类胡萝卜素多烯链状化合物的制备方法和用于制备此类化合物的中间体

摘要

本发明提供一种用于合成多烯链状结构的中间体化合物，此中间体化合物是类胡萝卜素化合物的重要组成部分，并提供制备此类化合物和利用此中间体制备类胡萝卜素多烯链状化合物尤其是制备番茄红素的方法。制备类胡萝卜素多烯链状化合物的方法是以烯丙基砜化合物为原料，和C－5硫化物反应以延长碳链。将所得硫代砜化合物氧化，所得的二砜化合物和C－10二(卤代烯丙基)硫化物化合形成含有所需碳原子数的链状化合物。然后，通过氧化二烯丙基硫醚所得的二烯丙基砜进行Ramberg－Baklund反应形成中间三烯键。当除去磺酰基团后，就获得类胡萝卜素多烯链状化合物。

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备类胡萝卜素多烯链状化合物的方法。更具体地，它涉及用于合成具有多烯链状结构的中间体化合物，制备此类化合物的方法以及利用此中间体化合物制备类胡萝卜素多烯链状化合物，尤其是番茄红素的方法。

背景技术

类胡萝卜素化合物具有多烯链状结构。此化合物的具体实施例包括β-胡萝卜素，番茄红素、虾青素、胭脂素等。类胡萝卜素化合物已经作为天然染料被广泛使用，最近有报道说这些化合物由于具有能和已知为致癌物的自由基和单线态氧原子进行选择性反应的功效，具有良好的抗癌作用。在此背景下，各种含有胡萝卜素的商业产品，包括化妆品和风味食品，已经在市场上销售。但是，针对β-胡萝卜素的抗癌作用，依然存在相对立的看法，因为据称β-胡萝卜素对吸烟者和患有肺癌的病人会产生不利的影响。因此，人们将更大的注意力转移到具有更强抗氧化能力的番茄红素上，就其抗癌活性而言并无相对立的看法。

为了适应这种趋势，更加需要发展一种能有效合成构成番茄红素的多烯链状结构的方法。

其间，制备番茄红素最典型的常规合成方法是由Isler发展建立的；那是一种以Wittig反应为基础的合成多烯链的方法(反应路线1，Helv.Chim.Acta 195639，463-473).反应路线1

根据反应路线1，C-10二醛化合物和乙烯醚、丙烯基醚化合物先后进行反应，形成一连续共轭的碳链，其中每个C-2单元和C-3单元被分别加到C-10二醛化合物的醛基上。通过该步骤，在二醛上接入C-10单元形成C-20二醛化合物，其中分子中部的三键被部分还原，形成藏红花酸。

然后，由此所得的藏红花酸和Wittig盐进行Wittig反应生成番茄红素。此步骤所用的Wittig盐是由溴化香叶酯和三苯基膦反应制备的。

但是反应路线1所示的合成番茄红素的方法包括许多为生成藏红花酸而进行的反应步骤，且由于存在处理Wittig反应所得的副产物氧化膦所带来的麻烦，故合成效率较低。

另外一种合成番茄红素的方法是由Karrer发展建立的。该方法是基于炔基负离子的偶联反应、部分氢化和脱水。在反应路线2中说明了此合成方法(Helv.chim.Acta 1950，33，1349-1352)。反应路线2

根据反应路线2，将金属锌加到炔丙基溴中制得一种负离子，所述负离子和ψ-紫罗兰酮进行偶联反应，生成C-16中间体。然后将两分子通过往C-16中间体加碱制得的炔基负离子和C-8二酮化合物进行偶联反应，生成合成番茄红素所需的包含40个碳原子的前体。部分氢化这两个三键并对上述前体化合物进行脱水制得番茄红素。

