用于抑制由白介素8诱导的中性粒细胞趋化作用的酰胺

摘要

叙述了以一般式(I)表示的N－(2－芳基丙酰基)－酰胺。本发明还叙述了其制备方法及其药物制剂。本发明的酰胺用于预防和治疗由于多形核白细胞(白细胞PMN)在发炎部位急剧补充而造成的组织损伤。具体的是，本发明涉及以一般式(I)表示的N－(2－芳基－丙酰基)酰胺的R对映体，其用于抑制由白介素8(IL－8)诱导的中性粒细胞趋化性。本发明的化合物用于治疗银屑病、溃疡性胆结石炎、肾小球性肾炎、急性呼吸功能不全、自发性纤维化和类风湿性关节炎。

说明书

技术领域

本发明涉及N-(2-芳基-丙酰)-酰胺及其制备方法和药物制剂，这些药物制剂用于预防和治疗由于多形核白细胞(白细胞PMN)在发炎部位急剧补充而造成的组织损伤。具体地说，本发明涉及用于抑制由白介素8(IL-8)诱导的中性粒细胞趋化作用的N-(2-芳基-丙酰)-酰胺的R对映体。

背景技术

趋化因子构成一族直接与炎症反应、免疫细胞的位移和细胞组分的定向移植有关的低分子量细胞因子。技术词语“趋化因子”就是“趋化性”和“细胞因子”两个词的缩写，它强调这些细胞介质具有的一般生物功能。

趋化因子分成两种亚种，其按照氨基酸CC和CXC的序列来区别，这些氨基酸含有两种半胱氨酸残基，其在蛋白质的N末端部分保持不变。在一种情况下，例如，就单核细胞趋化蛋白质1(MCP-1)来说，两种半胱氨酸残基是紧挨着的，在另一种情况下，例如，就白介素8(IL-8)及其某些最紧密的亲合物(GRO-α、β、γ、ENA-78、NAP-2、GCP-2)来说，第二种氨基酸被隔在两种半胱氨酸之间。

从功能上看来，趋化因子以其起作用的细胞特性和其它细胞因子不同：它们每一种都能用一种特定的方式调节单细胞种类的移植和官能度。这样，如果MCP-1影响并引导单核细胞的移动，IL-8对特定中性粒细胞因子起主导作用。在许多由中性粒细胞引起的急性疾病和预防组织损伤恶化的过程中，已查明发炎部位和周围体液中有高浓度IL-8以及在以动物模式进行有关患中性粒细胞疾病实验过程中，服用抗IL-8的抗体后，观察到中性粒细胞的浸润降低，这些均得以证实。一般临床的病况是由于大脑再灌注引起的损伤以及由于心肌的缺血和再灌注引起的损伤。

观察结果证实了这个假设，即IL-8构成由中性粒细胞诱导组织损伤的主要介质，故IL-8成为治疗所针对的最佳目标，目的在于可以消除中性粒细胞导致的急性发炎[N.Mukaida等人，“Inflammation Research”，47，(Suppl.3)S151页，(1998)]。因此，作为抗IL-8抗体应用的另一种替代，低分子量物质在临床上应用已经引起了广泛注意。将这些低分子量物质本身插在细胞之间和细胞内信号传送回路中，它们就能以非常具体的方式抑制由IL-8及其亲合物刺激人体中性粒细胞的位移。

最近，一项PCT专利(PCT/EP/9907740)揭示了不管发炎过程是否与抑制环氧酶(COX-1和/或COX-2)有关，(R)-2-芳基丙酸的N-酰基磺酰胺对由IL-8促进的中性粒细胞的趋化性有抑制作用。

另一方面，抑制合成前列腺素(PGs)，特别是2-芳基丙酸及它们一些衍生物的(S)对映体，对由IL-8刺激的与中性粒细胞有关的发炎过程的动态似乎有负面影响，例如导致疾病恶化。在这些情况下，因前列腺素(PGs)的抑制的合成，控制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的合成的内在因子(PGE₂)逐渐消失。结果是，TNF-α加上细胞因子IL-6、IL-1以及黏附分子(E-selection，ICAM-1及C-活性蛋白质)在与IL-8本身的竞争中有助于在急性心肌梗塞时使组织损伤的程度加重和变得严重[R.Pudil等人，“-Clin.Chim.Acta”，280，127页，(1999)]。

另外，PCT专利(PCT/EP/9907740)也证实了已知的(R)-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺能有效预防和抑制由IL-8诱导人体白细胞的趋化性，而这一性质在(S)对映体中是没有的，如表1所示。

                         表1

化合物                              抑制由IL-8诱导的人体白细胞

                                    (PMNS)趋化性的百分比(10ng/mL)

(R)-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺^*                       57±12

(S)-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺^*                       -2±8

注：浓度是10^-8M

另外，与由IL-8刺激人体白细胞趋化性的抑制剂相同的化合物及相应的(R)-N-甲基-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺，尽管其效力较低(在浓度为10^-8M时只可抑制25±9％)，但其特征在于它们可调低TNF-α的生成(在老鼠巨噬细胞中由双氧水和脂糖刺激)，以及其特征在于受到1μg/mL脂多糖的刺激后，它们也不会抑制巨噬细胞中PGE₂的合成。而在同样的实验条件下，S-酮洛芬(当作COX抑制剂2-芳基丙酸对映体的一个典型例子)在巨噬细胞中刺激由LPSs诱导合成TNF-α增强，TNF-α的合成和释放的变量为300％；事实上，当培养基中细胞因子的控制值仅比可测到的最小值(20pg/mL)要低的情况下，则在有LPS下，发现细胞因子的控制值为10±5ng/mL，而在有LPS和10M^-5S-酮洛芬下，则发现细胞因子的控制值为39±5ng/mL[Ghezzi等人，“J.Pharmacol.Exp.Therap.”，287，969-974页，(1998)]。最近业已证明，TNF-α释放的这种显著增加是S-酮洛芬刺激TNF-α-mRNA的直接结果。[P.Mascagni等人，“Cytokine Netw.”；11：185-192页，(2000)]。

N-(α-羟乙基)-d，1-2-(4-异丁基)丙酰胺的制备的两项专利(ES500990和ES2007236)叙述了具有氨基乙醇的2-芳基丙酸的酰胺。

另外，公知是具有L及D，L-氮基酸制备的布洛芬酰胺[W.Kwapiszewski等人，“Acta Pol.Pharm.”，42，545页，(1985)]。较常见的是具有甘氨酸的外消旋物和2-芳基丙酸的S对映体酰胺[P.Singh等人，“Indian J.Chem.”，sect.B，551页，(1990)]以及具有赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的酰胺(参考A.Reiner的美国专利US4,341,798)。

在不可能界定单个非对映异构体的作用的情况下，往往将这些化合物当作非对映异构体的混合物。

具有牛磺酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丝氨酸及丙氨酸的2-芳基丙酸的对映体酰胺称为各种动物种类中所述酸的尿代谢物[R.I.Jeffrey等人，“Xenobiotica”，4，253页，(1978)及其引用文献]。

S.Biniecke等人(专利PL114050)，H.A.Kgue等人[“Arzneim-Forsh.”，46，891页，(1986)]和G.L.Levitt等人[“Russ.J.Org.Chem.”，34，346页，(1998)]均叙述了作为2-芳基丙酸的前驱药来研究的其它酰胺。与以前的药相比，这些酰胺证实具有良好的消炎活性，副作用少，在胃肠胃液中也具有良好的耐药力，相信足以补偿损失的药效。

G.Orzalesi等人[“Progress in Fibrinolysis and Thromobolysis”，3，483页，(1978)]叙述了(±)-布洛芬及其它如消炎痛、氟灭酸、甲灭酸等的非类固醇消炎剂在以2-氨甲基吡啶转化成相应的酰胺后，每种剩余的血纤维蛋白会失去活性。

在一比较研究中，在老鼠身上对一系列布洛芬和酮洛芬(两种均作为外消旋物)以及3-苯甲酰苯乙酸的酰胺在消炎、止痛、和退热等性能、行为效应和急性毒性进行了评估[R.C.W.Spickett等人，“Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.”，11，7页，(1976)]。这种比较只涉及简单酰胺(-CONH₂)及其N-乙基和N-二甲基衍生物、相应的酰尿和硫尿、以及N-酰苯胺和一些杂环酰胺，如具有2-氨基噻唑烷、2-氨基噻唑、2-氨基-4-甲基吡啶、1-苯基-2，3-二甲基-4-氨基吡唑等的酰胺。药理研究得出(R，S)-2-[3-苯甲酰苯基丙酰胺]-4-甲基吡啶(也称为Pirketoprofen)的选用及研制[A.Gallardo的专利GB1436502]。

另外，美国专利US5,955,504和US5,981,592最近也叙述了R-2-芳基丙酸作为药物在治疗结肠直肠肿瘤和囊肿性纤维化上的用途。

发明内容

已经发现，结构上连接有(R)-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺的酰胺显示出非常好的抑制由IL-8诱导的趋化性的性能，它们的特征是具有适当的取代基。

这些取代基是α-氨基酸残基，选自由甘氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸和L-丝氨酸，一般式-CH₂-CH₂-OH-OH、CH₂-CH₂O-CH₂-CH₂OH，或芳基或杂芳基，如苯基和吡啶基组成的组。

以(R)-2-(4-异丁苯基)丙酸的氯化物与一种适当胺以及上述α-氨基酸的甲酯反应(在一简便碱存在下)可生成这些化合物。

在后一种情况下，羧基酯在非外消旋条件下随后进行皂化反应，可以得到各种酰胺的游离酸。本发明的酰胺本身或在成盐作用后均具有良好的溶解特性。

已经证明，抑制由IL-8诱导的趋化性的性能与立体化学及酰胺氮位上的取代基的位阻、电子和极性相关。例如，事实表明，具有L系列氨基酸的酰胺比具有D系列氨基酸的酰胺活性高。另外，在芳族或杂芳族酰胺中，芳环上的取代基对活性的影响很大。而且，分子内各种型式极性的相互作用，如分子内氢键，有时也证明在药物活性中是非常重要的。

发明详述

下面将给出一些本发明化合物中未确定的化学分子部分的定义，除非另外清楚列出更广泛的定义，它们适用于整份说明书和权利要求书。

“C₁-C₄烷基”或“C₁-C₅烷基”或“C₁-C₆烷基”是指具有1至4个或1至5个或1至6个碳原子的单价烷基。这些术语用于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。

“芳基(Aryl)”是指具有单环(如苯基)或多稠环(如萘基)，并且含有6至14个碳原子的不饱和芳香碳环基。优选芳基包括苯基、联苯基、萘基、菲基等。

“链烯基”是指优选具有2至5个碳原子以及一位或多位链烯基不饱和的链烯基。优选链烯基包括乙烯基(-CH＝CH₂)、2-丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)等。

