl)；

(2)羟基(亦即-OH)；

(3)低级烷氧基(例如C₁至C₆烷氧基，较佳C₁至C₄烷氧基，更佳C₁至C₂烷氧基，最佳甲氧基)；

(4)-O芳基(亦即芳氧基)；

(5)-SR²²；

(6)-CF₃；

(7)-OCF₃；

(8)-OCHF₂；

(9)-NR⁴R⁵；

(10)苯基；

(11)NO₂；

(12)-CO₂R⁴；

(13)-CON(R⁴)₂，其中各个R⁴为相同或不同；

(14)-S(O)₂R²²；

(15)-S(O)₂N(R²⁰)₂，其中各个R²⁰为相同或不同；

(16)-N(R²⁴)S(O)₂R²²；

(17)-CN；

(18)-CH₂OH；

(19)-OCH₂CH₂OR²²；

(20)烷基(例如C₁至C₄，如甲基)；

(21)取代的苯基，其中该苯基含有1至3个分别选自烷基、卤原子、-CN、-NO₂、-OCHF₂、-O烷基的取代基；

(22)-O烷基芳基(较佳为-O烷基苯基或-O烷基取代苯基，例如-OCH₂二氯苯基，如-OCH₂-2，6-二氯苯基或-OCH₂-2-氯-6-氟苯基)其中所述芳基任选被1至3个独立选定的卤原子取代；或

(23)苯基；

(B)X选自烷基(如-(CH₂)_q或支链烷基)或-S(O)₂-；

(C)Y表示

(1)单键(亦即Y表示由M¹至M²的直接价键)；或

(2)Y选自-C(O)-、-C(S)-、-(CH₂)_q-或-NR⁴C(O)-；但条件是：

(a)当M¹为N时，则Y不能为-NR⁴C(O)-；以及

(b)当Y为价键时，则M¹及M²皆为碳；

(D)M¹及M²分别选自C或N；

(E)Z选自：C₁-C₆烷基，-SO₂-，-C(O)-或-C(O)NR⁴-；

(F)R²选自：

(1)六员杂芳基环带有1或2个分别选自N或N-O(亦即N-氧化物)的杂原子，而其余环原子为碳；

(2)五员杂芳基环含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子，而其余环原子为碳；或

(3)烷基，较佳为C₁至C₄烷基，更佳为甲基；

(4)芳基，例如苯基或取代的苯基(较佳为苯基)，其中所述取代苯基被1至3个取代基取代，该取代基分别选自：卤原子，-O烷基，-OCF₃，-CF₃，-CN，-NO₂，-NHC(O)CH₃或-O(CH₂)_qN(R^10A)₂；

(5)-N(R^11A)₂，其中各个R^11A分别选自：H、烷基(如异丙基)或芳基(如苯基)，较好一个R^11A为H而另一者为苯基或烷基(例如异丙基)；

(6)下式基团：

或

(7)杂芳基杂芳基，例如

该五员杂芳基环(上述(F)(2))或六员杂芳基环(上述(F)(1))任选被1至3个选自下列的取代基取代：

(a)卤原子；

(b)羟基；

(c)低级烷基；

(d)低级烷氧基；

(e)-CF₃；

(f)-NR⁴R⁵；

(g)苯基；

(h)-NO₂；

(i)-C(O)N(R⁴)₂(其中各个R⁴为相同或不同)；

(j)-C(O)₂R⁴；或

(k)苯基，其被1至3个分别选自下列的取代基取代：卤原子，-O烷基，-OCF₃，-CF₃，-CN，-NO₂或-O(CH₂)_qN(R^10A)₂；

(G)R³选自：

(1)芳基；

(2)杂芳基；

(3)杂环烷基；

(4)烷基；或

(5)环烷基；其中该芳基或杂芳基R³基团任选被1至3个分别选自下列的取代基取代：

(a)卤原子(例如Br、F或Cl，较佳为F或Cl)；

(b)羟基(亦即-OH)；

(c)低级烷氧基(例如C₁至C₆烷氧基，较佳C₁至C₄烷氧基，更佳C₁至C₂烷氧基，最佳甲氧基)；

(d)-O芳基(亦即芳氧基)；

(e)-SR²²；

(f)-CF₃；

(g)-OCF₃；

(h)-OCHF₂；

(i)-NR⁴R⁵；

(j)苯基；

(k)-NO₂，

(l)-CO₂R⁴；

(m)-CON(R⁴)₂，其中各个R⁴为相同或不同；

(n)-S(O)₂R²²；

(o)-S(O)₂N(R²⁰)₂，其中各个R²⁰为相同或不同；

(p)-N(R²⁴)S(O)₂R²²；

(q)-CN；

(r)-CH₂OH；

(s)-OCH₂CH₂OR²²；或

(t)烷基；

(H)R⁴选自：

(1)氢；

(2)C₁-C₆烷基；

(3)环烷基；

(4)环烷基烷基(例如环丙基-CH₂-或环己基-CH₂-)；

(5)杂环烷基烷基(例如四氢呋喃基-CH₂-)；

(6)桥接二环环烷基环，例如：

或

(7)芳基，其具有与之结合的稠合杂环烷基环，优选所述杂环烷基环的杂原子为两个氧原子，例如苯基，该苯基环具有与之结合的杂环烷基环，例如

或

(8)芳基；

(9)芳基烷基；

(10)烷基芳基；

(11)-(CH₂)_dCH(R^12A)₂，其中d为1至3(较佳为1)，以及各个R^12A分别选自苯基或取代的苯基，该取代苯基被1至3个分别选自下列的取代基取代：卤原子，-O烷基，-OCF₃，-CF₃，-CN或-NO₂，例如

(12)杂环烷基杂芳基，例如

或

(13)-(C₁至C₆)亚烷基-O-R²²(例如-C₃H₆OCH₃)；

其中该芳基R⁴基，芳烷基R⁴基的芳基部分，或烷基芳基R⁴基的芳基部分任选1至3个分别选自下列的取代基取代：

(a)卤原子；

(b)羟基；

(c)低级烷基；

(d)低级烷氧基；

(e)-CF₃；

(f)-N(R²⁰)(R²⁴)；

(g)苯基；

(h)-NO₂；

(i)-C(O)N(R²⁰)₂(其中各个R²⁰为相同或不同)；

(j)-C(O)R²²；

(i)-(CH₂)_k-环烷基；

(j)-(CH₂)_q-芳基；或

(k)-(CH₂)_m-OR²²；

(I)各个R^4B分别选自：H，杂芳基(如吡啶基)，烷基，烯基(如烯丙基)，下式基团

芳基烷基(例如苄基)或芳基烷基，其中芳基部分被1至3个分别选自下列的取代基取代：卤原子(例如-CH₂-p-Cl苯基)；较佳一个R^4B为H；

(J)R⁵选自：氢，C₁-C₆烷基，-C(O)R²⁰(例如-C(O)烷基，如-C(O)CH₃)，-C(O)₂R²⁰，-C(O)N(R²⁰)₂(其中各个R²⁰为相同或不同)；