反应路线2的合成番茄红素的方法相当简单，但是并不容易形成具有反式构型的双键。

因此，本发明的首要技术目的是提供一种烯丙基硫醚，即一种利于碳链延长，能有效合成上述多烯链状结构的C-5化合物。

本发明的另一技术目的是提供一种使用所述烯丙基硫醚延长碳链的方法。

本发明的又一目的是提供一种使用所述延长碳链的方法制备多烯链状化合物，尤其是番茄红素的方法。

发明内容

为了实现上述第一个技术目的，本发明提供由化学式1表示的烯丙基硫醚。化学式1

其中，X可以选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃，Ph表示苯基。

本发明的第二个技术目的是通过制备化学式1所示的烯丙基硫醚的方法来实现的，包括如下步骤：(a-1)氧化异戊二烯以制得异戊二烯一氧化物；(b-1)将此异戊二烯一氧化物和苯硫醇反应制得4-羟基-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)；(c-1)将化合物(A)和卤化化合物或磺化化合物进行反应。

                    化学式1

在上述化学式中，X可以选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃，Ph表示苯基。

本发明的第三个技术目的是通过利用化学式1所示的烯丙基硫醚延长碳链的方法实现的，包括如下步骤：(a-2)脱去烯丙基砜化合物(B)上的质子，将最终产物和化学式1所示的烯丙基硫醚反应制得硫代砜化合物(C)；(b-2)选择性氧化上述硫代砜化合物(C)制得相应的烯丙基砜化合物(D)。

在上述化学式中，R可以选自氢、C1～C30烷基、C1～C30烯基、芳基、-CN、-COOR’(其中R’是C1-C10烷基)和-C(＝O)H，X可以选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃，Ph表示苯基。

本发明的第四个技术目的是通过制备化学式2所示的类胡萝卜素多烯链状化合物的方法来实现的，包括如下步骤：(a-3)脱去烯丙基双砜化合物(D)上的质子，将最终产物和不超过0.5当量的二烯丙基硫醚(E)反应(其中Y是卤素原子)，制备烯丙基硫醚化合物(F)，上述0.5当量是基于1当量的烯丙基双砜化合物(D)而言的；(b-3)选择性氧化烯丙基硫醚化合物(F)制备烯丙基砜化合物(G)；(c-3)让烯丙基砜化合物(G)进行Ramberg-Baklund反应制得四(苯磺酰)-三烯化合物(H)；(d-3)让化合物(H)与碱反应。如果化学式2中的R为异戊间二烯基，则该方法制得的是番茄红素。

                            化学式2

在上述化学式中，R可以选自氢、C1～C30烷基、C1～C30烯基、芳基、-CN、-COOR’(其中R’是C1-C10烷基)和-C(＝O)H，Y可以选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃，Ph表示苯基。

在制备化学式1所示的烯丙基硫醚的方法中，步骤(b-1)中的异戊二烯一氧化物的开环反应适宜在以含Cu(I)的盐为催化剂、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂的条件下进行，因为具有反式构型的双键目标化合物可以在这种反应条件下作为主产物制得。

在利用化学式1所示的烯丙基硫醚延长碳链的方法中，R的具体实例包括C1～C30烷基中的甲基、乙基和丙基，C1～C30烯基中的乙烯基、烯丙基和异戊二烯基和芳基中的苯基和萘基。X就反应活性而言适宜取Cl或Br，而R适宜取氢或苯基。

而且，若需要可将化合物(D)作为原料，通过重复步骤(a-2)和(b-2)一次或多次来加入C-5单元。

步骤(b-2)的选择性氧化适宜通过在室温下，有金属氧化物催化剂如铌钼酸锂(LiNbMoO₆)或氧化钒(V₂O₅)存在时往硫代砜化合物(C)中滴加过氧化氢溶液的方法进行。在此反应条件下的选择性氧化能提供良好的产率。

在制备化学式2所示的类胡萝卜素多烯链状化合物的方法中，R的具体实例包括C1～C30烷基中的甲基、乙基和丙基，C1～C30烯基中的乙烯基、烯丙基和异戊二烯基和芳基中的苯基和萘基。X就反应活性而言适宜取Cl或Br，而R适宜取氢或苯基。