“取代或未取代”：除非被个别取代基的定义限制，否则上述列出的基团，如“烷基”、“链烯基”、“芳基”等均可选择性地被1至5取代基所取代，这些取代基选自”C₁-C₆烷基”、“C₁-C₆烷基芳基”、“C₁-C₆烷基杂芳基”、“C₂-C₆链烯基”、伯胺、仲胺或叔胺或四元铵部分、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧羰基”、“芳基”、“杂芳基”、羧基、氰基、卤素、羟基、巯基、硝基、次硫基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三卤代甲基等。在本发明的框架下，所述“取代”不仅包括相邻取代基进行死循环，特别是邻位功能取代基，以形成如内酰胺、丙酯、环酐或环烷，而且包括通过死循环形成如乙缩醛、硫代乙缩醛、胺以得到一保护基的情况。

“制药上可接受的盐类”是指以一般式I表示的下述化合物的盐类或配合物，其保留了所需的生物活性。这些盐类包括，但不局限于，由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，和有机酸，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟水杨酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸，生成的酸性加成盐类。所述化合物可导入体内作为制药上可接受的四元盐类，这已为本技术领域人员所认知。这些盐类也包括由无机碱，如氢氧化钠，以及有机碱，如三甲胺、L-赖氨酸、L-精氨酸等，生成的酸性加成盐类。

本发明涉及以一般式(I)表示的2-芳基丙酸R对映体的酰胺及其制药上可接受的盐类，用于抑制由白介素8诱导的中性粒细胞趋化性的抑制剂，

式中，

Aryl表示取代或未取代的芳基；

R表示H、C₁-C₄烷基、烯丙基、炔丙基、CH₂-CO₂H或(CH₂)₂-CO₂H；

R′为

-一氨基酸残基，其由以一个或多个羧基CO₂H取代的直链或支链C₁-C₆烷基、链烯基、环氧烷基、苯烷基组成；

-一氨基酸残基，其由以一个或多个羧基CO₂H和选自氧或硫的一个杂原子取代的直链或支链C₁-C₆烷基、链烯基、环氧烷基、苯烷基组成；

-一以一般式-CH₂-CH₂X-(CH₂-CH₂O)_nR的残基，其中R如上述定义；n是0至5的整数，而X为氧或硫；

-一以一般式(R)或(S)-CH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH的残基；

-一以一般式OR的残基，其中R如上述定义；

-一以一般式(III)表示的残基

式中，

Φ表示2-(1-甲基吡咯基)、2-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基或一NRaRb基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，分别表示C₁-C₆烷基或-(CH₂)_m-OH羟烷基，其中m是2到3的整数，另外Ra和Rb与其以化合键结合的氮原子构成一以一般式(IV)表示的原子数为3到7的杂环

式中：

Y表示一单键、CH₂、氧、硫或N-Rc，Rc是氢、C₁-C₆烷基、(CH₂)_m-OH羟烷基和-(CH₂)_m′-Ar′残基，其中Ar′是芳基、杂芳基、环脂肪族和/或杂环脂肪族残基，m′为零或1到3的整数，p和q各自独立地为1到3的整数；

杂芳基选自由2-吡啶基或4-吡啶基2-嘧啶基或4-嘧啶基；2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基；3-1，2，4-噻嗪基；3-1，2，4-噻唑基、3-1-苄基-1，2，4-噻唑基、2-1，3-噻唑烷基、2-1，3-噻唑基、1，3-噁唑基、3-异噁唑基、4-二氢-3-氧代-异噁唑基、5-甲基-4-异噁唑基、2-咪唑基、4-咪唑基-5-羧基酰胺以及2-咪唑基-4，5-二腈，5-二氢化茚基、5-吲唑基、7-氮杂-吲哚-3-基、2-或3-或4-喹啉基组成的组。

本发明进一步涉及以一般式(Ia)表示的2-芳基丙酰胺的新(R)对映体及其制药上可接受的盐类，

式中，

Aryl表示由一选自异丙基、乙酰基、(2”，6”-二氯苯基)氨基、α-羟基异丙基、(R，S)-α-羟乙基及其单R和S同分异构体、(R，S)-α-羟苄基及其单R和S同分异构体、(R，S)-α-甲基苄基及其单R和S同分异构体、(R，S)-α羟基-α-甲基苄基及其单R和S同分异构体的组所取代的苯基；

R表示氢、C₁-C₄烷基、烯丙基、炔丙基、CH₂-CO₂H或(CH₂)₂-CO₂H；

R′为

-一氨基酸残基，其由以一个或多个羧基CO₂H取代的直链或支链C₁-C₆烷基、链烯基、环氧烷基、苯烷基组成；

-一氨基酸残基，其由以被一个或多个羧基CO₂H和选自氧或硫的一个杂原子取代的直链或支链C₁-C₆烷基、链烯基、环氧基、苯烷基组成；

-一以一般式-CH₂-CH₂X-(CH₂-CH₂O)_nR的残基，其中R如上述定义；n为0至5的整数，而X为氧或硫；

-一以一般式(R)或(S)-CH(CH₃)-CH₂-O-CH₂-CH₂-OH的残基；

-一以一般式OR的残基，其中R如上述定义；

-一以一般式(III)表示的残基

式中，

Φ表示2-(1-甲基吡咯基)、2-吡啶基、4-吡啶基、1-咪唑基、4-咪唑基、1-甲基-4-咪唑基、1-甲基-5-咪唑基或NRaRb基，其中Ra和Rb可以相同或不同，分别表示C₁-C₆烷基或-(CH₂)_m-OH羟烷基，其中m是2到3的整数，另外Ra和Rb与其以化合键结合的氮原子构成一以一般式(IV)表示的原子数为3到7的杂环

式中：

Y表示一单键、CH₂、氧、硫或N-Rc，Rc是氢、C₁-C₆烷基、(CH₂)_m-OH羟烷基、-(CH₂)_m′-Ar′残基，其中Ar′是芳基、芳香族杂芳基、环脂肪族和/或杂环脂肪族残基，m′为零或1到3的整数，p和q各自独立地为1到3的整数；

杂芳基，选自2-吡啶基或4-吡啶基，2-嘧啶基或4-嘧啶基；2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基；3-1，2，4-噻嗪基；3-1，2，4-噻唑基、3-1-苄基-1，2，4-噻唑基、2-1，3-噻唑烷基、2-1，3-噻唑基、1，3-噁唑基、3-异噁唑基、4-二氢-3-氧代-异噁唑基、5-甲基-异噁唑-4-基、2-咪唑基、4-咪唑基-5-羧基酰胺以及2-咪唑基-4，5-二腈、5-二氢化茚基、5-吲唑基，7-氮杂-吲哚-3-基，2-或3-或4-喹啉基；

Ar′芳基残基是苯基、联苯甲基、4，4′-二氟-联苯甲基；杂芳基芳族残基是吡啶基、咪唑基；环脂族或杂环脂族残基是环己基、环戊基、4-吗啉基和1-哌啶基。

本发明进一涉及上述化合物作为药剂的用途。

术语“芳基”优选指可选择性地被1个至3个取代基所取代的苯基，这些取代基可相同或不同，选自卤素原子、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、C₁-C₇酰氧基、氰基、硝基、氨基、C₁-C₃酰氨基、卤代C₁-C₃烷基、羟代C₁-C₃烷基、卤代C₁-C₃烷氧基、羟代C₁-C₃芳烷基、苯甲酰基或已知具有消炎性的2-芳基丙酸的已知分子部分，如布洛芬、酮洛芬、噻丙吩、吡丙吩、苯氧苯丙酸。

芳基优选选自苯基、4-甲苯基、3-异丙苯基、4-甲氧苯基、4-乙酸苯基、4-苯甲酸苯基、4-羟苯基、4-异丁苯基、4-(2，2-二甲基)乙烯苯基、(CH₃)₂C＝CH-C₆H₄-、4-(2-甲基)-烯丙基-苯基、3-苯甲酰苯基、3-苯氧苯基、3-苄基苯基、3-C₆H₅-CH(OH)-苯基、5-苯甲酰基-2-噻吩基、4-噻吩并苯基、1-氧代-2-异二氢吲哚苯基、2-氟代-4-联苯基、6-甲氧萘基、5-苯甲酰基-2-乙酸苯基、5-苯甲酰基-2-羟苯基、3-α-甲苄基苯基、3-羟丙苯基、3-羟乙苯基。

上述氨基酸残基R′优选为一种L-α-氨基酸残基，更优选的L-α-氨基酸选自Leanne、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、S-甲基半胱氨酸、S-羧甲基半胱氨酸、S-2-羟乙基半胱氨酸、蛋氨酸、O-甲基丝氨酸、O-2-羟乙基丝氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸、苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、顺-4-环己羧酸、顺-4-氨甲基-环己羧酸、3-氨基-1，5-戊二酸，或以一般式(II)表示的残基，

式中，取代基A表示氢、直链或支链C₁-C₆烷基、(CH₂)_niCO₂H，其中ni是1和3之间的整数，苄基、p-羟苄基、-CH₂-O-C₂H₅、-CH₂-S-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CO₂H、上述以自由酸形式存在的酸残基或下面指定的盐残基或其甲酯、乙酯、和烯丙酯。

在一般式(I)表示的化合物的盐类中，R优选为氢而R′是一种氨基酸残基，如甘氨酸、顺-4-环己羧酸、氨基丙二酸、氨甲基丙二酸、苄基-氨基丙二酸，或者单羧基或二羧基L-α-氨基酸残基或选自L-丙氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-丙氨酸和甘氨酰-D-丙氨酸的二肽残基。

在一般式(I)表示的化合物中，更优选的是R为氢而R′为L-丙氨酸、L-羧甲基半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-O-甲基丝氨酸、L-丙氨酰甘氨酸的残基。

在一般式(I)表示的酰胺中，优选R为氢而R′为上述基团-CH₂-CH₂-O-(-CH₂-CH₂-O)_n-R，n是0至2的整数，更优选为1。

在一般式(I)表示的优选酰胺中，其中R为氢而R′为一般式(III)表示的取代基，式中，Φ为一碱性残基-NaRaRb，如N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、N，N-二异丙胺、4-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-(4-苄基)-哌嗪基、1-(4-二苯甲基)-哌嗪基、1-(4-(4′，4″-二氟二苯基)-甲基)-哌嗪基、1-(4-乙基)-哌嗪基、1-(4-羧乙基)-哌嗪基。

在一般式(I)表示的单取代酰胺中，优选杂芳基R′是2-或4-吡啶基、2-或4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-1，3-噻唑基、1-1，3-噻唑烷基及2-咪唑基，更优选是4-吡啶基。