(K)各个R^10A分别选自H或C₁至C₆烷基(如甲基)，或各个R^10A与其结合的氮原子共同形成一个4至7员杂环烷基环；

(L)R¹²为

(1)选自烷基、羟基、烷氧基或氟，但当R¹²为羟基或氟时，则R¹²不能键连在与氮相邻的碳上；或

(2)R¹²形成由一个环碳至另一个环碳的烷基桥键，此种桥接环系例如为：

(M)R¹³为

(1)选自烷基、羟基、烷氧基或氟，但当R¹³为羟基或氟时，R¹³不能键连在与氮相邻的碳上；或

(2)R¹³形成由一个环碳至另一个环碳的烷基桥键，此种桥接环系例如为：

(N)R²⁰选自氢、烷基或芳基，其中该芳基任选被1至3个分别选自下列的取代基取代：卤原子，-CF₃，-OCF₃，羟基或甲氧基；或当存在有两个R²⁰基时，这两个R²⁰基与其键结的氮共同形成一个5或6员杂环系环；

(O)R²²选自：杂环烷基(如吗啉基或吡咯烷基)，烷基或芳基，其中该芳基任选被1至3个分别选自卤原子、-CF₃、-OCF₃、羟基或甲氧基的基团取代；

(P)R²⁴选自：氢，烷基，-SO₂R²²或芳基，其中该芳基任选被1至3个分别选自卤原子、-CF₃、-OCF₃、羟基或甲氧基的基团取代；

(Q)a为0至2；

(R)b为0至2；

(S)k为1至5；

(T)m为2至5；

(U)n为1、2或3，但当M¹为N时，则n不能为1；

(V)p为1、2或3，但当M²为N时，则p不能为1；

(W)q为1至5；以及

(X)r为1、2或3，但当r为2或3时，则M²为C以及p为1。

本发明也提供一种药物组合物，其包含有效量的式I化合物及其药物可接受性载剂。

本发明进一步提供一种治疗下列病症的方法：过敏、过敏诱发的呼吸道(例如上呼吸道)反应、充血(例如鼻充血)、低血压、心血管病、低血压、胃肠道疾病、胃肠道蠕动过快及过慢以及胃酸分泌、肥胖、睡眠障碍(例如嗜睡、瞌睡及发作性睡眠)、中枢神经系统障碍、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、中枢神经系统活性过低及过高(例如躁症及抑郁症)，及/或CNS病症(例如阿兹海默氏病、精神分裂及偏头痛)，该方法包含对需要此种治疗的病人(例如哺乳类如人类)给予有效量的式I化合物。

本发明进一步提供一种治疗过敏的方法，包括对需要此种治疗的病人(例如哺乳类如人类)给予有效量的式I化合物。

本发明进一步提供一种治疗过敏诱发的呼吸道(例如上呼吸道)反应的方法，包含对需要此种治疗的病人(例如哺乳类，如人类)给予有效量的式I化合物。

本发明进一步提供一种治疗充血(例如鼻充血)的方法，包含对需要此种治疗的病人(例如哺乳类，如人类)给予有效量的式I化合物。

本发明进一步提供一种药物组合物，其包含有效量的式I化合物，和有效量的H₁受体拮抗剂以及药物可接受性载剂。

本发明进一步提供一种治疗过敏、过敏诱发的呼吸道(例如上呼吸道)反应、及充血(例如鼻充血)的方法，该方法包括对需要此种治疗的病人(例如哺乳类，如人类)给予有效量的式I化合物组合有效量的H₁受体拮抗剂。

本发明进一步提供一种治疗过敏的方法，该方法包含对需要此种治疗的病人(例如哺乳类，如人类)给予有效量的式I化合物以及有效量的H₁受体拮抗剂。

本发明进一步提供一种治疗过敏诱发的呼吸道(例如上呼吸道)反应的方法，该方法包括对需要此种治疗的病人(例如哺乳类，如人类)给予有效量的式I化合物以及有效量的H₁受体拮抗剂。

本发明进一步提供一种治疗充血(例如鼻充血)的方法，该方法包括对需要此种治疗的病人(例如哺乳类，如人类)给予有效量的式I化合物以及有效量的H₁受体拮抗剂。

发明详述

用于此处，除非另行指示否则下列术语定义如后：

烷基-(包括烷基氨基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基及二烷基氨基的烷基部分)表示直链及支链碳链且含有1至20个碳原子，较好1至6个碳原子；

烷基芳基表示与芳基(定义如下)键连的上述烷基，其中该芳基键连至化合物；

芳基(包括烷基芳基及芳基烷基的芳基部分)表示含6至15个碳原子且有至少1个芳香环(例如芳基为苯基或萘基环)的碳环状基团，该碳环状基团的所有可取代碳原子都可作为可能的连接点，该碳环状基团任选被一或多个(例如1至3个)分别选自下列的取代基取代：卤原子，烷基，羟基，烷氧基，苯氧基，CF₃，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，-COOR²⁰或-NO₂；

芳基烷基表示如上定义的芳基键连在如上定义的烷基上，其中该烷基键接在该化合物上；

桥连二环状环烷基环表示如下定义的环烷基环，其具有一个烷基(如上定义)桥由一个环碳至另一个环碳，由此形成二环系环烷基环，例如

或

环烷基表示含3至20个碳原子且较佳3至7个碳原子的饱和碳环系环；

卤原子(卤素)表示氟、氯、溴及碘；以及

杂芳基表示环状基，其具有至少一个选自O、S或N的杂原子，该杂原子间断碳环系环结构，以及有足够数目的离域π电子而提供芳香族特性，芳香族杂环基较佳含有2至14个碳原子；例如包括但非限于异噻唑基，异噁唑基，噁唑基，呋咱基，三唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基(呋喃基)，吡咯基，吡唑基，呋喃基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)，吡啶基N-氧化物(如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)，三嗪基，喋啶基，吲哚基(苯并吡咯基)，吡啶并吡嗪基，异喹啉基，喹啉基，萘啶基，其中该吡啶基N-氧化物可表示为：

或

杂环烷基表示含3至15个碳原子且较佳4至6个碳原子的饱和碳环系环，该碳环系环由1至3个选自-O-、-S-、-SO-、-SO₂或-NR⁴⁰-的基团间断，其中R⁴⁰表示H，C₁至C₆烷基，芳基烷基，-C(O)R²⁰，-C(O)OR²⁰，或-C(O)N(R²⁰)₂(其中各个R²⁰独立选择)；例如包括但非限于2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-、3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯咯烷基，2-或3-哌嗪基，2-或4-二噁烷基，1，3-二氧戊环基，1，3，5-三噻烷基，硫己环，全氢异喹啉基，十氢喹啉基，氧杂环丁烷，氮杂环丁烷基，1-氮杂环庚烷基，1，3-二噻烷基，1，3，5-三噁烷基，吗啉基，硫吗啉基，1，4-噻噁基以及1，3，5-六氢三嗪基，噻唑烷基，四氢吡喃基；