在步骤(a-3)中，若烯丙基双砜化合物(D)中的R为氢或异戊二烯基，那么就反应活性而言化合物(E)中的Y适宜取Br。烯丙基双砜化合物的脱质子化应通过在低温下，较适宜的是在不高于-40℃的温度下往1当量的烯丙基双砜化合物(D)中逐滴加入2当量碱的方法进行。碱的具体实例包括n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、苯基锂、NaNH₂、二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅锂、六甲基二硅钠等。

步骤(b-3)的选择性氧化适宜通过在低温下往烯丙基双砜化合物(D)中滴加过氧化氢-脲(UHP)和邻苯二甲酸酐的混合物，或在室温下有金属氧化物催化剂如铌钼酸锂(LiNbMoO₆)或氧化钒(V₂O₅)存在时往硫化物(D)中逐滴加入过氧化氢溶液的方法进行。

步骤(c-3)的Ramberg-Baklund反应就反应活性和产率而言较适宜在空气中不含氧的条件下进行，例如，在氮气或氩气保护的条件下。

对(d-3)步骤所用的碱并没有什么限制。具体的实例包括NaNH₂/NH₃、金属醇盐如CH₃OK/CH₃OH、CH₃ONa/CH₃OH、CH₃CH₂OK/CH₃CH₂OH、CH₃CH₂ONa/CH₃CH₂OH和t-BuOK/t-BuOH。其中更适宜使用金属醇盐作为所述的碱。

本发明化学式1所示的因在合成含多烯链化合物的过程中与烯丙基砜化合物成键，而能用作链延长的基底材料的烯丙基硫醚能按如下所述步骤进行合成：

首先，氧化异戊二烯制得异戊二烯一氧化物。虽然此氧化反应可以在常规氧化反应的条件下进行，但是本发明是在使用氧化剂如m-氯代过苯甲酸(MCPBA)或由异戊二烯(J.Am.Chem.Soc.，1950，72，4608-4613)和碱反应形成相应的卤代醇的条件下反应。考虑到在亲电反应物方面异戊二烯两个双键的区域选择性，其中后者更加适宜使用。

然后异戊二烯一氧化物和苯硫醇(PhSH)反应制得4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)。就反应活性和产率来说，适宜在反应中使用含Cu(I)的盐作为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为溶剂。在这些反应的条件下，反应活性很高使得反应能在室温下的温和环境中进行。而且反应方法本身较简单且易于达到经济和实用的益处。产率也较好。至于含Cu(I)的盐，任何具有Cu⁺离子的盐均可以使用，但是更适宜使用CuCN、CuBr、CuI或CuCl。含Cu(I)的盐以催化有效量的标准使用，尤其较适宜使用0.001～0.1摩尔％的盐，上述范围是以1摩尔的异戊二烯一氧化物为基准的。

作为上述反应的结果，环氧化合物在烯丙基的位置进行了开环。由此所得的4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)分子中，得到反式∶顺式为6∶1或更多的反式构型。

然后，对4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)进行卤化和磺酰化制得化学式1所示的烯丙基硫醚。在此步骤中，4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)可以在各种反应条件下反应。例如可以在CH₃SO₂Cl/LiCl、SOCl₂、(COCl)₂、PPh₃/CCl₄、HCl、PBr₃、PPh₃/NBS或HBr的反应条件下进行卤化。也可以在各种条件例如在磺化化合物如CF₃SO₂Cl、PhSO₂Cl、CH₃C₆H₄SO₂Cl和CH₃SO₂Cl与碱如三乙胺(Et₃N)和吡啶反应的条件下进行磺酰化(反应路线3)。

反应路线3

                化学式1

在上述化学式中，X可选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃，较适宜的则选自-Cl和-Br。

现在将详述异戊二烯一氧化物在烯丙基位置的开环反应。

异戊二烯一氧化物的开环反应可以在不同于本发明的反应条件下进行。具体的反应条件和每种条件下的产物分布列于下表1中。在表1中，项目5对应于本发明中使用含Cu(I)盐和苯硫酚的反应，而项目1～3是碱环境下异戊二烯一氧化物的反应，而项目4～6则处于酸环境下。4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)中顺式：反式双键的比率可通过气相色谱法和¹H-NMR测得。

