法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2009-10-14
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
专利权的终止(未缴年费专利权终止)
2006-08-09
授权
授权
2004-06-09
实质审查的生效
实质审查的生效
2004-03-31
公开
公开
本发明涉及含氨氯地平马来酸盐的药物组合物及其制备工艺。
钙通道阻滞剂在治疗各种心脏疾病(主要是心绞痛和高血压)方面有用。专利EP 089 167及其相应的US 4,572,909揭示了一组作为有效钙通道阻滞剂的取代的二氢吡啶取代衍生物。这些专利中认为优选的化合物之一是2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1,4-二氢吡啶。此化合物即现已众所周知的氨氯地平,其结构式如下:
EP 089 167中实施例的8,11,12及22显示了以马来酸盐形式出现的氨氯地平的合成。在一系列适宜的酸加成盐中,马来酸盐被认为是最理想的一种酸加成盐。
随后,EP 244 944及其相应的US 4,879,303发布了制备氨氯地平的苯磺酸盐的路径。苯磺酸盐被认为与已知的盐类相比具有某些优势,包括良好的配方特性。确实,氨氯地平苯磺酸盐,而非氨氯地平马来酸盐,已由辉瑞(Pfizer)开发成为商业处方药物,并在美国以商品名NORVASC销售。
美国FDA收载的一篇NOVACS(氨氯地平苯磺酸盐)新药申请(NDA)的综述中显示,在开发过程中发生了从原来的氨氯地平马来酸盐变成氨氯地平苯磺酸盐的转向[参见“Review of Original NDA”NDA#19-787,1990年10月10日,可依据<信息自由法>(FOIA)从FDA获取]。转向的原因显然是由于压片和稳定性方面的问题。然而有关稳定性和压片方面的确切资料未在从FDA可获取的信息中公开发表。有趣的是,NDA临床研究包括了马来酸盐的形式和苯磺酸盐的形式,两种的盐类在疗效上是相当的(生物等效)。但在这些研究中马利用总是以胶囊或溶液剂型被使用,而不是片剂剂型。
本发明涉及稳定的氨氯地平马来酸盐药物组合物的发现。本发明的第一个方面涉及一种药物组合物,其含有有效量的氨氯地平马来酸盐以及至少一种制药中可接受的赋形剂,组合物的pH在5.5-7.0范围内。组合物以固体剂型(比如片剂或胶囊剂)为较好。本发明还涉及制备这样的组合物的方法,以及将所述组合物运用于治疗或预防心绞痛或高血压。
本发明的另一方面涉及一种工艺,它包括将平均粒径至少20微米的氨氯地平马来酸盐固体颗粒与一种或多种制药上可接受的赋形剂混合而形成混合物。混合物以pH在5.5-7.0为较理想。所述混合物可被压制成片或灌充入胶囊而成为固体剂型。
稳定性是药物组合物的一个重要方面。本发明系基于这样一个发现,即以往工艺中伴随的氨氯地平马来酸盐的稳定性问题可以通过控制组合物pH在约5.5-7.0范围内得以克服,pH在6.0-7.0范围则更好。在此范围内发生降解反应的可能被降至最小。特别是在此pH范围里以下所示降解产物(在此被称为氨氯地平天冬氨酸)的形成被减少或被避免了。
氨氯地平天冬氨酸:
氨氯地平天冬氨酸系通过发生在氨氯地平和马来酸之间的Michael加成反应而生成。由于在氨氯地平马来酸盐分子中氨氯地平和马来酸相互紧密接触,随着时间推移加成反应发生的机会将上升,于是引发了稳定性问题。通过控制pH,加成反应被大大减缓或被完全避免。现已发现高于7.0的pH有加剧氨氯地平马来酸盐降解为氨氯地平天冬氨酸的倾向。在低于pH5.5时,其他降解反应有被加剧的趋势,包括有着以下结构的氨氯地平的吡啶类似物:
“氨氯-吡啶”:
本发明的稳定化的组合物较理想的pH在约6.0到7.0范围内,更典型的是介于约6.1或6.2到6.8。对于固体组合物pH的测定,正如精通此类工艺的人员对固体组合物pH的了解,它是通过使物料与水(去离子水)生成浆液再测定所述浆液的pH来实现的。组合物在浆液中的浓度是20wt%。pH以任何标准技术进行测定。
本发明的药物组合物含有有效药物剂量的氨氯地平马来酸盐以及至少一种制药上可接受的赋形剂。较理想的组合物稳定性是在控制房间环境在40℃/75%RH(相对湿度)条件下三个月以后,更理想的是在六个月以后,显示氨氯地平量降低(或者相应的杂质含量的升高)少于10wt%,更好是少于5wt%,再好是少于1wt%。另外,本发明的氨氯地平马来酸盐药物组合物较好地显示了相当于或超越于氨氯地平苯磺酸盐组合物的储存稳定性。例如,储存中由于降解反应,氨氯地平量的减少相当于(±10%)或少于氨氯地平苯磺酸盐组合物中氨氯地平的减少,在商品化产品中尤其如此。