杂环烷基杂芳基表示如上定义的杂芳基键接在如上定义的杂环烷基上；

低级烷基表示含1至6个碳原子且较佳1-4个碳原子的如上定义的烷基；

低级烷氧基表示其烷基部分包含1至6个碳原子且较佳1-4个碳原子的烷氧基；

Ac-表示乙醯基(亦即CH₃C(O)-)；

t-BOC-表示叔丁氧羰基；

Ci/毫莫耳-表示居里/毫莫耳(比活性测量值)；

DCC-表示二环己基碳二亚胺；

DEC-表示2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐；

DIC-表示二异丙基碳二亚胺；

DMF-表示二甲基甲酰胺；

DMSO-表示二甲亚砜；

EtOAc-表示乙酸乙酯；

EtOH-表示乙醇；

FMOC-表示9-芴基甲氧羰基；

HOBT-表示1-羟苯并三唑；

Ki-表示  基质/受体复合物的抑制常数；

LiOH-表示氢氧化锂；

Me-表示甲基；

MeOH-表示甲醇；

nM-表示纳摩尔浓度；

PyBOP-表示六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三吡咯烷子基鏻；

TFA-表示三氟乙酸；

THF-表示四氢呋喃；

用于此处「上呼吸道」通常表示上呼吸系统亦即鼻、喉及相关结构。

又用于此处「有效量」通常表示治疗有效量。

画进环内部的线指示该键接可连接于任一个可取代的环碳原子。

某些本发明化合物可以不同异构形式(例如对映异构体、非对映异构体及几何异构体)存在。本发明意欲涵盖全部这些纯净形式及混合物形式(包括外消旋混合物)的异构体。也包括烯醇形式。

本发明化合物为组织胺H₃受体的配体。本发明化合物也可描述为H₃受体拮抗剂或描述为H₃拮抗剂。

本发明化合物为碱性，与有机及无酸形成药物可接受性盐。此等盐形成用的适当酸例如为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、马富酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲烷磺酸及其它本领域技术人员所周知的无机酸及羧酸。盐类是经由游离碱形式接触足量所需酸而以公知方式制造盐。游离碱形式可经由使用适当稀水性碱溶液如稀水性氢氧化钠、碳酸钾、氨及碳酸氢钠处理盐再生。游离碱形式与其相应盐形式就某些物理性质而言略有差异，例如在极性溶剂的溶解度，但就其它方面而言盐类性质皆相当于其相应游离碱形式。

式I化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式包括水合形式如半水合物存在。通常与药物可接受性溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式用于本发明的目的时与未溶剂化形式相当。

本发明化合物可组合H₁受体拮抗剂(换言之，本发明化合物可在药物组合物中组合H₁受体拮抗剂，或本发明化合物可与H₁受体拮抗剂一起联用)。

无数化学物质已知具有组胺H₁受体拮抗活性，因此可用于本发明方法。多种可用于本发明方法的H₁受体拮抗剂可归类为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类或哌啶类。代表性H₁受体拮抗剂包括但非限于阿司咪唑(astemizole)、哌吡庚啶(azatadine)、苄酞嗪(azelastine)、艾克维斯定(acrivastine)、溴苯吡胺(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、克立马了(clemastine)、苯甲嗪(cyclizine)、开来巴斯啶(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去乙酯氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(也称作SCH-34117)、苯海拉明(diphenhydramine)、多喜拉敏(doxylamine)、吡啶茚胺(dimethindene)、艾巴停(ebastine)、依匹那丁(epinastine)、伊非提瑞金(efletirizine)、菲索纳定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左长巴斯汀(levocabastine)、美克洛嗪(meclizine)、咪左拉汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米塞林(mianserin)、诺拉斯丁(noberastine)、降阿司咪唑(norastemizole)、匹库马特(picumast)、新安体根(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特菲那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、异丁嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)。其它化合物方便藉已知方法评估而决定于H₁受体的活性，包括特异性阻断离体豚鼠回肠对组胺的收缩反应。例如参考WO98/06394(公开日1998年2月19日)。

本领域技术人员应当晓得，H₁受体拮抗剂是以其已知治疗有效剂量施用，或H₁受体拮抗剂是以其正常处方剂量使用。

较佳该H₁受体拮抗剂是选自：阿司咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、艾克维斯定、溴苄吡胺、西替利嗪、氯苯那敏、克立马丁、苯甲嗪、开来巴斯啶、赛庚啶、卡比沙明、去乙酯氯雷他定、苯海拉明、多喜拉敏、吡啶茚胺、艾巴停、依匹那丁、伊非提瑞金、菲索纳定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左长巴斯汀、美克洛嗪、咪左拉汀、美喹他嗪、米塞林、诺拉斯丁、降阿司咪唑、匹库马特、新安体根、异丙嗪、特菲那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪或曲普利啶。

更优选H₁受体拮抗剂是选自：阿司咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、溴苄吡胺、西替利嗪、氯苯那敏、克立马丁、开来巴斯啶、去乙酯氯雷他定、苯海拉明、多喜拉敏、艾巴停、菲索纳定、氯雷他定、左长巴斯汀、咪左拉汀、降阿司咪唑或特菲那定。

最优选H₁受体拮抗剂是选自：阿司咪唑、溴苄吡胺、西替利嗪、氯苯那敏、开来巴斯啶、去乙酯氯雷他定(也称作SCH-34117)、苯海拉明、艾巴停、菲索纳定、氯雷他定或降阿司咪唑。

又更佳H₁拮抗剂是选自：氯雷他定、去乙酯氯雷他定、菲索纳定或西替利嗪。又更佳H₁拮抗剂为氯雷他定或去乙酯氯雷他定。

较佳具体实施方案中，H₁受体拮抗剂为氯雷他定。

另一较佳具体实施方案中，H₁受体拮抗剂为去乙酯氯雷他定。

又另一较佳具体实施方案中，H₁受体拮抗剂为菲索纳定。

又另一较佳具体实施方案中，H₁受体拮抗剂为西替利嗪。

较好前述方法中是治疗过敏诱发的呼吸道反应。

又较好前述方法是治疗过敏。

又较好于前述方法是治疗鼻充血。

本发明方法中，其中本发明H₃拮抗剂(式I化合物)与H₁拮抗剂联合给药，这些拮抗剂可同时、相继(在相当短时间内一者接于另一者之后)、或顺序(于一段时间首先给予一者然后给予另一者)给药。通常当拮抗剂是相继或顺序给药时，首先给予本发明H₃拮抗剂(式I化合物)。