本发明的化合物具体为：

(R)(-)-2-(4′-异丁苯基)-N-甲基丙酰胺；

(R)(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；

(R)(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-甲氧羰甲基丙酰胺；

顺-(R)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4′羧基-环己基)丙酰胺；

反-(R)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4′羧甲基-环己基)丙酰胺；

(R，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-甲氧羰乙基)丙酰胺；

(R，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；

(R，S′)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；

(R)-N-[2′-(4″-异丁苯基)丙酰基]-2-氨基丙烯酸及其甲酯；

(R)(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2″-羟基乙氧乙基)丙酰胺；

(R，S′)-2-[(4″-异丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′-(2″-羟乙氧基)乙基]丙酰胺；

(R，R′)-2-[(4″-异丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′-(2″-羟乙氧基)乙基]丙酰胺；

(R)(-)-2-(4′-异丁苯基)-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-(4′-异丁苯基)-N-(4″-吡啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-[(3′-苯甲酰基)苯基]-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-[(2′-羟基-5′-苯甲酰基)苯基]-N-(2″-吡啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-[(2′-羟基-5′-苯甲酰基)苯基]-N-(4″-吡啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-[(2′-羟基-5′-苯甲酰基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；

(R)(-)-2-(4′-异丁苯基)-N-(2″-吡嗪基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-(4′-异丁苯基)-N-(2″-嘧啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-(4′-异丁苯基)-N-(4″-嘧啶基)丙酰胺及其氢氯化物；

(R)(-)-2-[(3′-异丁基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；

(R，S′)(-)-2-[(3′-α-甲苄基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；

(R，R′)(-)-2-[(3′-α-甲苄基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺；

利用已知方法来制备本发明一般式(I)表示的酰胺，这些方法包括把一般式(V)R-2-芳基丙酸的一适当激活形式和一般式(VI)的一种胺在非外消旋反应条件下进行反应，如果有需要，可过量1摩尔碱：式中：一般式(VI)表示的化合物中AT为激活羧基的残基。

在AT为氢时一般式(V)R-2-芳基丙酸的激活形式包括其相应氯化物(AT为氯)、酰咪唑(AT为1-咪唑)、苯酚酯，如p-硝基苯酚(AT为p-NO₂-C₆H₄O)或通过与1-羟基苯甲并二唑(HOBT)或一种碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺，反应得到激活形式。

一般式(VI)表示的胺为伯胺或仲胺，式中如上述定义，而R′a表示：

-一种L-α氨基酸酯的残基，这些氨基酸选自由丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、S-半胱氨酸、S-羧甲基半胱氨酸、S-2-羧乙基半胱氨酸、蛋氨酸、O-甲基丝氨酸、O-2羧乙基丝氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸组成的组。

-一种酸酯的残基，这些酸选自甘氨酸、苯基甘氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、δ-氨基戊酸、顺-4-氨基-环己烷羧酸、反-氨甲基-环己烷羧酸、3-氨基-1，5-戊二酸等；

-一以一般式(II′)表示的丙二酸残基，式中：

-取代基A′是氢、直链或支链C₁-C₅烷基、-(CH₂)_niCO₂甲酯和/或乙酯(其中ni是1和3之间的整数)、苄基、p-羟苄基、-CH₂-O-C₂H₅、-CH₂-S-CH₃、及-CH₂-S-CH₂-CO₂甲酯和/或乙酯；

-一以一般式-CH₂-CH₂X-(CH₂-CH₂O)_nR的残基，其中R如上定义，或为一般式(R)或(S)-CH(CH₃)·CH₂-O-CH₂-CH₂-OH的残基；

-一以一般式(III)表示的残基，式中，Φ的定义如上；

-杂芳基的定义如上。

在室温下，采用通常质子或非质子溶剂，最好经分子筛脱水或者其混合物使一般式(V)表示的酸的一种激活形式和一般式(VI)表示的一种仲胺或伯胺进行反应得到一般式(I)表示的酰胺。所述溶剂包括酯，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯，或腈，如乙腈，或直链醚和环醚，如二噁烷、四氢呋喃、乙醚、四氢噻吩砜，或酰胺，如二甲基甲酰胺和甲酰胺，或卤代溶剂，如二氯甲烷，或芳烃，如甲苯和氯苯，或杂芳烃，如吡啶和甲基吡啶。

该反应也可在碱性条件下进行；优选的无机碱为碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐，如磨成细粒的碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸镁或碳酸钙。

这样，反应所得的是以一般式(Ia)表示的产物：式中，Aryl、R和R′a的定义同上，如果有需要，将一般式(Ia)的化合物的任何一个保护基释放出来和/或将酯基进行选择性水解，就能使一般式(I)的某种化合物转化成一般式(I)的另一种化合物。优选酯基是甲酯基、乙酯基和烯丙酯基，它们可在高选择性和非外消旋的条件下除去，例如，根据[“J.Org.Chem.”，54，751页(1989)]所述的方法，加入钯(O)催化剂，就可把烯丙酯基转化成吗啉，其可成为氢转化剂和亲核试剂受体。如果有需要，一般式(Ia)的化合物可在β位消去所述取代基，其中R′a是被游离或醚化硫羟基或游离羟基在β位上取代或被脂肪酸或磺酸(甲磺酸、苯磺酸、p-甲基磺酸)酯化的α-氨基酸残基，以便经过过量三溴化硼处理得到一般式(I)表示的化合物，其中R′表示2，3-脱氢氨基酸。

最后，如上所述，以伯、仲、叔碱性基团和一般式(Ia)的化合物进行成盐反应，一般式(Ia)的化合物就能转化成相关的以一般式(I)表示的化合物，用作制药上可接受的酸类，若把任何一种羧基或磺基和一般式(Ia)的化合物进行成盐反应，则得到的是制药上可接受的碱类。

制药上可接受的酸类包括一元或多元无机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；或一元或多元有机酸，如乙酸、苯甲酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、草酸和丙二酸。

制药上可接受的盐类是具有碱金属和碱土金属阳离子的盐类，优选为钠、镁，或具有有机碱的盐类，如三甲胺、D-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、四乙基铵。

与其S-对映体相比，一般式(Va)表示的2-芳基丙酸的R-对映体的特征是作为环氧酶的抑制剂效率较低，它们是已知化合物或可根据下面实施例详细列出的方法进行制备。一般式(V)表示的优选R-2-芳基丙酸是取代R-2-苯丙酸，其苯环上的取代基为2-(1-氧代-2-异二氢吲哚)-、3-苯氧基、3-苯甲酰基、4-噻吩并基、4-异丁基、4-羟基、4-甲氧基、5-苯甲酰基-2-羧基-，或其式中的芳基为R-2-(5-苯甲酸基-2-噻吩)-、2-(2-氟代-4-联苯)-和R-2-(6-甲氧萘基)。

一般式(V)表示的更优选R-2-芳基丙酸这样的酸，其中芳基残基为布洛芬、酮洛芬、噻丙吩、tiaprofen、甲氧丙酸、和氟联苯丙酸的其中之一R-对映体。所述R-2-芳基丙酸是已知化合物以及通过把相应外消旋的2-芳基丙酸(或(R，S)-2-芳基丙酸)经光学离析处理生成对映体而制得。单种2-芳基丙酸进行全部或立体有择合成的方法已经有广泛报导。同样，把(R，S)-2-芳基丙酸通过中间体2-芳基-2-丙基乙烯酮转化成其中一种对映体的方法也已公开。

2-芳基丙酸的对映选择性合成主要生成其S-对映体，但利用一常见手性辅助剂也可转变成R-对映体。例如，利用芳烷基酮作为底物合成α-芳烷基酮酸[B.M.Trost和J.H.Rigby等人，“J.Org.Chem.”，14，2936页，(1978)]；使Meldrum酸起芳基化反应，[J.T.Piney和B.A.Rowe提出，“Tetrah.Lett.”，21，965页，(1980)]；以酒石酸作为手性辅助剂，[G.Castaldi等人，“J.Org.Chem.”，52，3018页，(1987)]；以α-羟基酯作为手性试剂，[R.D.Larsen等人，“J.Am.Chem.Soc.”，111，7650页，(1989)和美国专利US4,940,813及其引用的参考文献]。

意大利专利1283649公开了制备2-芳基丙酸的一种具体方法，其芳基为5-苯甲酰-2-羟基-苯基及其酯。

所述酸的R对映体的有效制备方法包括通过处理三元胺，如二甲乙胺，使(R，S)-2-(5-苯甲酰基-2-乙酸基)丙酸转化成2-(5-苯甲酰基-2-乙酸基)-1-丙乙烯酮，其再与R(-)-泛内酯反应生成唯一非对映异构体R(-)二氢-3-羧基-4，4二甲基-2(3H)-呋喃酮-2-乙酸基-5-苯甲酰苯丙酸盐[Myers等人，“J.Am.Chem.Soc.”，119，6496页，(1997)和Larsen R.D.等人，“J.Am.Chem.Soc.”，111，7650页，(1989)]。其随后再与氢氧化锂以有效方式进行皂化反应生成(R)-2-(5-苯甲酰基-2-羟苯基)丙酸，这种方法避免了光学离析冗长的程序，例如要分级结晶右旋-和/或左旋-droproizine。

在制备一般式(Vb)表示的(R)2-芳基丙酸的一般步骤中，以单取代或多取代羟基苯酮(Vc)和全氟丁烷磺酰氟反应，就得到全氟丁烷磺酸酯(Vd)，其中n是1至9的整数。待酯化反应和α位上的甲基化作用后，将以一般式(Vd)表示的化合物进行Willgerodt重排生成以一般式(Ve)表示的芳丙基衍生物，其中n是1至9的整数，而R表示C₁-C₄烷基或C₂-C₄链烯基。以一般式(Ve)表示的化合物与适当的三丁基锡R4试剂反应，其中R4是未取代或以芳基取代的直链或支链C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基或链炔基，生成一般式(Vf)表示的相应(R，S)2-芳基丙酸盐。在催化条件下将链烯基或链炔基进行加氢反应得到相应的饱和烷基。如上所述，通过把相应的酸性氯化物转化成烯酮就可以使一般式(Vf)表示的化合物去外消旋，其再与R(-)泛内酯反应及进行水解，就生成纯R对映体。

一般式(VI)表示的酰胺是已知产物，大多数在市场上有售，或可用已知方法来制备。

α-氨基酸或ω-氨基酸的烯丙酯也是已知产物，可在市场上购买或用已知方法制备[H.Waldmann和H.Kunz Liebigs提出，“Ann.Chem.”，1712页，(1983)或上面引用过的”J.Org.Chem.”，(1989)]。

多形核白细胞(下文用PMNs表示)用于对本发明的化合物进行体内评估。经同意，从身体健康的成人身上抽取肝脏血液，并通过葡萄糖沉降而分离出测试用的白细胞；利用Ficoll/Hypaque把单核细胞除去，而红血细胞就通过低渗溶液处理而去除。按照[W.J.Ming等人，“J.Immunol.”，138，1469页，(1987)]中所述方法，以PMNs与Tripan蓝的排斥来计算其细胞活力，将PMNs染有Diff Quinck.后再进行估算其在细胞离心沉淀中的百分比。在下面详细阐述的各个实验中，预培养是在37℃进行的，用待测化合物观察10分钟培养时间。