氨氯地平马来酸盐的形式没有特别限制,可包括无水物、溶剂化物、水合物和部分水合物以及结晶物和无定形物。此外,氨氯地平与马来酸之间的比例可有变化,主要包括更通用的及以往工艺中的1∶1的比例,也可以是新发现的2∶1的比例,后者在美国公共临时专利申请(commonly-owned co-pending US patentapplication)第09/809,356(2001年3月16日)中有描述,题为“氨氯地平半马来酸盐”,其全部内容在本文中被引为参考。
氨氯地平的量没有特别限制,可包括任何具有药效的量。特别是,通过对有需要的病人给予有效的剂量,氨氯地平马来酸盐可被用于治疗或预防高血压或心绞痛。心绞痛的类型在此没有特别限制,主要包括慢性稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛(Prinzmetal’s angina)。所述化合物可以任何适当的途经给药,包括口服和非肠道给药,取决于剂型。拟接受治疗的“患者”包括人和动物,特别是指人和哺乳类动物。一般,一个单位剂量的氨氯地平马来酸盐的有效含量在1-100mg范围之间,更典型的是1-25mg,更理想的是约1、1.25、2.5、5或10mg(以游离碱表示)。
氨氯地平马来酸盐可通过以往工艺中建立的任何已知技术来制取,包括那些在上述专利EP 089 167和US 4,572,909中描述的工艺。理想中的氨氯地平马来酸盐活性组分具有良好的纯度。例如,可在合成过程中生成的象氨氯地平天冬氨酸、氨氯-吡啶等这类杂质的含量要受到限制,以少于2wt%较好,尽管本专利并未要求这样的纯度。一种制备基本不含氨氯地平天冬氨酸的氨氯地平马来酸盐的有效方法在美国公共临时专利申请(commonly-owned co-pending US patent application)第09/809,343(2001年3月16日)中有描述,其标题为“氨氯地平马来酸盐的制备工艺”,其全部内容在本文中被引为参考。类似地,一种制备氨氯地平游离碱的有效方法在美国公共临时专利申请(commonly-owned co-pending US patentapplication)第09/809,351(2001年3月16日)中有描述,其标题为“氨氯地平、氨氯地平衍生物和前体的制备工艺”,其全部内容在本文中被引为参考。
本发明的药物组合物中还有至少一种赋形剂。此处“赋形剂”指的是任何制药中可接受的组合物里的非活性组分。正如为人们熟知,赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、pH调节剂等。赋形剂的选择取决于最终剂型所期望的物理性质,如,获取具期望硬度和脆度的片剂、快速崩解并易于吞服,等等。药物被服用后所期望的活性物质从组合物中释放的速率也在赋形剂选择上起着重要的作用。理想的释放速率应与商品化氨氯地平苯磺酸盐的相当。
本发明中使用的适宜的赋形剂包括:
—稀释剂如磷酸氢钙、乳糖、甘露醇等。
—粘合剂如微晶纤维素或改性纤维素、聚维酮等。
—崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交联聚维酮等。
—润滑剂如硬酯酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉
—着色剂、遮味剂等。
组合物pH可通过选择适当的赋形剂加以控制和调节。应记住氨氯地平马来酸盐是略酸性的。例如,当呈饱和水溶液时,氨氯地平马来酸盐pH约为4.8。因而使用pH惰性的赋形剂(即,其对pH没有或几无影响),一般形成的药物组合物是非碱性的,因为其中的氨氯地平马来酸盐基本上起到了自身调节剂的作用。pH惰性赋形剂的一个例子是微晶纤维素。一种含有氨氯地平马来酸盐及微晶纤维素的药物组合物大致上呈现pH约为6。与之形成对比的是,相应的氨氯地平苯磺酸盐组合物大致上pH约为7,相应的氨氯地平游离碱组合物大致pH约为9。含有氨氯地平苯磺酸盐的并以商品名Norvasc销售的商品化片剂呈现的典型pH范围在7.05-7.35(仍在20wt%的浆液中测得)。