式I化合物包括下式化合物：

其中R¹、X、n、M¹、R¹²、a、Y、M²、R¹³、b、p、Z及R²定义如式I。

式I化合物也包括下式化合物：

其中R¹、X、n、M¹、R¹²、a、Y、R¹³、b、r、Z及R²定义如式I。

R¹优选选自：

(1)取代的芳基，更优选取代苯基；

(2)取代的杂芳基，更优选取代的异噁唑基；或

(3)式IVA，其中各个R³分别选择，更优选各个R³为烷基，最优选各个R³为C₁至C₄烷基，又更优选各个R³为相同部分，又更优选各个R³为甲基。

较佳当R¹为取代的苯基时，苯基含有1至3个取代基，这些取代基分别选自：

(1)-C(O)N(R⁴)₂，较优选各个R⁴独立选择，更优选各个R⁴分别选自H或芳基烷基(例如-CH₂CH₂苯基)，最优选一个R⁴为H而另一者为芳基烷基，又更优选一个R⁴为H而另一R⁴为-CH₂CH₂苯基；

(2)卤原子，更优选1至3个卤原子分别选自Br、Cl及F；

(3)-S(O)₂R²²，更优选R²²为杂环烷基，最优选R²²为吗啉基或吡咯烷基；

(4)-OCF₃；

(5)-OCHF₂；或

(6)-S(O)₂N(R²⁰)₂，更优选各个R²⁰分别选自烷基或取代的苯基，最好C₁至C₄烷基或卤原子取代的苯基，又更优选甲基或氯苯基；又更优选各个R²⁰为甲基或一个R²⁰为甲基而另一个R²⁰为氯苯基。

较优选当R¹为取代的异噁唑基时，该异噁唑基具有1或2个分别选自下列的取代基：

(1)烷基，更优选C₁至C₄烷基，最优选甲基；或

(2)取代的苯基，更优选卤原子取代的苯基(1至3个卤原子且较佳1个卤原子)，最优选为氯取代的苯基(例如氯苯基)。

更优选异噁唑基是被两个烷基(最优选两个甲基)或一个卤苯基(最佳氯苯基)取代。

R¹基例如包括但非限于：

或

较优选X选自-CH₂-(亦即q较佳为1)或-SO₂-。更优选X为-CH₂-。

较好n为2。

较好M¹为N。

较好Y为-C(O)-。

较好M²为C。

较好p为2。

较好r为1。

较好Z为C₁至C₆烷基。更好Z为

-CH₂-或

最好Z为-CH₂-。

较好R²为六员杂芳基环或取代的六员杂芳基环，更优选杂芳基环含有1个氮原子。较优选取代的杂芳基环系被一个-NR⁴R⁵取代，更优选取代基为-NH₂。最好R²选自

或

又更好R²为

较佳a为0，因此不存在有R¹²基。

较佳b为0或1，更佳为0。当b为1时R¹³较佳为-OH。更优选b为1时R¹³为键连至M²取代基的-OH以及M²为C。

本发明化合物的代表例包括但非限于：化合物18(实施例1)，25(实施例2)，26(实施例3)，31(实施例4)，33(实施例5)，37(实施例6)，41(实施例7)，45(实施例8)，49(实施例9)，51(实施例10)，52(实施例11)，57(实施例12)，58至67，73至84，89至157，159至168，212至269，271至272，276至282，284，285，287至300，306，309至319，321至336，338至340，342至349，351至361，363至371，374至377，380至383，387至390，392至406及408至410。

较佳化合物为化合物93，276，306，317，331，332，333，336，366，343，366，367，374及376。

更佳化合物为化合物306，332，333，336，366，374及376。

前述化合物的结构式列举如后。

下述方法可用于制造本发明化合物。

步骤1

步骤1中，化合物1其中Q为保护基如氨基甲酸酯、醯胺、或取代的苄基，使式1化合物与式2化合物其中L为离去基如卤原子，于适当溶剂如THF、DMSO或DMF，于碱如叔胺或无机碱如碳酸钠存在下于足够达到合理反应速率的温度反应。R¹²、M¹、n、a、R¹及X定义如前。另外，对于X为-(CH₂)_q-的情形，L可等于醛基CHO以及X为-(CH₂)_q-1-。在该情况中，化合物1及2是在分子筛存在下于溶剂如三氟乙醇中化合。加入还原剂如NaBH(OAc)₃或NaCNBH₃，将反应于适合完成反应的温度下搅拌。

步骤2

步骤2中，保护基Q被去除。当保护基为氨基甲酸酯如t-BOC时，使用稀酸。在苄基情形下使用催化氢化反应。

步骤3

当Y为C＝O时，胺4可使用本领域公知的多种方法例如DCC或PyBOP偶合至酸5(D为CO₂H，M²为碳)。另外，酸5可经由转化成酰氯或混合酐活化然后与胺4反应获得6。用于5的适当保护基包括t-Boc等。另外当Y为-CH₂-及M₂为碳时，D可以为-CH₂-L(此处L为卤原子)，反应如步骤1进行。

步骤4

化合物6其中保护基为t-Boc可于酸性条件例如盐酸于二噁烷或TFA于二氯甲烷中脱去保护获得胺7。

步骤5

胺7可经由与亲电子试剂8反应烷基化。一例中，L表示羰基及Z为支链或直链烷基。化合物7及8于溶剂如二氯甲烷于分子筛存在下混合。经适量时间后，还原剂如NaBH(OAc)₃添加至其中而获得产物I。另外当L为卤原子如Cl或Br以及Z为支链或直链烷基或-SO₂-时，7及8于溶剂如DMF于叔胺碱存在下化合获得产物I。

其它合成

式I化合物的其它合成方法列举如后。

步骤1

按照步骤5的相同方式，化合物8及9可转化成10。当M²为碳时，D为CO₂烷基；以及当M²为氮时D为保护基如BOC基。

步骤2

化合物10(D为CO₂烷基)于混合溶剂如乙醇或甲醇及水或THF、水及甲醇使用碱金属碱如氢氧化锂或氢氧化钠于50℃至100℃的温度皂化获得11。

化合物11可依步骤3所述，与化合物4化合。

步骤3(D为保护基)

化合物10(其中D为保护基如t-Boc及M²为氮)可于酸性条件如盐酸于二噁烷或TFA于二氯甲烷下脱去保护获得胺12。

步骤4

化合物12可使用试剂如羰基二咪唑等于溶剂如THF、乙醚等于0℃至60℃的温度偶合化合物4获得化合物I(Y为C＝O，M¹及M²为氮)。

步骤5

化合物I(Y为C＝O)可通过使用试剂如劳森氏试剂(Lawesson试剂)于溶剂如甲苯于20至100℃温度处理I而转化成化合物I(Y为C＝S)。

合成(M¹及M²为碳)

步骤1

过量13于溶剂如THF、二氯甲烷等中的溶液使用试剂如BOC₂O或酰氯或酐于-20℃至+30℃温度处理制造14A，其中PG为BOC基或酰胺。另外，过量13于溶剂如THF、二氯甲烷等中的溶液使用取代或未经取代的苄基溴于碱如三乙基胺存在下处理获得14A，其中PG为取代的苄基。