趋化性试验和测量细胞溶质中Ca⁺⁺离子浓度的实验都使用重组人体白介素8(rhIL-8)；把冷冻干燥过的蛋白质溶解在HBSS(即汉克平衡盐液)中，配成浓度为100mcg/mL的溶液，若用于趋化性实验，则将溶液稀释至10ng/mL，若用于评估细胞内Ca²⁺(如[Ca²⁺]_i)的变化，则将溶液稀释至25-50ng/mL，若用于评估酪氨酸激酶的激活作用，则将溶液稀释至400ng/mL。

在测定趋化性的过程中[按照W.Falket等人，“J.Immunol.Methods”，33，239页，(1980)]，使用不含PVP的过滤器，其孔隙率为5mcm，并且具有适合复制的细微室，其由有机玻璃制成。这些细微室包括一块有机玻璃，其含48个容积为25μL的孔道，一个盖子，其上又设有48个孔，这些孔这样排列以便在细微室内形成顶室，当盖子被移开并旋回底部时，这些室的容积为50μL。

把待测化合物以一种或同一种浓度加入含有PMNs悬浮液的顶层孔道和含有加入了IL-8的载体或其它物质的底层孔道中。

与(R)-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺相比，下表2列出一些有代表性的一般式(I)的化合物及其作为IL-8诱导的趋化性的抑制剂在体内评估的结果。

                       表2

     R′                         抑制由IL-8诱导的人体白细胞

                                 (PMNS)趋化性的百分比(10ng/mL)

1    H                                       57±12

2    CH₃                                    25±9

3    -CH₂-CH₂-OH                          20±11

4    -CH₂-CH₂H^*                          45±8

5    L-CH(CH₃)-CO₂H^**                    65±9

6    D-CH(CH₃)-CO₂H^**+                   -17±6

7    L-CH(CH₂OH)-CO₂H^***                  12±4

8    (CH₂-CH₂O)₂H                         40±4

9    苯基                                     9±10

10   2-吡啶                                   36±6

11   3-吡啶                                   11±10

12   4-吡啶                                   61±8

^*R-异丁丙苯酰基甘氨酸；^**R-异丁丙苯酰基-L-丙氨酸；^**+R-异丁丙苯酰基-D-丙氨酸；^***R-异丁丙苯酰基丝氨酸。

这些结果显示活性出人意料地与很多因素有关，但这些因素相互间却没有关连。可以看出空间的影响相当明显，这是因为氨基酸与R-2-芳基丙酸(如R-布洛芬)酰化后具有的立体化学所造成：经D-丙氨酸(5)酰化后，可看到一种称为”前动力”的自相矛盾的效应，与甘氨酸(4)和L-丙氨酸(5)的酰胺所显示的对趋化性具有抑制性不同。

另外，芳基和杂芳基取代基在酰胺羰基上感生的电子效应对活性的影响也很大：2-吡啶酰胺和4-吡啶酰胺(10，12)具有良好活性，与之相反的是，N-酰苯胺(9)和3-吡啶酰胺(11)的活性则较差。

假设其它取代基不变，从结果看到在γ位上有酰胺(3，7)和伯醇基的烷基残基R′，与酰胺羰基相比其生物活性会降低，但与-CH₂-CH₂-OH残基(8)进行酯化后又可使其活性恢复，这表明生物效应的效力取决于分子内Van der Waals键是否有酰胺羰基。

生物效应与一般式(I)的化合物中R′取代基的绝对构造密切相关，要作进一步的证明，比较由2-(4-异丁苯基)丙酸(布洛芬)氯化物的对映体与丙氨酸对映体进行反应而生成的单个非对映异构体的活性即可。直到目前都是假定受体相互作用的结果是基于这些化合物作用的机理，表3列出的结果显示四种非对映异构体起作用的方式完全不同。

                                表3

R-异丁苯丙酰基丙氨酸立体化学构造    抑制白细胞趋化性的百分比

  R，L                                         65±9

  S，I                                         4±13

S，D                                     4±19

R，D                                    -17±6

以布洛芬和酮洛芬与4-甲基-2-氨基吡啶(表4)反应生成酰胺的对映体，对其药理进行测定，可以看出一种奇怪的生物效应的不连续性，它与吡啶环上是否有取代基及由此在酰胺羰基上引起的电子和空间效应有关。

                      表4

化合物                               抑制由IL-8诱导的人体白细胞

                                     (PMNS)趋化性的百分比(10ng/mL)

R-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶         -15±25

S-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶         -1±10

R-2-(4-异丁苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶           -12±2

S-2-(4-异丁苯基)丙酰胺-4-甲基吡啶           -3±5

以(R，S′)-2-(4-异丁苯基)-(N-羧乙基)丙酰胺为例，当浓度在10^-10和10^-10M之间，其抑制由IL-8(10ng/mL)诱导的趋化性与剂量有关。

此外，本发明的化合物还可抑制由IL-8诱导细胞内Ca⁺⁺浓度增大，根据C.Bizzarri等人的方法[“Blood”，86，2388页，(1995)]对此进行评估。另外，本发明的化合物也可大幅降低因酪氨酸激活酶激活而诱导生成IL-8。

如上所述，根据Patrignani等人的方法[“J.Pharmacol.Exper.Ther.”，271，1705页，(1994)]在体外进行评估，可以发现，本发明的化合物不能抑制COXs酶。另外，本发明一般式(I)表示的化合物在浓度为10^-5至10^-8M之间时，几乎不会影响老鼠巨噬细胞因受脂多糖(1mcg/mL)刺激而诱导生成PGE₂。多数情况下，在统计资料的极限值才会看到抑制PGE₂生成的现象，其抑制百分比一般比基数低15-20％，。

本发明一般式(I)表示的化合物能显著抑制PGE₂的合成，与2-芳基丙酸S对映体及其酰胺的区别很大。由于可显著抑制PGE₂的合成，它们刺激老鼠巨噬细胞增加TNF-α的合成。

显而易见，增加TNF-α的合成有助提高中性粒细胞的激活、加速其趋化性以及刺激IL-8的合成。本发明一般式(I)表示的某些化合物不仅可抑制巨噬细胞中通常因LPSs刺激而导致TNF-α合成，而且可以抑制被双氧水刺激而导致细胞因子本身的合成。

考虑到上述实验结果和IL-8及其亲合物对如银屑病[R.J.Nicholoff等人，“Am.J.Pathol.”，138，129页，(1991)]、溃疡性胆结石炎[M.Selz等人，“J.Clin.Invest.”，87，463页，(1981)]、肾小球性肾炎[Y.R.Mahla等人，“Clin.Sci.”，82，273页，(1992)]、急性呼吸功能不全和自发性纤维化[E.J.Miler，上述引用文献及P.C.Carre等人，“J.Clin.Invest.”，88，1882页，(1991)]、类风湿性关节炎[T.Wada等人，“J.Exp.Med.”，180，1135页，(1994)]等疾病的中性粒子的浸润是最重要的介质和促进剂，所以以本发明一般式(I)表示的化合物来治疗这些疾病以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤[N.Sekido等人，“Nature”，365，654页，(1993)]。

本发明的化合物和传统采用的辅助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，可制成药物组合物及单位剂量的形式，其形式可为固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或它们的填充胶囊，所有形式均可口服，或以消毒注射液的形式给非肠道(包括皮下)用药。这些药物组合物及其单位剂量形式包括按传统比例配制的成分，可另外加入或不加入有效化合物或有效成分，而单位剂量形式也可含有任何一适当有效量的有效成分，与每天服用的剂量相称。

当本发明的酰胺用作药物时，一般以药物组合物的形式服用。这些组合物可利用制药领域已知的方法来制备，它们至少包括一有效化合物。通常，本发明的化合物的用量为药物有效量。但化合物实际服用的量一般由医生根据有关情况来决定，包括病况、所选择的服药途径、实际服用的化合物、年龄、体重、各个患者的反应、患者症状的严重性等等。

服食本发明的药物组合物可分多种途径，包括口服、直肠给药、经皮肤用药、皮下用药、静脉注射、肌内给药及鼻内给药。根据所选的输送路径，化合物最好配成注射液或口服组合物。口服用的组合物可制成散装溶液或悬浮液或散装粉末。然而，最常见的是把组合物制成单位剂量形式以方便准确计算剂量。术语”单位剂量形式”是指适合用作人体和其它哺乳动物的单位剂量的物质单个单元，每个单元含有一其定量经过预先计算的有效成分，与一适当药物赋形剂一起以产生所需的治疗效果。一般单位剂量形式包括预填充和预测量的液体组合物的针药管或注射器或丸剂、片剂、胶囊或固体组合物等。在这些组合物中，酰胺化合物的含量不高(重量约占0.1-50％，优选重量约占1-40％)，其余为各种介质或载体以及处理助剂，它们有助形成所需的剂量形式。

适合口服的液体形式包括一适当的水相或非水相介质，其含有缓冲剂、悬浮剂和分配剂、着色剂、调味剂等。液体形式，包括下面提到的注射组合物，通常要在黑暗环境下储存，以避免由于光而产生任何催化效应，如生成氢过氧化物或过氧化物。固体形式包括下列任何一种成分或相同性质的化合物：粘合剂，如微细晶体纤维素、黄茋胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖；崩解剂，如藻胶酸、原胶或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；滑移剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或香味剂，如薄荷、水杨酸盐或甜橙味剂。

注射组合物一般是基于注射消毒盐水或磷酸盐缓冲或其它本领域已知的注射载体。如上所述，这些组合物中一般式(I)表示的酰胺衍生物的含量不高，其重量占0.05至10％之间，其余的为注射载体或其它介质。每天用的平均剂量取决于许多因素，如疾病的严重性和患者的情况(年龄、性别、体重)。一般式(I)的化合物每天服用的剂量一般为1毫克或几毫克至1500毫克，选择性分成多次服食。由于长时间服食本发明化合物毒性低，所以可以施加以较高剂量。

上面讨论的是用于口服或注射组合物中具有代表性的成分。其它物质和处理技术列于本文的引用文献[宾夕法尼亚洲的Mack出版社，第18版”Remington′s Pharmaceutical Seiences Handbook”第八部分]中。

本发明的化合物也可以持续释放的形式或经持续释放药物输送系统服用。对具代表性的持续释放物质的叙述亦可参考上述引用文献”Remington′sPharmaceutical Seiences Handbook”。