具pH效应的赋形剂亦可被采用。在药物组合物开发中必须考虑到这些赋形剂的pH,从而使药物组合物的整体pH处在5.5-7.0范围。例如,商品化/制药中可接受的磷酸钙总体上呈碱性,即在上述20%的浆液中测定时其pH超过7。例如,据报告DI-TAB,一种商品化的二价碱磷酸钙二水合物,其pH约为7.4。当然,有一些形式或级别的磷酸钙可呈酸性或中性pH。这个较低的pH可源自于磷酸钙的品种或材料加工中的象去除杂质/洗涤这类的处理过程。例如,二价碱磷酸钙无水物一般被认为pH在约7.3,而A-TabTM(Rhodia出品),同样是一个二价碱磷酸钙无水物,却有着约为5.0的pH。进一步的例子是,商品化非碱性磷酸钙包括DiCAFOS(Budenheim出品)的pH约为7(10%浆液),Fujicalin SG(Fuji出品)的pH为6.1-7.2(5%浆液)。采用非碱性磷酸钙作赋形剂可取得符合所需pH的药物组合物。或者,将部分pH高于7和部分pH低于7的磷酸钙混合也可被用来令组合物达到所需pH。
作为非碱性磷酸钙的取代物或除了非碱性磷酸钙以外,其他酸性赋形剂可被独自使用或用以抵消碱性赋形剂。这样的酸性赋形剂的例子是Penwest的崩解剂Explotab(TM),它是一种交联的低取代乙醇酸淀粉钠。此外,pH调节剂也可被用来达到所需的pH。这些调节剂包括制药中可接受的酸类,如马来酸、柠檬酸或抗坏血酸(后两者还可用作抗氧化剂),以及制药中可接受的碱类,如氧化钙或氧化镁。弱酸盐和/或弱碱盐因其根据自身成分的化学性质将pH拉高或压低,从而起着缓冲剂的作用,因此这类也是合适的pH调节剂。
本发明的药物组合物不特别局限于剂型或给药途径。口服剂型和非肠道剂型均包括在内。组合物可以是液体、固体、或悬浮剂剂型。所述组合物较理想的剂型是固体剂型,如片剂、胶囊或口服粉剂。
理想的口服剂型中作为主要的赋形剂含有微晶纤维素、一种磷酸钙,特别是磷酸氢钙,或是由它们合并而成。如还有其他赋形剂,则它们的总量一般少于整个组合物的25wt%,更常见的是少于10wt%,某些情况下小于5wt%。较好的其他赋形剂是崩解剂如乙醇酸淀粉钠和/或润滑剂如硬酯酸镁和/或滑石粉。
例如,一种仅含有氨氯地平马来酸盐及唯一赋形剂微晶纤维素的药物组合物在杂质形成方面显示良好的稳定性。
本发明的药物组合物可通过从本工艺中大致了解的技术得以制备。总体上,氨氯地平马来酸盐与一种或多种赋形剂混合可形成一混合物。混合可以湿法或干法进行(即,在工艺中采用或不采用溶剂或液体稀释剂),并可涉及制粒、流化、或粉末混合。但更倾向于干法工艺。在经过或不经过进一步处理工序后,混合物可被压制成片或者灌装到胶囊,如明胶胶囊中。通常被混合的氨氯地平马来酸盐呈颗粒形式。通过采用较大颗粒,本发明的药物组合物的储存稳定性总体上得以加强。氨氯地平马来酸盐颗粒较好的粒径为至少20微米,至少100微米则更好,在某些实施方式中达至少300微米。如需要调节组合物的pH,最好是在被加工成最终剂型如片剂或胶囊之前进行调节。
例如,以本发明方法可制备片剂,其加工程序如:氨氯地平马来酸盐与固体载体/稀释剂(象适当级别的磷酸钙之类)的混合物在制粒溶剂(象水或乙醇之类)的辅助下进行湿法制粒;干燥湿颗粒;颗粒过筛;与乙醇酸淀粉钠及硬酯酸镁混合并将混合物压制成片。pH的控制和/或调节应在与硬酯酸镁混合之前进行较为有利。在本例中,制粒步骤和混合步骤均被当作“混合”步骤,因为氨氯地平马来酸盐与赋形剂在此被混合在一起。
还有另一合适工艺包含了对氨氯地平马来酸盐与赋形剂的混合物直接压片。在此工艺中,所有成分被混合在一起形成以可压的混合组成,然后被压制成片。由氨氯地平马来酸盐与微晶纤维素和/或磷酸钙,或者是乙醇酸淀粉钠和/或硬酯酸镁组成的混合物在直接压制成片的工艺中有用。例如,由氨氯地平马来酸盐、磷酸氢钙、微晶纤维素和乙醇酸淀粉钠组成的pH在5.5-7.0的配方可被混合在一起,再与硬酯酸镁混合,再被压制成稳定的片剂。
本发明中含有氨氯地平马来酸盐、微晶纤维素、乙醇酸淀粉钠和硬酯酸镁,或还可选用磷酸氢钙的片剂,不象以往工艺中报告的关于其他氨氯地平配方(见前面引述的EP 244 944)那样存在粘附压片冲模的问题。由此,本发明的组合物可以工业化规模生产,而不存在技术方面的问题。
片剂可由适当的包衣覆盖。例如正象为人熟知的那样,包衣可作为潮湿的屏障有助于储存稳定性,或者用以组分的保持或延迟其释放。