步骤2

步骤2中，化合物14A，其中PG为保护基如氨基甲酸酯、醯胺或取代的苄基，化合物14A与化合物2其中L为离去基如卤原子于适当溶剂如THF、DMSO或DMF，于碱如叔胺或无机碱如碳酸钠存在下于足够达到合理反应速率的温度下反应获得化合物15A。R¹²、R¹³、M¹、n、p、a、b、r、R¹及X如式I定义。另外，当X为-(CH₂)_q-时，L等于醛基、CHO以及X为-(CH₂)_q-1-。该种情况下，化合物14A及2是在溶剂如三氟乙醇于分子筛存在下混合及搅拌适当时间。加入还原剂如NaBH(OAc)₃或NaCNBH₃，混合物于适合完成反应的温度下搅拌。

步骤3

化合物15A其中保护基为t-Boc可于酸性条件如盐酸于二噁烷或TFA于二氯甲烷下脱去保护获得胺16A。另外，当PG为苄基时，苄基可藉催化氢化使用催化剂如Pd/C去除。

步骤4

胺16A可经由与亲电子试剂8反应而被烷基化。在一种情况中，L表示羰基及Z为支链或直链烷基。化合物16A及8于溶剂如二氯甲烷于分子筛存在下化合。经适量时间后，加入还原剂如NaBH(OAc)₃获得产物17A。另外，当L为卤原子如Cl或Br以及Z为支链或直链烷基或-SO₂-时，16A与8于溶剂如DMF于叔胺碱存在下化合获得产物17A。

本发明有用的化合物以下列实施例举例说明，但这些实施例不得视为囿限本发明的范围。属于本发明范围的其它机制路径及类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。

实施例1

步骤1：

化合物14(5克，43.8毫莫耳)及2-溴苯甲醛(4.1克，22.2毫莫耳)于二氯甲烷(130毫升)中混合及搅拌2小时。加入Na(OAc)₃BH(6.4克，30.2毫莫耳)，混合物于室温搅拌过夜。然后反应以饱和碳酸氢钠及盐水洗涤及干燥。过滤及浓缩获得残余物，残余物经快速柱层析(5％至10％甲醇/氨于二氯甲烷)纯化获得15(3.44克，55％)。质谱＝453(M+H)。

步骤2：

15(2克，7.06毫莫耳)，N-Boc 4-哌啶酸(isonipecotic acid)(1.47克，6.42毫莫耳)及PyBOP(3.34克，6.42毫莫耳)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液冷却至0℃及加入二异丙基乙基胺(2.49克，19.3毫莫耳)。1分钟后，移开冷却浴，反应于室温搅拌48小时。反应以饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸钠)及浓缩，残余物经快速柱层析(30％至50％乙酸乙酯于己烷)纯化获得16(3克，60％)。

步骤3：

16(3克，6.07毫莫耳)于二氯甲烷(100毫升)于0℃的溶液使用4NHCl(8毫升)处理，反应于室温搅拌过夜。真空去除溶剂，残余物溶解于水，pH通过加入氢氧化钠水溶液调整为8。真空去除水，残余物溶解于甲醇，过滤及浓缩获得17呈白色固体(3克，＞100％)，其以这种形式使用。质谱：394(M+H)。

步骤4：

以类似实施例1步骤1所述方式，17(0.95克，2.4毫莫耳)及吡啶-4-甲醛(0.22克，2.02毫莫耳)转化成18(0.57克，58％)。质谱：485(M+H)。

实施例2

步骤1：

以类似实施例1步骤1所述方式，19(5克，26毫莫耳)及2-溴苯甲醛(4.1克，21.7毫莫耳)转化成20(6.2克，80％)。

步骤2：

以类似实施例1步骤3所述方式，20(6.2克，17.5毫莫耳)转化成21(5.5克，100％)。

步骤3

以类似实施例1步骤1所述方式，22(0.45克，3.6毫莫耳)及4-哌啶羧酸乙酯(0.7克，4.4毫莫耳)转化成23(0.45克，64％)。

步骤4：

23(0.45克，1.69毫莫耳)于甲醇(10毫升)的溶液使用1N氢氧化钾(5毫升)处理，混合物加热至60℃过夜。反应经冷却及浓缩。残余物溶解于水及以乙酸乙酯萃取。水相的pH藉加入1N盐酸调整至6-7。真空去除水，残余物吸收到甲醇中，过滤及浓缩获得24，其就此用于下一步骤。

步骤5：

以类似实施例1步骤2所述方式，21(0.35克，1.39毫莫耳)及24(0.3克，1.26毫莫耳)转化成25(0.50克，66％)。质谱：475(M+H)。

实施例3

于25(0.11克，0.23毫莫耳)于2-丙醇(6毫升)于加压容器的溶液内加入三乙基胺(7毫升)及甲基胺盐酸盐(3克，44.4毫莫耳)，反应加热至95℃保持6日。反应经冷却，真空去除溶剂。残余物溶解于乙酸乙酯及以半饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经干燥及浓缩，残余物经快速柱层析(20％甲醇于乙酸乙酯)纯化获得26(40毫克，36％)。质谱：486(M+H)。

实施例4

步骤1：

以类似实施例1步骤1所述方式，27(2克，18.3毫莫耳)及4-哌啶羧酸乙酯(3.5克，22毫莫耳)转化成28(4.5克，99％)。

步骤2：

正丁基锂(3毫升1.6M于己烷溶液，4.8毫莫耳)于THF(25毫升)的溶液于-25℃使用二异丙基胺(0.49克，4.8毫莫耳)处理。反应于0℃搅拌1小时然后冷却至-70℃。化合物28(1.0克，4毫莫耳)于THF(3毫升)经逐滴添加，反应于-70℃搅拌2小时及于-50℃搅拌2小时。反应再度冷却至-70℃及加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺醯基)氧氮杂丙啶(1.04克，4.52毫莫耳)于THF(10毫升)。反应于-70℃搅拌2小时，缓慢温热至室温过夜。反应通过加入饱和氯化铵水溶液终止及以乙酸乙酯萃取。有机层经干燥及浓缩，残余物经柱层析(4％甲醇于乙酸乙酯)纯化获得29(0.75克，71％)。

步骤3：

以类似实施例2步骤4所述方式，29(0.35克，1.32毫莫耳)转化成30(0.32克，99％)。

步骤4：

以类似实施例1步骤2所述方式，30(0.2克，0.85毫莫耳)转化成31(0.10克，25％)。质谱：473(M+H)。

实施例5

于32(0.52克，1.43毫莫耳；以化合物17的相同方式合成)及3-氯甲基噁二唑(0.25克，2.11毫莫耳)于甲苯(10毫升)的溶液内加入三乙基胺(0.6毫升)，反应加热至75℃过夜。反应经冷却，以乙酸乙酯稀释及以饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经干燥及浓缩，残余物经快速柱层析法(10％甲醇于乙酸乙酯)纯化获得33(0.2克，31％)。质谱：448(M+H)。