结合下列实施例对本发明加以详细说明，但这并不构成对本发明的范围的限制。

在以一般式(I)表示的本发明化合物时，按一般惯例表示所有手性取代基的绝对构型，它们可能在带有主要符号(如R′，S′，S”等)的所述化合物的取代基中。

实施例的缩写是：THF表示四氢呋喃，DMF表示二甲基甲酰胺，HOBT表示1-羟基-苯并噻吩，DCC表示二环己基碳二亚胺。

实施例

实施例1

(R，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-羧乙基丙酰胺

边搅拌边向R(-)布洛芬(5g；24.24mmol)的DMF溶液加入3g 1-羟基苯并噻唑(HOBT)(22.2mmol)，冷却至大约0℃。15分钟后，再加入L-丙氨酸甲酯氢氯化物(3.2g；22.2mmol)和三乙胺(3mL)混合物的DMF溶液(5mL)；最后，连续分批加入总量为5g的DCC。使该混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下过夜。经过滤滤去二环己脲沉淀物后，用乙酸乙酯(50mL)稀释滤液。先后用10％柠檬酸(2×20mL)溶液、碳酸氢钠饱和溶液(2×20mL)及氯化钠饱和溶液(20mL)洗涤有机相。用硫酸钠干燥，并在低压条件下蒸发溶剂，得到一残渣(3.86g)，将该残渣悬浮于己烷(60mL)中，搅拌过夜，分离出白色晶体沉淀，即为(R，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-甲氧基羧乙基)丙酰胺(4.9g；16.84mmol)。

把一等量1N氢氧化钠(9mL)加入2g(6.87mmol)上述化合物的二噁烷溶液(9mL)中，使该混合物在室温下搅拌过夜，加入冰水(130mL)稀释后，再用浓硫酸酸化至一明确pH值。以二氯甲烷(4×20mL)对水相进行极限萃取，将有机萃取液混合，并用氯化钠饱和溶液(20mL)洗涤，以硫酸钠干燥，在低压条件下蒸发溶剂后，就得到一残渣，该残渣再用乙酯(30mL)结晶析出，即得到(R，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺(1.81g；6.52mmol)，熔点为125-128℃，[α]_D＝-46(c＝1％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.25-7.1(m，4H)；5.85(bs，CONH)；4.52(m，1H)；3.62(q，1H，J1＝14Hz，J2＝7Hz)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

另外，如果有需要，也可把三甲硅碘在氯仿中进行甲酯水解。

把2.56mmol三甲硅碘加入1.71mmol甲酯的三氯甲烷溶液中，经过几小时加热至50℃；然后冷却至室温，使反应过程中断(为了减少可能出现的副产物)。将溶剂蒸发后，反应所得的原始产物再以乙酯溶解；用1N氢氧化钠(2×15mL)萃取有机相；将碱性水相萃取液混和，以硫代硫酸钠处理，使其酸化和去色。然后用二氯甲烷(2×15mL)萃取水相，有机相萃取液经过一般处理后(即用氯化钠饱和溶液洗涤以及用硫酸钠干燥)再混和，就生成所需的(R，S′)-2-[(4-异丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺。

实施例2

按实施例1的步骤，把L-丙氨酸换成D-丙氨酸甲酯和甘氨酸甲酯，可制成下列化合物：

(R，R′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2”-羧乙基)丙酰胺，它是一种浅黄油，[α]_D＝+5(c＝0.5％；甲醇)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.20-7.07(m，4H)；5.97(bs，CONH)；4.45(m，1H)；3.60(m，1H)，2.45(d，2H，J＝7Hz)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H)；1.35(d，3H)；0.91(d，6H，J＝7Hz)。

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺，熔点为87-90℃；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.23-7.07(m，4H)；5.93(bs，CONH)；4.13-3.93(m，2H)；3.63(q，1H，J1＝8Hz，J2＝15Hz)，2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

实施例3

(R)-N-[2′-(4”-异丁苯基)丙酰基]-2-氨基丙烯酸

按实施例1的步骤，以L-半胱氨酸乙酯可制成(R，R′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-2”-(3”-巯基-羧乙基)丙酰胺。在惰性气氛下，把3g该化合物的无水二氯甲烷溶液冷却至-10℃，边搅拌边逐滴加入1M三溴化硼二氯甲烷(6mL)溶液。使反应混合物在-10℃搅拌1小时，再在室温下搅拌6小时。所得混合物用水(20mL)稀释，使两相分开，水相用二氯甲烷再进行萃取。混和后的有机相用碳酸氢钠饱和溶液(3×20mL)洗涤。以2N盐酸使碱性水相酸化至pH＝2，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机萃取液混和，经过硫酸钠干燥和蒸发溶剂后，生成乳黄油(R)N-[2′-(4”-异丁苯基)丙酰]-2-氨基丙烯酸(0.080g；0.29mmol)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.4-7.2(m，4H)；6.81(s，1H)；6.1(s，1H)；3.80(m，1H)，3.11(s，J＝7Hz)；3.03(s，3H)；2.60(m，2H)；2.01(m，1H)；1.70(d，3H，J＝7Hz)；1.07(d，6H，J＝7Hz)。

实施例4

甲基R-N-[2′-(4”-异丁苯基)丙酰]-2-氨基丙烯酸盐

以(R，R′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-2”-(3”-巯基-羧甲基)丙酰胺(温度为℃)作为原材料，把无水乙酯β位上的三丁基氧化钾(1.1当量)去除，制成上述化合物。用1.1当量氢氧化锕乙酯溶液稀释后，再以磷酸氢钠饱和溶液进行分隔，把有机相分离、干燥和蒸发后，就得到浅黄油甲基(R)-N-[2′-(4”-异丁苯基)丙酰]-2-氨基丙烯酸酯；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.25-7.15(m，4H)；6.57(s，1H)；5.83(s，1H)；3.77(m，3H)，3.63(s，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

在0℃下，利用一当量水进行同一反应，也可生成先前实施例的游离酸。

实施例5

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2”-羧基乙氧乙基)丙酰胺

把R(-)-布洛芬(2g；9.69mmol)的亚硫酰氯(4mL)溶液在回流温度下加热3小时；冷却至室温后，在低压下把溶剂蒸发，用二噁烷连续溶解残渣二次，再在高真空条件下蒸发溶剂以使残留的亚硫酰氯完全消除。将所得的油状黄色残渣R(-)-异丁苯丙酰氯(2.16g；9.6mmol)溶解在无水二氯甲烷(15mL)中。在室温下一滴一滴把该溶液加入2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.97mL；9.7mmol)和三乙胺(1.35mL；9.7mmol)的无水二氯甲烷溶液(15mL)。使反应混合物在室温下连续搅拌一夜，再用二氯甲烷(30mL)稀释该混合物，分别用1N盐酸(2×10mL)和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。经过硫酸钠干燥和低压蒸发溶剂后，得到的残渣再通过气相色谱法提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，比例为98∶2)，生成1.87g透明油R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2”-羧基乙氧乙基)丙酰胺；[α]_D＝-3.2(c＝3％；乙醇)

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.23(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.77(bs，CONH)；3.75-3.33(m，9H)，2.47(m，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.63(bs，OH)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

实施例6

按上述实施例的步骤用(S)-1-甲基-2-(2′-羟乙氧基)-乙酰胺生成(R，S′)-2-[(4-“异丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′(2”-羟乙氧基)乙基]丙酰胺；[α]_D＝-16(c＝1％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.55(bs，CONH)；4.17(m，1H)，3.65(s，2H)；3.55(m，4H)；3.40(m，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；2.05(bs，OH)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.1(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

按上述实施例的步骤也可生成(R)-1-甲基-2-(2′-羟乙氧基)-乙酰胺和(R，R′)-2-[(4-“异丁基)苯基]-N-[1′-甲基-2′(2”-羟乙氧基)乙基]丙酰胺。

实施例7

按实施例1的步骤，利用2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶的杂环酰胺可分别生成下列化合物：

R(-)-2-(4′-异丁基)苯基-N-(2′-吡啶)丙酰胺，呈透明油状；[α]_D＝-56(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.25(m，2H)；7.71(m，2H)；7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)，7.05(bs，CONH)；3.70(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(3′-吡啶)丙酰胺，呈蜡状固体；[α]_D＝-96(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.7(s，1H)；8.22(d，1H，J＝5Hz)；8.03(m，1H)；7.13(m，3H)，7.13(d，2H，J＝7Hz)；3.80(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.80(m，1H)；1.43(d，3H，J＝7Hz)；0.85(d，6H，J＝7Hz)；

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4′-吡啶)丙酰胺

如果有需要，按本领域众所周知的方法可把上述每种酰胺转化成相应的盐类，例如：

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4”-吡啶)丙酰胺氢氯化物，熔点为95-100℃，[α]_D＝-54(c＝0.2％；甲醇)；

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ10.91(s，1H)；8.87(d，2H，J＝7Hz)；7.83(d，2H，J＝7Hz)；7.37(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)；3.97(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.90(m，1H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。

同样，使R-酮洛芬进行酰化反应，可制得下列化合物：

R(-)-2-[(5′-苯甲酰基)苯基]-N-(2′-吡啶)丙酰胺氢氯化物，呈白色粉末；[α]_D＝-6(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ12.65(bs，NH+)；8.75(m，1H)；8.2(m，1H)；7.93-7.33(m，11H)，4.20(m，1H)；1.67(d，3H，J＝7Hz)；

实施例8

R(-)-2-(4′-异丁基)苯基-N-甲基丙酰胺

在Schotten-Baumann条件下使R-异丁苯丙酰氯的二噁烷溶液和N-甲胺水溶液反应，生成浅黄油状R(-)2-(4′-异丁基)苯基-N-甲基丙酰胺；[α]_D＝-21(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.30(bs，CONH)；3.53(m，1H)，2.73(d，3H，J＝7Hz)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

实施例9

按实施例1的步骤，利用(R)-酮洛芬可制成下列化合物：

(R)(-)-2-[(5′-苯甲酰基)苯基]-N-羧甲基丙酰胺，呈泡沫白色固体；[α]_D＝-9(c＝1％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.81-7.30(m，9H)；6.17(bs，CONH)；4.1-3.25(m，4H)，1.47(d，3H，J＝7Hz)。

实施例10

按实施例1的步骤，用顺-和反-4-氨基环己羰酸的甲酯可制成下列化合物：

顺-(R)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4′羧基-环己基)丙酰胺；及

反-(R)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4′羧基-环己基)丙酰胺。

实施例11

边搅拌边把0.185g羰基二咪唑加入10mL(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲酰基)苯基丙酸(0.32g)的乙醇锕(用分子筛干燥)溶液中；大约过1小时后，再加入0.2g L-丙氨酰甘氨酸烯丙酯。把该混合物在室温下放置12小时；用乙醇锕(5mL)稀释反应混合物，并以2N硫酸、水、5％碳酸氢钠反复洗涤，再加水至中性，然后蒸发至干燥，最后用硅胶柱提纯后得到0.41g(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲酰基)丙酰苯胺-L-丙氨酰-甘氨酸烯丙酯。

在惰性气氛下，边搅拌边向0.24g酯(0.05mM)的THF(10ml)溶液先后加入60mg三苯膦化四钯(0)和0.5mL吗啉，大约1小时后，在真空条件下将溶剂蒸发掉。把残渣溶解在乙酸乙酯中；所得溶液用2N硫酸和水反复洗涤至中性，经过硫酸钠干燥、蒸发和用硅酸柱把残渣渗滤后，生成0.12g(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲酰基)苯基-丙酰基-L-丙氨酰-甘氨酸。