另可选择的剂型是胶囊,软胶囊和硬胶囊均可。如上所述本发明中稳定化的氨氯地平马来酸盐组合物通过已知的技术被灌装到胶囊中,装入的量是所需的氨氯地平治疗剂量。
用以包装药物剂型的适当包装材料是塑料或玻璃容器以及泡罩包装。特别是以非通透性材料(高密度聚乙烯或铝材)制成的泡罩包装很有优势,因为它有助于在储存过程中降低降解杂质(被称为氨氯-吡啶)的形成速度。
如前面所定义,通过对有需要的病人给予有效量的药物组合物,本发明的药物组合物被用于治疗或预防心绞痛或高血压。典型的所述药物组合物是一个单位的剂量。单个的单位剂量组合物含有的氨氯地平马来酸盐的量从1-100mg,更常见的是1-25mg。理想的单位剂量,如在口服的片剂或胶囊中,含有的氨氯地平马来酸盐是相当于约1.25、2.5、5或10mg的氨氯地平。所述药物组合物每天给药1到3次,以一天一次为较好。以上组合物还可在缓解心力衰竭症状、改善左心室收缩功能、提高缺血性左心室功能不全病人的运动耐力以及不伴有心绞痛的心力衰竭方面发挥作用。
本发明中氨氯地平马来酸盐组合物还可用于与其他抗高血压和/或抗心绞痛药物的联合治疗,例如与象苯那普利之类的ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂合用。联合用药可以单个的混合配方(如,同时含有氨氯地平马来酸盐和盐酸苯那普利的胶囊)或者将上述药物分别给药的形式加以实现。类似地,氨氯地平马来酸盐还可与HMG-CoA还原酶抑制剂合用,特别是他汀类药物,如洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等。
相应地,本发明进一步提供了这样一种方法,它是通过对有需要的患者给予本发明中的含有有效和/或预防剂量的氨氯地平马来酸盐的药物组合物,来治疗和/或预防心绞痛、高血压、心力衰竭中的任何一种或多种症状。
本发明还提出了将发明的组合物在可治疗和/或预防特定病症中任何一种或多种的药剂的生产中的运用。
实施例1 以磷酸钙为赋形剂的氨氯地平马来酸盐片剂
a)含不同pH磷酸钙的片剂组合物
使用的无水磷酸钙的型号
b)含不同粒径的氨氯地平马来酸盐的片剂组合物
用于生产批号A-F的氨氯地平马来酸盐物料的粒径以激光衍射法测定,证明不到90%的颗粒小于204微米,50%的颗粒小于80微米。
所述氨氯地平马来酸盐被研磨到粒径为10-20微米并被用于生产批号(G)和(H)。此外,另一批号的氨氯地平马来酸盐,其90%的颗粒小于11微米、50%的颗粒小于6微米,被用于生产批号(I)。
c)生产程序
批号(A)-(F)和(I)按以下步骤生产:
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—用Korsch EKO偏心式压片机(excenter press)压成2.5mg和/或10mg的药片。
批号(G)和(H)按以下步骤生产:
—研磨氨氯地平马来酸盐
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—用Korsch EKO偏心式压片机压成2.5mg/10mg的药片。
实施例2含微晶纤维素的片剂组合物
a)组分
生产工艺流程
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁和滑石粉之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁和滑石粉,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—用Korsch EKO偏心式压片机压成2.5mg和10mg的药片。
片剂组合物的性质:
20%(w/V)浆液的pH:—批号(J)=5.92
—批号(K)=5.96
实施例3含甘露醇的氨氯地平马来酸盐片剂组合物
组分
生产程序
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁和滑石粉之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁和滑石粉,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—用Korsch EKO偏心式压片机压成10mg的片子。
实施例4 pH高于7的氨氯地平马来酸盐片剂(用作对比的实施例)
组分(20%w/v浆液的pH:8.68)
生产工艺流程