实施例6

步骤1

以类似实施例1步骤2所述方式，化合物34(1.2克，4.93毫莫耳)偶合化合物21(1.4克，5.43毫莫耳)获得化合物35(1.7克，74％)。

步骤2

以类似实施例1步骤3所述方式，化合物35(1.7克，3.54毫莫耳)转化成36(1.3克，97％)。

步骤3

以类似实施例1步骤1所述方式，化合物36(0.41克，1.08毫莫耳)转化成37(0.2克，45％)。质谱：471(M+H)。

实施例7

步骤1

于38(2.0克，12.5毫莫耳)及碳酸钠(1.45克，13.7毫莫耳)于丙酮(15毫升)中的搅拌的混合物内加入氯乙腈(1.05克，13.7毫莫耳)，反应混合物于室温搅拌3小时。真空去除溶剂，残余物分配于乙酸乙酯及水中。乙酸乙酯层经干燥(硫酸钠)及浓缩获得37(2.3克，94％)，其直接使用。

步骤2

于39(2.2克，11.2毫莫耳)于甲苯(20毫升)的溶液内加入三正丁基锡(5.7克，16.8毫莫耳)，反应加热至回流历经48小时。加入额外量三正丁基锡(0.5毫升)，反应回流搅拌6小时及于室温搅拌18小时。反应冷却至室温，加入5N氢氧化钠(35毫升)及加入己烷(35毫升)，反应搅拌2小时。水相经分离及以浓盐酸中和。水分经真空蒸发，残余物吸收于甲醇中，过滤，滤液浓缩获得40(3.6克)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤3

以类似实施例1步骤2所述方式，化合物40(0.2克，0.95毫莫耳)转化成41(0.2克，47％)。质谱：448(M+H)。

实施例8

步骤1

于38(2.57克，16毫莫耳)于THF(30毫升)的溶液内加入炔丙基溴(1.34克，8.98毫莫耳)，反应加热至回流过夜。冷却至室温后，反应以二氯甲烷稀释及以1N氢氧化钠洗涤。有机层经干燥及浓缩获得残余物，残余物经快速柱层析法(5％乙酸乙酯于己烷)纯化获得42(1.31克，75％)。质谱：196(M+H)。

步骤2

于42(0.5克，2.56毫莫耳)于甲苯(10毫升)的溶液内加入三甲基甲硅烷基叠氮(0.62克，5.12毫莫耳)，反应回流加热18小时。反应冷却至室温，又加入三甲基甲硅烷基叠氮(0.7毫升)。反应于50℃搅拌8日及于110℃搅拌10日。真空蒸发去除溶剂，加入甲醇(100毫升)，真空去除甲醇。所得残余物经层析(4％甲醇于乙酸乙酯)获得43(0.5克，82％)。质谱：239(M+H)。

步骤3

以类似实施例2步骤4所述方式，化合物43(0.5克，2.1毫莫耳)转化成化合物44(0.44克，100％)。

步骤4

以类似实施例1步骤2所述方式，44(0.25克，1.2毫莫耳)及21(0.36克，1.4毫莫耳)转化成45(0.11克，20％)。质谱：447(M+H)。

实施例9

步骤1

化合物46(2克，7.5毫莫耳)，19(1.6克，8.2毫莫耳)及三乙基胺(3.1毫升)于甲苯(30毫升)的溶液加热至回流过夜。蒸发去除溶剂，残余物分配于乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠中。有机层经干燥及浓缩，残余物经快速柱层析法(30％乙酸乙酯于己烷)纯化获得47(1.6克，78％)。

步骤2

以类似实施例1步骤3所述方式，47(1.6克，4.3毫莫耳)转化成48(1.5克，100％)。

步骤3

以类似实施例1步骤2所述方式，48(0.38克，1.1毫莫耳)转化成49(0.15克，35％)。质谱：475(M+H)。

实施例10

于32(0.5克，1.14毫莫耳)于乙腈(5毫升)的悬浮液中加入二异丙基乙基胺(0.59克，4.56毫莫耳)，10分钟后加入50(0.23克，1.37毫莫耳)。混合物于室温搅拌48小时。去除乙腈，加入二甲苯(10毫升)，反应回流过夜。反应经冷却，以乙酸乙酯稀释及以水洗涤。有机层经干燥及浓缩及层析(10％至20％甲醇于乙酸乙酯)获得51(0.13克，25％)。质谱：463(M+H)。

实施例11

25(0.13克，0.27毫莫耳)于1：15％盐酸于DME/水(4毫升)的溶液加热至60℃历经6小时时间。反应冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠及固体氯化钠，混合物以二氯甲烷萃取。合并有机层经干燥，浓缩，残余物经快速柱层析法(5-10％氨/甲醇于二氯甲烷)纯化获得52(40毫克，31％)。质谱：473(M+)。

实施例12

步骤1

混合化合物53(3.6克，29.1毫莫耳)，4-哌啶羧酸乙酯(5.8克，36.4毫莫耳)及Ti(OiPr)₄(10.3克，36.4毫莫耳)并于室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(100毫升)接著加入NaBH(OAc)₃(8.6克，40.8毫莫耳)，反应搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，混合物经硅藻土过滤。滤饼以额外量二氯甲烷洗涤，合并滤液以饱和碳酸氢钠洗涤及干燥。浓缩获得残余物，残余物经快速柱层析法(8％甲醇于乙酸乙酯)纯化获得54(5克，83％)。质谱：227(M+H)。

步骤2

以类似实施例4步骤2所述方式，54(1克，3.6毫莫耳)转化成55(0.4克，37％)。质谱：293(M+H)。

步骤3

以类似实施例2步骤4所述方式，55(0.4克，1.4毫莫耳)转化成56(0.4克，100％)。

步骤4

以类似实施例1步骤2所述方式，56(0.38克，1.6毫莫耳)转化成57(0.36克，47％)。质谱：505(M+H)。

使用实施例1-12所述步骤，合成表1化合物：

实施例13

步骤1

溶解胺68(25.0克，0.134莫耳)于二氯甲烷(500毫升)，加入3埃分子筛(25克)，3-氯苯甲醛(28.3克，0.201莫耳)及三乙酰氧硼氢化钠(42.6克，0.201莫耳)。于23℃搅拌16小时及过滤。滤液以饱和碳酸氢钠然后以饱和氯化钠洗涤。干燥有机萃取物(硫酸镁)，过滤及浓缩。经硅胶层析法纯化(洗脱剂：20％乙酸乙酯-己烷)获得31.0克(0.100莫耳，74％)产物69呈黄色油。MS(M+1之ES)：m/e 312。