“硅酸”是指柱色谱法的二氧化硅段，将其反复浸在6N盐酸，再洗涤至中性，并使洗脱液中的Cl^-离子完全除去(用硝酸银检测)，最后在120℃加热24小时使其重新激活。

按同样的步骤，利用(R)-2-(2-氟代-4-联苯)-丙酸、(R)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-丙酸、(R)-2-(2-羟基-5-苯甲酰基)-苯基丙酸、(R)-2-(3-苯氧苯基)-丙酸以及苯基甘氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯基丙氨酸、L-丙氨酰甘氨酸、甘氨酰-L-丙氨酸的烯丙酯，可制成下列化合物：

(R)-2-(2-氟代-4-联苯)-丙酰甘氨酸；

(R)-2-(2-羟基-5-苯甲酰)苯基-丙酰甘氨酸；

(R)-2-[(4′-甲氧基)苯基]-丙酰-L-甘氨酸；

(R)-2-(2-羧基-5-苯甲酰基)苯基-丙酰-甘氨酰-L-丙氨酸；

(R)-2-(2-羧基-5-苯甲酰基)苯基-丙酰-L-丙氨酰-甘氨酸；

(R)-2-(2-羧基-5-苯甲酰基)苯基-丙酰-L-苯基丙氨酸；

(R)-2-(3-苯氧苯基)-丙酰-苯基甘氨酸；

(R)-2-(3-苯氧苯基)-丙酰-甘氨酸；

实施例12

按实施例11的步骤，以带4-氨基吡啶的布洛芬、噻丙吩、噻洛芬(tiaprofen)、氟联苯丙酸及甲氧丙酸的R-2-芳基丙酸和羰基咪唑反应，生成相应的酰咪唑啉，其再与4-氨基吡啶和1-氨乙基-4-(4′，4′-二氟苯基)-甲基哌嗪在原位反应，生成下列化合物

N-[-2-(4-(4′，4”-二氟苯基)-甲基-1-哌嗪)乙基]-R-2-(4-异丁苯基)-丙酰胺；

N-(4-吡啶)-R-2(2-氟代-4-联苯)丙酰胺；

N-(4-吡啶)-R-2(6-甲氧萘基)丙酰胺；

N-(4-吡啶)-R-2(4-噻吩并苯基)丙酰胺；

N-(4-吡啶)-R-2(5-苯甲酰基-5-噻吩基)丙酰胺。

实施例13

按实施例11的步骤，把R-布洛芬的酰咪唑啉和N-甲基甘氨酸、3-氨基-1，5-戊二酸、N-(羧甲基)甘氨酸及N-羧乙基-甘氨酸的烯丙酯反应，可分别得到下列化合物：

N-[R-2-(4-异丁苯基)丙酰]-N-甲基甘氨酸；

N-[R-2-(4-异丁苯基)丙酰]-亚氨基二乙酸；

R-3-氮杂-3-[2-(4-异丁苯基)丙酰]-1，6-己二酸；

N-3[2-(4-异丁苯基)丙酰]-1，5-戊二酸；及

其所有烯丙酯。

按实施例1的步骤，把肌氨酸、N-烯丙基-甘氨酸、N-炔丙基甘氨酸的甲酯和R-异丁苯酸反应，可生成下列化合物：

N-[R-2-(4-异丁苯基)丙酰]-N-甲基甘氨酸；

N-[R-2-(4-异丁苯基)丙酰]-N-烯丙基甘氨酸；

N-[R-2-(4-异丁苯基)丙酰]-N-炔丙基甘氨酸；及

其所有甲酯。

实施例14

按实施例11的步骤，以L-S-羧甲基半胱氨酸二烯丙酯以及L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-O-甲基丝氨酸和丝氨酸的烯丙酯与R-布洛芬、R-酮洛芬和R-吲哚洛芬的酰咪唑反应，生成相应酰胺的烯丙酯，再以Pd(O)/吗啉处理后，它们可转化成下列游离酸：

N-[R-2-(4-异丁苯基)-丙酰基]-L-S-羧甲基半胱氨酸；

N-[R-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]-L-S-羧甲基半胱氨酸；

N-[R-2-(4-异丁苯基)-丙酰基]-L-亮氨酸；

N-[R-2-(3-苯甲酰苯基)丙酰基]-L-亮氨酸；

N-[R-2-(1-氧代-2-二氢吲哚基-苯基)-丙酰]-L-亮氨酸；

N-[R-2(4-异丁苯基)-丙酰基-]-L-O-甲基丝氨酸；

N-[R-2-(3-苯甲酰苯基)-丙酰基-]-L-O-甲基丝氨酸；

N-[R-2-(1-氧代-2-二氢吲哚基-苯基)-丙酰基]-L-O-甲基丝氨酸；

N-[R-2-(4-异丁基)苯基-丙酰]-L-丝氨酸；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.3-7.0(m，4H)；6.45(bs，1H)；4，5(m，1H)；4.1-4.0(m，1H)，3.9-3.5(m，2H)；2.5-2.3(m，3H)；1.85(m，1H)；1.5(m，3H)；0.9(d，6H)。

实施例15-中间胺的制备

S-1-甲基-2-(2′-羧乙氧基)乙胺

把叔丁基碳酸氢钠(1.4g；6.49mmol)的无水THF(15mL)溶液一滴一滴地加入S(+)-2-氨基-1-丙酰(0.5mL；6.432mmol)的无水THF(15mL)溶液中，边搅拌边冷却至0℃。将该混合物在室温下搅拌过夜。再把溶剂蒸发掉；所得残渣用二氯甲烷(55mL)溶解；用5％磷酸二氢钠(3×10mL)溶液洗涤有机相，再用硫酸钠干燥。经过低压把溶剂蒸发后，可得到0.965g(5.5mmol)S(-)-N-叔丁氧基羰基-2-氨基-1-丙酰；[α]_D＝-7.5(c＝1.1％；甲醇)。

把0.225g(1.3mmol)该化合物的无水DMF(7mL)溶液冷却至0℃，并按顺序加入下列物质：先加入氢化钠(94mg；2.34mmol，60％悬浮液)，20分钟后，再加入2-(2-乙氧溴)四氢-2H-吡喃(0.24mL，1.59mmol)和N-四丁基碘化铵(48mg，0.13mmol)。让这种反应混合物自发加热至室温，继续搅拌过夜。然后将其冷却至0℃，再逐滴加入甲醇以分解过量试剂。接着用水进行稀释；用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相；有机萃取液混和后，用氯化钠饱和溶液(2×10mL)洗涤，再用硫酸钠干燥和低压蒸发。所得粗渣通过柱色谱法(洗脱液为甲烷/甲醇/吡啶，比例为98∶2∶1)提纯，则可得到0.184g S-(-)-N-叔丁氧基羰基-3-(2′-四氢吡喃氧基乙氧基)-2-丙胺，其呈透明油状；[α]_D＝-11.7(c＝1％；乙醇)。

把三氟代乙酸(0.06mL)加入该化合物的无水二氯甲烷((10mL)溶液中，置于室温下过夜，用水(5mL)稀释和将有机相分离出来后，以1N氢氧化钠使水相碱化至pH＝10，再以二氯甲烷萃取，待溶剂蒸发后，得到S-1-甲基-2-(2′-羧乙氧基)-乙胺。

按照同样步骤从R(-)-2-氨基-1-丙酰可生成R-1甲基-2-(2′-羧乙氧基)乙胺。

实施例16-各表所列化合物的制备A)表4所列化合物的制备

按实施例1的步骤，以各个对映体S-布洛芬，R-布洛芬，S-酮洛芬，R-酮洛芬和4-甲基-2-氨基吡啶反应，分别生成下列化合物：

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4”-甲基-2”-吡啶)丙酰胺，呈透明油状；[α]_D＝-93(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(s，1H)；8.07(m，1H)；7.95(bs，CONH)；7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.13(d，2H，J＝7Hz)；6.83(d，1H，J＝7Hz)；3.71(m，1H)；2.45(d，3H，J＝7Hz)；2.35(s，3H)；1.87(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

S(+)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(4”-甲基-2”-吡啶)丙酰胺，呈透明油状；[α]_D＝+98(c＝1.2％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.13(s，1H)；8.07(m，1H)；7.93(bs，CONH)；7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.13(d，2H，J＝7Hz)；6.83(d，1H，J＝7Hz)；3.75(m，1H)；2.45(d，3H，J＝7Hz)；2.35(s，3H)；1.87(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

R(-)-2-[(5′-苯甲酰基)苯基]-N-(4”甲基-2”-吡啶)丙酰胺，它是一种泡沫白色固体；[α]_D＝-83.4(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.55(bs，CONH)；8.15(s，1H)；8.05(m，1H)；7.87-7.43(m，9H)，6.93(d，1H，J＝7Hz)；3.85(m，1H)；2.40(s，3H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；

S(+)-2-[(5′-苯甲酰基)苯基]-N-(4”-甲基-2”-吡啶)丙酰胺，它是黄色固体；[α]_D＝+87(c＝1；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.88(bs，CONH)；8.2(s，1H)；8.05(m，1H)；7.85-7.43(m，9H)，6.93(d，1H，J＝7Hz)；3.90(m，1H)；2.40(s，3H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；B)表3所列化合物的制备

(S，R′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；熔点为118-121℃；[α]_D＝+39(c＝0.2％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.85(bs，CONH)；4.55(m，1H)；3.60(m，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.35(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

(S，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(2-羧乙基)丙酰胺；熔点为85-87℃；[α]_D＝-2.8(c＝0.5％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22-7.10(m，4H)；6.85(bs，CONH)；4.53(m，1H)；3.6(m，1H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.40(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

以异丁苯丙酰氯的各个异构体和苯胺反应，生成下列化合物：

S(+)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-苯丙酰胺；熔点为117-120℃；[α]_D＝+93(c＝1；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.45-6.97(m，10H)；3.70(q，1H，J1＝15Hz，J2＝7Hz)；2.45(d，3H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

R(-)-2-(4′-异丁基)苯基-N-苯丙酰胺；熔点为118-120℃；[α]_D＝-86(c＝1％；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.43(m，2H)；7.30(m，3H)；7.17(m，2H)；7.05(m，3H)；3.70(m，1H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；C)R(-)-2-(4′-异丁基)苯基-N-(2′-羧乙基)丙酰胺(表2)