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—氨氯地平马来酸盐、氧化镁和约30%量的微晶纤维素(MCC)在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合10分钟。
—加入余下的微晶纤维素、无水磷酸氢钙及乙醇酸淀粉钠,混合料在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm转速再拌和5分钟。
—用Korsch EKO偏心式压片机压成2.5mg的药片和成比例放大的10mg的药片。
实施例5氨氯地平马来酸盐片剂的稳定性研究
实施例1-4中生产的批号,以各种包材形式(HDPE瓶、PVC/PVDC/PE泡罩包装)或置于敞口皿中,在调节到40±2℃温度、75±5%相对湿度(RH)的恒温箱环境中对其进行了稳定性考察。用HPLC方法分析其中的活性物质以及杂质含量,采用的氨氯地平马来酸盐和主要降解杂质的对照物为:
氨氯地平天冬氨酸(Z#204)
氨氯-吡啶(Z#202)
除此之外,检查出并鉴别了两种微量杂质Z#203和Z#205。
其他检测到的杂质/降解产物的含量通过内标化(internal normalization)被计算出来。
在以下片剂中,活性物质的含量以毫克表示,杂质含量以百分比表示。
A)40℃/75%RH条件下的稳定性考察,敞口皿(pH的影响)
40℃/75%RH条件下的稳定性考察,PVC/PE/PVDC泡罩包装
敞口皿中40℃/75%RH条件下的稳定性考察
0℃/75%RH条件下的稳定性考察,HDPE容器中
*Z#202和Z#204加在一起的量
用作对比的稳定性考察数据,组合物呈碱性pH(敞口皿,40℃/75%RH)
40℃/75%RH条件下的稳定性考察,敞口皿(颗粒大小的影响)
相对于t=0月作稳定性对比,已知和未知杂质总量的升高呈以下结果:
与Norvasc(商品化氨氯地平苯磺酸盐片剂)的稳定性对比研究
在原泡罩包装中40℃/75%RH条件下的稳定性考察
在敞口皿中40℃/75%RH条件下的稳定性考察
实施例6氨氯地平马来酸盐胶囊
组分
时间=0时的胶囊pH
批号(CA)按以下步骤生产:
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—将混合粉料灌充到明胶胶囊中。
批号(CB)按以下步骤生产:
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—将混合粉料灌充到HPMC胶囊中。
批号(CC)按以下步骤生产:
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—除硬酯酸镁之外的所有赋形剂在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm的转速再拌和5分钟。
—将混合粉料灌充到明胶胶囊中。
批号(CX)按以下步骤生产:
—氨氯地平马来酸盐过500μm筛。
—其他赋形剂过850μm筛。
—加入余下的微晶纤维素、无水磷酸氢钙及乙醇酸淀粉钠,混合料在自由下落搅拌机中以约25rpm搅拌混合15分钟。在20%的水性浆液中检查其pH。
—加入硬酯酸镁,混合粉料以约25rpm转速再拌和5分钟。
—用自动灌装机将混合粉料灌充到明胶胶囊中。
实施例7氨氯地平马来酸盐胶囊的稳定性考察
基本上如实施例5中的描述对实施例6中制备的批号作稳定性考察。
40℃/75%RH条件下的稳定性考察,PVC/PE/PVDC泡罩包装
在敞口皿中的两套1个月的稳定性考察数据
HDPE容器中的稳定性考察
商品化Amlor(氨氯地平苯磺酸盐)胶囊的稳定性考察
在原泡罩包装中的稳定性考察
通过本发明的描述,对于熟知此类工艺的人而言,很显然在所述概念及其实施方式的实际实践中可以很容易地进一步作出更改和修饰或学到相应的内容,但这种行为并未脱离以下权利要求书中定义的本发明的精髓和范畴。
机译: 的方法,制备基本上无氨氯地平天冬氨酸的氨氯地平马来酸盐的方法,纯化方法,马来酸氨氯地平,用于治疗或预防心绞痛或高血压的药物组合物,用于治疗高血压,心绞痛或心脏病的方法,苯磺酸氨氯地平,氨氯地平盐酸盐和其用途氨氯地平基本不含马来酸氨氯地平
机译: 马来酸氨氯地平和含有马来酸氨氯地平的药物组合物
机译: 马来酸氨氯地平和含有马来酸氨氯地平的药物组合物