步骤2

溶解化合物69(27.0克，0.087莫耳)于二氯甲烷(500毫升)及加入1.0 N盐酸于乙醚(275毫升，0.275莫耳)。于23℃搅拌96小时。过滤及以乙醚洗涤获得20.0克化合物70的二盐酸盐。二盐酸盐溶解于1N氢氧化钠(500毫升)及以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩获得14.9克(0.071莫耳，82％)产物70呈黄色油。MS(M+1之ES)：m/e 211。

步骤3

混合化合物70(13.03克，0.062莫耳)，N-tBOC-4-哌啶羧酸(21.38克，0.093莫耳)，HOBT(16.28克，0.12莫耳)及DEC(23.01克，0.12莫耳)于二氯甲烷(400毫升)。于23℃搅拌4小时。加入2N氢氧化钠及以二氯甲烷萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。用硅胶层析法(洗脱剂：二氯甲烷然后2％甲醇含有氨-二氯甲烷)纯化获得25.0克(0.059莫耳，95％)产物71呈黄色油。MS(M+1之ES)：m/e 422。

步骤4

化合物71(20.0克，0.048莫耳)溶解于二氯甲烷(250毫升)及冷却至0℃。加入TFA(50毫升)及于23℃搅拌3小时。浓缩，加入6.25N氢氧化钠及以二氯甲烷萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。经硅胶层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷然后5％含氨甲醇-二氯甲烷)获得7.18克(0.022莫耳，47％)产物72呈黄色油。MS(M+1之ES)：m/e 322。

步骤5

化合物72(255毫克，0.79毫莫耳)溶解于二氯甲烷(10毫升)及冷却至0℃。加入三乙基胺(158毫克，0.22毫升，1.56毫莫耳)及甲烷磺酰氯(115毫克，0.078毫升，1.01毫莫耳)。温热至23℃及搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠及以二氯甲烷萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。用硅胶层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷然后2％含氨甲醇-二氯甲烷)获得164毫克(0.41毫莫耳，52％)产物73呈白色发泡体。MS(M+1之ES)：m/e 400。

按照前述步骤制备化合物74：

(MS(ES)462(M+1))。

实施例14

化合物72(250毫克，0.78毫莫耳)及三乙基胺(158毫克，0.22毫升，1.56毫莫耳)溶解于二氯甲烷(10毫升)及冷却至0℃。加入苯甲酰氯(142毫克，0.12毫升，1.01毫莫耳)。温热至23℃及搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠及以二氯甲烷萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。用硅胶层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷然后3％含氨甲醇-二氯甲烷)获得191毫克(0.45毫莫耳，58％)产物75呈白色发泡体。MS(M+1之ES)：m/e 426。

按照前述步骤制备化合物76：

(MS(ES)427(M+1))。

实施例15

化合物72(250毫克，0.78毫莫耳)及三乙基胺(158毫克，0.22毫升，1.56毫莫耳)溶解于无水THF(10毫升)。加入异氰酸苯酯(120毫克，0.11毫升，1.0毫莫耳)及于23℃搅拌16小时。加水及以乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。经硅胶层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷然后3％含氨甲醇-二氯甲烷)获得170毫克(0.39毫莫耳，50％)产物77呈白色发泡体。MS(M+1之ES)：m/e 441。

按照前述步骤制备化合物78：

(MS(ES)407(M+1))。

实施例16

混合化合物72(550毫克，1.71毫莫耳)，苯甲醛(109毫克，1.03毫莫耳)，0.5克破碎的3埃分子筛及三乙酰氧硼氢化钠(347毫克，1.64毫莫耳)于2∶1二氯甲烷∶乙醇(15毫升)。于23℃搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠及以二氯甲烷萃取。合并有机萃取物经干燥(硫酸镁)，过滤及浓缩。用硅胶层析法纯化(洗脱剂：二氯甲烷然后3％含氨甲醇-二氯甲烷)获得260毫克(0.63毫莫耳，37％)产物79呈白色发泡体。MS(M+1之ES)：m/e 412。

按照前述步骤制备表2化合物。

实施例17：还原胺化的通用方法，平行合成。

胺85(0.063毫莫耳)及醛86(0.32毫莫耳，1.0M于二氯乙烷)的溶液使用NaBH(OAc)₃(0.32毫莫耳，0.5M于二氯乙烷)处理，置于振摇器上平均经历18小时时间。如果需要再加入额外量NaBH(OAc)₃使反应达到完全。加入安伯里特(Amberlyst)-15树脂(约100毫克)及反应混合物又振摇1小时同时利用TLC(10％经氨饱和的甲醇于二氯甲烷，R_f～0.3)监视以确保无任何胺产物留在溶液。树脂经过滤，另外以甲醇及二氯乙烷洗六次。树脂使用2N氨/甲醇(2毫升)通过搅拌萃取30分钟两次及以甲醇(2毫升)清洗两次。合并萃取物经真空浓缩获得所需产物65。

使用本方法，合成表3列举化合物。表3中X₁表示下述部分：

(亦即部分88为不含R¹CH₂-基的化合物87)。

表3

如此表3化合物具有下表4列举的结构式。

表4

实施例18：固相库制备

反应流程1

坦它吉尔(TentaGel)氨基树脂(1当量)置于反应容器，加入二氯甲烷，FMOC-赖氨酸(2当量)及HOBT(2.2当量)接著加入DIC(2当量)。混合物于室温振摇12小时，然后排干，树脂以二氯甲烷洗两次及以DMF洗三次，使用20％哌嗪于DMF(v/v)处理30分钟。然后树脂以DMF洗两次，甲醇洗两次，及二氯甲烷洗三次，真空干燥过夜获得胺树脂169。

胺树脂169(1当量)置于反应容器，加入二氯甲烷，4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(2当量)及HOBT(2.2当量)接著加入DIC(2当量)。混合物于室温振摇12小时然后排干，树脂以二氯甲烷洗两次，以甲醇洗两次及以二氯甲烷洗三次，真空干燥过夜获得溴树脂170。

反应流程2

溴树脂170等分为24份，每份(1当量)以胺(参见如下172至196)(5当量)于THF中处理。混合物于室温振摇过夜，排干，树脂以THF洗两次，以DMF洗两次，以二氯甲烷洗三次，真空干燥过夜获得胺树脂171。

反应流程3

胺树脂171等分为3份，每份(1当量)以酰氯(参见如下198至200)(2当量)及2，6-二甲基吡啶(4当量)于二氯甲烷中处理。混合物于室温振摇30分钟，排干，树脂以二氯甲烷洗两次，以甲醇洗两次，及以二氯甲烷洗三次，真空干燥过夜获得氯树脂197。

反应流程4

氯树脂197等分为7份，每份(1当量)以适当胺(参见如下202至208)(5当量)于DMSO中处理。混合物于室温振摇过夜，排干，树脂以甲醇洗两次，以二氯甲烷洗两次，以甲醇洗两次及以二氯甲烷洗三次，及真空干燥获得胺树脂201。