在室温下，边搅拌边向R-布洛芬(0.25g，1.21mmol)的无水乙酸乙酯溶液加入0.11当量N，N′-羰基二咪唑.在室温下放置3小时，无需将中间产物R-异丁苯丙酰酰咪唑分离就直接加入0.11当量2-氨基乙醇的无水乙醇锕溶液。在室温下连续搅拌6小时，再以2N硫酸水溶液分隔有机相。用氯化钠饱和溶液把有机相洗涤至中性，用硫酸钠干燥。待溶剂蒸发后，得到浅黄油状的R(-)-2-(4′-异丁基)苯基-N-(2′-羧乙基)丙酰胺；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.80(bs，CONH)；3.67(m，2H)；3.55(m，1H)；3.35(m，2H)；2.85(bs，OH)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。D)按上述制备C)的步骤，以L-和D-丙氨酰作为反应用的酰胺，可生成下列化合物：

(R，R′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(3”-羟基-2”-丙基)丙酰胺：熔点为71-74℃；[α]_D＝+9.2(c＝0.5％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.43(bs，CONH)；4.00(m，1H)；3.6-3.35(m，3H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.47(m，4H)；1.05(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)；

(R，S′)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(3”-羟基-2”-丙基)丙酰胺：熔点为75℃；[α]_D＝-12(c＝0.5％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.22(d，2H，J＝7Hz)；7.13(d，2H，J＝7Hz)；5.43(bs，CONH)；4.01(m，1H)；3.35(m，4H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.87(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.05(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。

实施例17-合成2-芳基丙酸和相关R对映体的一般步骤

17a-一般式Va表示的2-芳基丙酸的去外消旋方法

(R)-2-(2-羟基-5-苯甲酰基)苯基-丙酸和(R)-2-(2-乙酸基-5-苯甲酰基)苯基-丙酸。

把磨得很细的碳酸钾(2.48g；18mmol)悬浮于(R，S)2-(2-羟基-5-苯甲酰苯基)-丙酸的无水丙酮溶液中，在室温下强烈搅拌30分钟；然后一滴一滴加入乙酐(2.78mL；29.5mmol)。完成滴定后继续在室温下搅拌12小时。把产物从底物过滤出来，并将所得溶液在低压下蒸干。

蒸发后的残渣溶于二氯甲烷中，用水反复洗涤至溶液不含有乙酐。有机相以硫酸钠干燥，并使其蒸干。所得残渣再溶于1∶1的THF/水(30mL)中，然后搅拌过夜。最后在低压下把溶剂蒸发掉，即可得到浅黄油状2-(2-乙酸基-5-苯甲酰苯基)-丙酸(1.85g；5.92mmol)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.0(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.75(m，3H)；7.67(m，1H)；7.45(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.0(m，1H)；2.35(s，3H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)。

把2.1mL乙二酰氯(24mmol)加入1.5g(4.8mmol)所述酸的无水甲苯溶液中，并加热至60℃，使其不含原料酸(1.5小时)。然后冷却至室温，先通入氮气蒸发溶剂，再在高真空条件下进一步蒸发以生成黄油状残渣(1.55g)，即所述酸的氯化物。将该化合物的无水甲苯溶液(15mL)冷却至0℃，在3小时内边搅拌边逐滴加入几毫升二甲乙胺的甲苯溶液(1.56mL；14.4mmol)。然后将反应混合物冷却至-70℃，最后向该混合物逐滴加入R(-)-泛内酯(0.656g；5.04mmol)的无水甲苯溶液(2mL)。待温度上升至-20℃，使反应混合物在该温度下搅拌18小时。低压把溶剂蒸发掉，所得残渣通过柱色谱法提纯，得到1.42g(3.36mmol)二氢-3-羟基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃酮以及透明油状的唯一非对映异构体R(-)-2-乙酸基-5-苯甲酰苯基-丙酸酯；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.2(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.7(m，4H)；7.32(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.15(m，1H)；4.01(m，3H)；2.35(s，3H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)；1.25(s，3H)；1.05(s，3H)。

把1.4g所述酯(3.3mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，冷却至0℃，然后加入0.37N氢氧化锂水溶液(31.2mL；11.55mmol)。在0℃搅拌2小时；然后逐滴加入5％柠檬酸水溶液，使其酸化至pH在5.5至6之间，最后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机相混合后，用水(20mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，再在低压下蒸发。随后把所得的残油通过气相色谱法(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，比例为95∶100)提纯，得到白色固体R(-)-2-(2-羟基-5-苯甲酰苯基-丙酸；熔点为170-172℃；[α]_D＝-62(c＝1％；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.5(bs，COOH)；8.0(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.75(m，3H)；7.67(m，1H)；7.45(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；7.05(s，OH)；4.0(m，1H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)。

接着，以磨得很细的碳酸钾(0.25g；1.8mmol)作为底物，把制得的酸和乙酐(0.2g，0.74mmol)在无水丙酮中(5mL)起酯化反应，生成无色油状R(-)-2-(2-乙氧基-5-苯甲酰苯基-丙酸；[α]_D＝-53(c＝1；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.5(bs，COOH)；8.0(d，1H，J＝2Hz)；7.9-7.75(m，3H)；7.67(m，1H)；7.45(m，2H)；7.32(d，1H，J＝2Hz)；4.5(m，1H)；2.37(s，3H)；1.6(d，3H，J＝7Hz)。

17b-合成一般式Vf(R3＝H)表示的2-芳基丙酸和相关R对映体的一般步骤

在室温下边搅拌边向3-羟基苯乙酮(80mmol)(或2-和4-羟基苯乙酮)的丙酮溶液(80mL)加入干碳酸钾(12.0g；86.2mmol)。在室温下搅拌30分钟后，滴入全氟丁烷磺酰氟(15.5mL；86.1mmol)的丙酮溶液(30mL)，把所得混合物回流2小时。然后冷却至室温，滤掉形成的固体，在真空下蒸发滤液，得到粗渣，再将该粗渣用乙醇锕(100mL)稀释。搅拌有机溶液，并先后用碳酸钾饱和溶液(20mL)和氯化钠饱和溶液(20mL)洗涤，再用硫酸钠干燥和在真空蒸发，即生成一定量的全氟丁烷磺酰酯，它是一纯凈油，留待下一步骤用。

把苯乙酮全氟丁烷磺酰酯(80mL)、元素硫(2.95g；92mmol)和吗啉(8.0mL；92mmol)的混合物回流6小时。冷却至室温后，边搅拌边将该混合物小心加入冰/6N盐酸的混合物(40mL)中。用二氯甲烷稀释后，把两相搅拌并分离，再用二氯甲烷萃取水相。萃取水相后的有机相用硫酸钠干燥和在真空蒸发；所得的黄油状粗渣经气相色谱法提纯，即可得到有关的无色油状吗啉硫代酰胺(产率为73-80％)。

向吗啉硫代酰胺(58mmol)和冰醋酸溶液(25mL)小心加入37％盐酸(40mL)，该溶液在搅拌下回流16小时。然后冷却至室温，滤掉形成的固体，待滤液蒸发后用水(50mL)稀释。用乙醇锕(2×50mL)萃取水相，萃取水相后的有机相用氯化钠饱和溶液(20mL)洗涤后，经硫酸钠干燥和在真空下进行蒸发可得到粗渣，该粗渣经过正己烷结晶析出，就得到固体(o，m，p)-全氟丁烷磺酰酯-2-苯乙酸(产率为90-93％)。随后于50℃用浓硫酸的无水乙醇溶液处理，生成一定量产率的相应的乙酯。

边搅拌边向以冰冷却的乙基(o，m，p)-全氟丁烷磺酰基-2-苯乙酯(25mmol)的THF(50mL)溶液加入小量的60％氢化钠的矿物油(1.6g；66.7mmol)悬浮液。15分钟后，将甲基碘(1.88mmol；30.2mmol)滴入该溶液中，所得的深色溶液在室温下搅拌3.5小时。加入氯化铵(45mL)饱和溶液后，在真空下蒸发有机溶剂，而水相就用二氯甲烷(3×50mL)萃取；再把有机萃取液用氯化钠饱和溶液(20mL)洗涤，经过硫酸钠干燥和真空蒸发，得到一粗渣，该粗渣用气相色谱法提纯后，生成相应的浅黄油3-全氟丁烷磺酰基-2-苯丙酸(产率为70％)。

如Mitchell T.N.[“Synthese”，803页，(1992)]和Ritter K[“Synthesis”，735页，(1993)]叙述的一样，按照上述全氟烷基磺酰酯与多种三丁基烷基钖、链烯基或链炔基化合物反应的方法，以乙基(2-或3-或4-)-全氟丁烷磺酰基-2-苯丙酯作为原料，可合成一般式(Va)Aryl-C(CH₃)H-COOH表示的2-芳基丙酸的外消旋混合物。

根据上述方法，制成下列化合物：

17b1.2-[3′-异苯丙基苯基]丙酸

把乙基3′-全氟丁烷磺酰基-2-苯丙酯(7.63mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，分别以干燥氯化锂(0.94g，22.9mmol)、三苯胂(90mg；0.3mmol)和二亚苄基丙酮化二钯(0.193g；0.15mmol钯)处理。在室温下放置5分钟后，加入三丁基异丙烯锡，将溶液在90℃搅拌5小时。待冷却后，用氟化钾和正己烷的饱和溶液稀释，将有机相过滤和分离出来，再以硫酸钠干燥和在真空下蒸发。利用气相色谱法提纯粗渣，可得到乙基-2-[3′-异丙烯基苯基]丙酸酯(1.24g；5.3mmol)，产率为70％。

向该酯的二噁烷溶液(5mL)加入1N氢氧化钠(5mL)，所得溶液在室温下搅拌过夜。把有机溶剂蒸发后，用2N盐酸把水相混合物酸化至pH＝2；通过过滤分离出白色固体产物(1.03g；5mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.02(s，2H)；3.75(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(s，3H)。

17b2.3-[3′-(1”-苯乙烯基)苯基]丙酸

按上述方法以三丁苯-(α-甲基苯乙烯基)丙烯基钖试剂合成所述酸。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；3.95(m，2H)；3.81(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)。

上述酸17b1和17b2也可用作合成酸17b3和17b4的中间产物。

17b3.2-[3′-异丙基]苯基]丙酸

把由上述方法制备的乙基-2-[3′-(异丙烯基)苯基]丙酯(1g；4.6mmol)和95％乙醇、10％钯/碳(100mg)的混合物在室温和大气压下进行加氢反应，直至不含有原料物质(2h)。在硅藻土盘上将催化剂滤出，所得到的透明油(0.99g；4.5mmol)经过真空蒸发后，于80℃在1N氢氧化钾的乙醇溶液(10mL)中水解2小时。待冷却至室温后，把溶剂在真空条件下蒸发掉，所得的粗渣用乙醇锕(20mL)稀释；用水(3c10mL)萃取有机相；萃取有机相后的水相用2N盐酸酸化至pH为2，再以乙醇锕(2×10mL)萃取；所得有机萃取液用氯化钠饱和溶液洗涤，再经过硫酸钠干燥和真空蒸发后，得到所需要的酸(0.75mg；3.6mmol)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.5(bs，1H，COOH)；7.15-7.08(m，4H)；3.55(m，1H)；2.91(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.26(d，6H，J＝7Hz)。

根据上述方法，以3-[3-′(1”-苯乙烯基)苯基]丙酸制成下列化合物：

17b4.(R，S)2-[3′-(α-甲苄基)苯基]丙酸

¹H-NMR(CDCl₃)：δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。

如实施例17a所述，根据Myer A.G.和Larsen R.D等人的步骤[”J.Am.Chem.Soc.”，119，6496页，(1997)]和[“Am.Chem.Soc.”，111，7650页，(1989)]，可以把一般式(Vf)表示的每种酸的外消旋混合物通过立体有择合成其对应的R-泛内酯可转化成唯一的R对映体。用这种方法也能制成下列酸：

17b5.(R)-2-[(3′-异丙基)苯基]丙酸

[α]_D＝-23(c＝0.5；二氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.0(bs，1H，COOH)；7.15-7.10(m，4H)；3.65(m，1H)；2.90(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；1.32(d，6H，J＝7Hz)。

17b6.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-甲苄基)苯基]丙酸

[α]_D＝-49(c＝0.5；二氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ11.0(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。

17b7.(R)2-[2′-(2，6-二氯苯氨基)苯基]丙酸

制备(R)2-[2′-(2，6-二氯苯氨基)苯基]丙酸可按照Geigy，JR；及专利GB1，132，318(1968年10月30日)提出的方法。随后进行的光学离析可按照Akguen等人的方法[“Forsch.”，46：9，891-894页，(1996)]，通过与R(+)-N-甲苄胺起成盐反应而完成。

17b8.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羟苄基)苯基]丙酸

把三乙胺(0.12g；1mmol)和5％钯/炭(0.025)加入R(-)酮洛芬(0.254g；1mmol)的乙醇(5mL)溶液中；然后在室温和大气压下进行3小时的加氢反应。

在硅藻土盘上将催化剂滤出，然后蒸发滤液，用气相色谱法提纯蒸发所得的粗渣，就得到白色粉末的产物(产率为85％)。

[α]_D＝-45.7(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.75(s，1H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

17b9.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羟基-α-甲苄基)苯基]丙酸

把二乙醚溴化甲基镁(2mmol)加入3.0M R(-)-酮洛芬甲酯(0-269g；1mmol)的二乙酯(10mL)溶液中；将所得溶液回流2小时。待冷却至室温后，用5％磷酸二氢钠(2×10mL)洗涤有机相，经过硫酸钠干燥和真空蒸发后，把所得粗渣溶解在1∶1的1N氢氧化钠/甲醇溶液(5mL)中。搅拌过夜，再在真空条件下把溶剂蒸发，水相则酸化至pH＝2；将生成的沉淀物过滤并且用水洗涤，得到白色粉末(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羟基-α-甲苄基)苯基]丙酸。

[α]_D＝-45.3(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，J＝7Hz)；2.12(s，3H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

17b10.(R)-2-[3′-(α-羟基异丙基)苯基]丙酸

按同样步骤，根据上述方法将由其外消旋混合物通过光学离析而得到的(R)-2-[(3′-乙酰基)苯基]丙酸为原料，生成该白色粉末化合物(产率为70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.31-7.14(m，4H)；4.02(bs，1H，OH)；3.68(q，J＝7Hz)；1.85(s，3H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

实施例18-制备2-芳基丙酸的酰基氯的一般步骤

把R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]丙酰(72.8mmol)的亚硫酰氯(37.5mL)溶液回流3小时；冷却至室温后，在真空下把溶剂蒸发掉。油状粗渣留待下一步骤用。

IR(膜片)cm^-1：1800(氯酮)

实施例19

19a.(R)-2-[(3′-异丙基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺

边搅拌边向(R)-2-[(3′-异丙基)苯基]丙酸(4.75g；24.24mmol)的DMF冷却液(温度为0-5℃)加入羟基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分钟后再加入甘氨酸甲酯氢氯化物(2.89g；22.2mmol)和溶于DMF(5mL)中的三乙胺(3ml)的混合物；最后分批加入N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，再于室温下过夜。滤去形成的沉淀物后，滤液用乙醇锕(50mL)稀释：有机相分别用10％柠檬酸(2×20mL)、碳酸氢钠饱和溶液(2×20mL)以及氯化钠饱和溶液(20mL)洗涤，再经过硫酸钠干燥和真空蒸发后，得到一粗渣。该粗渣用正己烷洗涤后得到白色固体的纯酯(5.2g；19.4mmol)。

把1N氢氧化钠(25mL)加入这种酯(5.2g；19.4mmol)的二噁烷(25mL)溶液中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。待有机溶剂蒸发后，再以2N盐酸将水相混合物酸化至pH＝2；经过滤可分离出白色固体产物(4.8mg；19mmol)。

[α]_D＝-53(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.00(bs，1H，COOH)；7.28(m，1H)；7.15(m，1H)；7.05(m，2H)；5.90(bs，1H，CONH)；4.12-3.90(m，2H)；3.75(q，1H，J＝7Hz)；2.34(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.78(d，3H，J＝8Hz)。

根据同样步骤合成下列化合物：

19b.(R)(R′，S′)-2-[(3′-α-甲苄基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺

[α]_D＝-35(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.5(bs，1H，COOH)；7.38-7.13(m，9H)；5.85(bs，1H，CONH)；4.10-3.95(m，2H)；4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。

19c.(R)(R′，S′)2-[3′-(α-羧苄基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺

[α]_D＝-39.1(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.05(bs，1H，COOH)；7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.92(bs，1H，CONH)；5.75(s，1H)；4.45(bs，1H，OH)；4.12-3.90(m，2H)；3.68(q，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

19d.(R)，(R′，S′)2-[3′-(α-羧基-α-甲苄基)苯基]-N-(羧甲基)丙酰胺

[α]_D＝-41(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.92(bs，1H，COOH)；7.40-7.28(m，3H)；7.25-7.10(m，6H)；5.85(bs，1H，CONH)；4.45(bs，1H，OH)；4.10-3.95(m，2H)；3.68(q，J＝7Hz)；2.15(s，3H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。

实施例20

R(-)-N-甲氧基-2-(4′-异丁基)苯基丙酰胺

把O-甲基羟胺氢氯化物(0.435g；5.201mmol)和三乙胺(1.44mL；10.41mmol)加入2-(4′-异丁苯基)丙酰氯(1g；4.34mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜。有机相用4N盐酸(2×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥和真空蒸发后，得到浅黄油状的纯净产物(1g；4.2mmol)。

[α]_D＝-34(c＝1；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.8(bs，1H，CONH)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；3.51(bs，3H)；3.45(m，1H)；2.32(d，2H，J＝7Hz)；1.82(m，1H)；1.45(t，3H，J＝7Hz)；0.82(d，6H，J＝7Hz)。

实施例21

R(-)-2-[(4′-异丁基)苯基]-N-(羧甲氧基)丙酰胺

边搅拌边向(R)-2-[(4′-异丁基)苯基]丙酸(5g；24.24mmol)的DMF(20mL)冷却液(温度为0-5℃)加入羟基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分钟后再加入羧基甲氧胺半氢氯化物(2.65g；12.12mmol)和溶于DMF(5mL)中的三乙胺(3ml)的混合物；最后分批加入N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，再置于室温下过夜。滤去生成的沉淀物，滤液用正己烷(50mL)稀释；再将生成的沉淀物滤出，并在硅胶上通过气相色谱法提纯后，得到所需的白色粉末产物(1.69g；6mmol)。

[α]_D＝-53(c＝1；三氯甲烷)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ9.3(bs，2H，CONH+COOH)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.95(d，2H，J＝8Hz)；4.35(s，2H)；3.45(m，1H)；2.34(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.81(d，6H，J＝7Hz)。

实施例22

R(-)-2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯基-N-(2”-羧基-2_-乙氧乙基)丙酰胺

边搅拌边向(R)2-[2′-(2，6-二氯苯基氨基)苯基]丙酸(7.51g；24.24mmol)的DMF(20mL)冷却液(温度在0-5℃之间)加入羟基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分钟后再加入溶于DMF(5mL)的2-氨基乙氧乙醇(2.33g；22.2mmol)；最后分批加入N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，再置于室温下过夜。滤去生成的沉淀物，在真空下把滤液蒸发掉；将粗渣用气相色谱法提纯后，即可得到白色固体R(-)-2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯基-N-(2”-羧基-2_-乙氧乙基)丙酰胺(6.44g；16.7mmol)。

[α]_D＝-51(c＝1；乙醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.35(d，2H，J＝8Hz)；7.20-7.05(m，2H)；7.00-6.85(m，2H)；6.55(d，1H，J＝8Hz)；6.18(bs，1H，CONH)；3.85(m，1H)；3.65-3.40(m，8H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)。

实施例23

R(-)-2-[(3′-乙酰基)苯基]-N-(4”-嘧啶)丙酰胺

把R(-)-2-[(3′-乙酰基)苯基]丙酰氯(0.96g；4.27mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液一滴一滴加入4-氨基嘧啶(1g；10mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。所得溶液在室温下搅拌过夜。滤去生成的沉淀物，滤液分别用水(2×10mL)和氯化钠饱和溶液洗涤，再经硫酸钠干燥和真空蒸发后得到一粗渣，该粗渣用正己烷结晶析出，就生成白色固体纯净产物(0.62g；2.3mmol)。

[α]_D＝-139(c＝0.5；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.80(s，1H)；8.60(m，1H)；8.20(d，1H，J＝4Hz)；8.00-7.95(m，2H)；7.81(bs，1H，CONH)；7.63(d，1H，J＝7Hz)；7.42(t，1H，J＝7Hz)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；2.6(s，3H)；1.54(d，3H，J＝7Hz)。

实施例24

R(-)-2-[(3′α-羧基异丙基)苯基]-N-(甲氧乙基)丙酰胺

边搅拌边向(R)-2-[(3′α-羧基异丙基)苯基]-N-]丙酸(5.04g；24.24mmol)的DMF(20mL)冷却液(温度在0-5℃之间)加入羟基苯并三唑(HOBT)(22.2mmol)。15分钟后再加入溶于DMF(5mL)的O-甲基乙醇胺(1.66g；22.2mmol)；最后分批加入N，N-二环己基碳化二亚胺(DCC)(24.24mmol)。所得混合物在0℃搅拌2小时，然后置于室温下过夜。滤去生成的沉淀物后，在真空下把滤液蒸发掉；再将粗渣用气相色谱法提纯，得到无色油R(-)-2-[(3′-α-羧基异丙基)苯基]-N-(甲氧乙基)丙酰胺(5.3g；20mmol)。

[α]_D＝-63(c＝0.5；甲醇)；

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.65(bs，1H，CONH)；7.31-7.14(m，4H)；4.02(bs，1H，OH)；3.78(t，2H，J＝8Hz)；3.68(q，J＝7Hz)；3.4(t，2H，J＝8Hz)；3.1(s，3H)；1.85(s，6H)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。