反应流程5

胺树脂201等分投入两个反应容器，每个使用2％乙酸于DMF及适当醛(参考如下210-211)处理。混合物于室温振摇30分钟，NaBH₃CN加至各反应容器。混合物振摇过夜，排干，树脂以DMF洗两次，以甲醇洗三次及以10％盐酸于甲醇洗涤，及真空干燥获得树脂209。

如上反应流程中，R_1A表示R¹的取代基，R_2A表示R¹，R_3A表示R¹²或R¹³，以及R_4A表示R²。

利用前述库方法制备的化合物例如包括：

实施例19

化合物218于溶液中大量制备。以下为218的制备过程，其作为制备其它类似物的概述方案。

于苯基乙基胺(120毫克，1毫莫耳)及三乙基胺(200毫克，2毫莫耳)于二氯甲烷(10毫升)于0℃的溶液内加入4-(氯甲基)苯甲酰氯(230毫克，1.2毫莫耳)。30分钟后，反应混合物倒入分液漏斗，以1N盐酸(10毫升)，1N氢氧化钠(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。分离有机层，以硫酸钠干燥及过滤。滤液经浓缩获得化合物273呈无色油(260毫克，95％)。

于化合物273(260毫克，0.95毫莫耳)于THF(10毫升)的回流溶液内加入哌嗪(430毫克，5毫莫耳)。混合物回流1小时及冷却至室温。去除溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯(20毫升)，以水(2×10毫升)，1N氢氧化钠(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经分离，以硫酸钠干燥及过滤。滤液经浓缩获得化合物274呈微黄色油(290毫克，95％)。

于Boc-4-哌啶甲酸(230毫克，1毫莫耳)于乙酸乙酯(10毫升)的溶液内于0℃加入DCC(206毫克，1毫莫耳)，接著加入化合物274(290毫克，0.9毫莫耳)于乙酸乙酯(5毫升)。反应混合物于室温搅拌8小时及过滤。滤液经浓缩。残余物经快速层析获得化合物275呈无色油(390毫克，80％)。

于化合物275(270毫克，0.5毫莫耳)于二氯甲烷(5毫升)的溶液内加入三氟乙酸(0.5毫升)。30分钟后，混合物经浓缩，残余物溶解于乙酸乙酯(10毫升)，以1N氢氧化钠(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤。有机层经分离，以硫酸钠干燥及过滤。滤液经浓缩及残余物溶解于DMF(5毫升)。乙酸(0.2毫升)，4-吡啶甲醛(64毫克，0.6毫莫耳)及NaBH₃CN(64毫克，1毫莫耳)添加至溶液。反应混合物于室温维持8小时。乙酸乙酯(15毫升)及水(10毫升)添加至混合物，混合物倒入分液漏斗内。有机层以水(10毫升)、1N氢氧化钠(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，分离及以硫酸钠干燥。过滤后，滤液经浓缩。残余物经快速层析获得化合物218呈白色发泡体(132毫克，50％)。

按照实施例1至17的方法，制备表5化合物。

表5

H₃受体结合测定的通用方法

本实验的H₃受体来源为豚鼠脑。豚鼠体重400-600克。脑组织用50mMTris，pH7.5溶液均化。组织于均化缓冲液中的终浓度为10％w/v。均化物于1,000xg离心10分钟以去除组织块及碎屑。然后将所得上清液于50,000xg离心20分钟以沉淀细胞膜，其次于均化缓冲液洗三次(每次50,000xg 20分钟)。细胞膜经冷冻及储存于-70℃至需用时。

全部试验化合物皆溶解于DMSO，然后稀释于结合缓冲液(50mMTris，pH7.5)，终浓度为2微克/毫升带有0.1％DMSO。然后膜(400微克蛋白质)添加至反应试管。通过加入3nM[³H]R-α-甲基组织胺(8.8居礼/毫莫耳)或3nM[³H]N^α-甲基组织胺(80居礼/毫莫耳)开始反应，于30℃培育下持续反应30分钟。结合配体通过过滤而与未结合配体分离，与膜结合的放射性配体含量利用液体闪烁光谱术测量。全部培育皆重复进行，标准误差始终低于10％。可抑制放射性配体与受体的特异性结合高于70％的化合物经连续稀释而测定K_i(nM)。

化合物89至157，159至168，276至279，282，284，285，287至300，306，309至319，321至336，338至340，342至349，351至361，363至371，374至377，380至383，387至390，392至406及408至410具有在约0.2至约600nM范围内的K_i值。

较佳化合物93，276，306，317，328，331，332，333，336，343，366，367，374及376的K_i在约0.2至约35nM的范围内。

更佳化合物306，332，333，336，366，374及374的K_i在约2至约22nM的范围内。

用于由本发明化合物制备药物组合物，惰性药物可接受性载剂可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、分散粒剂、胶囊剂、偏囊剂及栓剂。粉剂及片剂可含约5至95％活性成分。适当固体载剂为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、偏囊剂及胶囊剂可用作为适合经口给药的固体剂型。药物可接受性载剂及多种组合物的制法例如参考A.Gennaro(编辑)，雷明顿制药科学第18版(1990年)，默克出版公司宾州伊斯顿。

液体形式制剂包括溶液剂、悬浮液剂及乳液剂。值得一提者例如为用于非肠道少注射的水或水-丙二醇溶液，或添加甜味剂及遮光剂用于口服溶液剂、悬浮液剂及乳液剂。液体形式制剂也包括鼻内给药用溶液剂。

适合吸入用的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可组合药物可接受性载剂如惰性压缩气体如氮气。

也包括固体形式制剂其意图于在临使用前转变成液体形式制剂供经口或经肠道外给药。此种液剂形式包括溶液剂、悬浮液剂及乳液剂。

本发明化合物也可透皮吸收。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂及/或乳液剂剂型，如本领域公知用于此项用途，可涵括于基质型或贮库型透皮贴片。

较佳化合物是经口给药。

较佳药物制剂为单位剂型。关于此种剂型，制剂被再分为适当大小单位剂量其含有适量活性组成分，例如有效量而达到预定目的。

活性化合物于单位剂型制剂的含量可有变化或根据特定用途调整，由约1毫克至约150毫克，较佳约1毫克至约75毫克，更佳约1毫克至约50毫克。

使用的实际剂量可根据病人需求及治疗病情严重程度改更。对特定情况的适当用量计划的决定是属于本领域专业知识范围内。为求方便，总日剂量可等分而视需要于一天中分成数份给药。

本发明化合物及/或其药物可接受性盐的给药量及给药频率可根据临床医师考虑病人年龄、情况及身材以及接受治疗的症状严重程度判定调整。典型口服给药的推荐每日用药剂量为约1毫克/日至约300毫克/日，较佳1毫克/日至75毫克/日，等分二剂或四剂给用。

虽然前文已经用特定具体实施例说明本发明，但非领域普通技术人员显然易知多种替代、修改及变化。全部此等替代、修改及变化意图皆落入本发明的精神及范围之内。