表1：

 项目       反应条件   产率   (％)               产物比率    (I)    (J)(A)(顺式∶反式)   1    MeOH中含Et₃N、PhSH    0℃～室温，6小时    99    96    3    1   2    THF中含NaH、PhSH    0℃～室温，6小时    96    98    -    2   3    THF中含n-BuLi、PhSH    -78℃～室温，6小时    100    100    -    -   4    DMF中含LiClO₄、PhSH    室温，6小时    44    60    18    22(1∶4)   5    DMF中含CuI(催化剂)、PhSH    室温，6小时    99    -    12    87(1∶6)   6    苯中含AlEt3、PhSH    室温，6小时    94    -    7    93(100∶0)   7    THF中含Pd(Ph₃)₄(催化剂)    、PhSH，室温，6小时    3    -    -    100(1∶9)   8    THF中含Pd(OAC)₂/PPh₃(催化    剂)、PhSH，室温，6小时    7    -    -    100(1∶12)

如表l所示，在项目1～3的条件下，化合物(I)是作为主产物制得的，而所需的4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)则一点都没有生成，或者是只能生成极少量。在项目4的条件下，则合成了约22％低产率的4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)，且和项目5比较，顺式∶反式的比率显示只生成了相当少的反式产物(1∶4)。

在项目6的条件(Tetrahedron Lett.1981，22，2413-2416)下，所需化合物4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)的产量高达93％，但是只生成了顺式构型的化合物(A)。在项目7和8的条件下，可制得以反式构型为主的4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)，但是4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)的合成产率很低(各为3％和7％)。

相反，在项目5中本发明的反应条件下，能以约87％的良好产率制得4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)，且反式构型能以顺式：反式为1∶6或更低产出。如上所示，可以在本发明的反应条件下以较高的产率合成以反式构型的双键为主的4-羟基-3甲基-2-丁烯基苯基硫醚(A)。

同时，为了合成以番茄红素为代表的如化学式2所示的类胡萝卜素多烯链状化合物，应首先需要合成具有延长碳链的烯丙基砜化合物(D)。如反应路线4所示，下文将叙述制备二烯丙基砜化合物(D)的方法：

对原料烯丙基砜化合物(B)通过碱处理进行脱质子化后，往其中加入化学式1所示的烯丙基硫醚制得具有延长5-C链的硫代砜化合物(C)。烯丙基砜化合物(B)的具体实施例包括香叶基砜(R＝异戊二烯基)和异戊二烯基砜(R＝氢)。至于碱，适宜使用n-丁基锂(n-BuLi)。

链的延长可以在室温下进行，但是更适宜在0℃或更低的低温下进行。在用香叶基砜作为原料进行链延长的情况中，就反应活性而言化学式1所示化合物的X宜为Br。

然后硫代砜化合物(C)的硫化基团被选择性氧化，制得相应的烯丙基双砜化合物(D)。所述选择性氧化适宜在以金属氧化物如LiNbMoO₆或V₂O₅为催化剂，过氧化氢(H₂O₂)为氧化剂的条件下进行。

反应路线4

在上述化学式中，R可以选自氢、C1～C30烷基、C1～C30烯基、芳基、-CN、-COOR’(其中R’是C1-C10烷基)和-C(＝O)H，X可以选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃。

当R是-CN、-COOR’(其中R’是C1-C10烷基)或-C(＝O)H时，根据常规引入此官能团的方法可制备相应的化合物。

如果重复链延长的方法，每次都能制得具有新增5碳原子数的新型烯丙基砜化合物。

现在将详述根据本发明合成如化学式2所示的类胡萝卜素多烯链状化合物的情况(见反应路线5)。根据本发明制备类胡萝卜素多烯链状化合物的方法是以本发明者(J.Org.Chem.1999，64，8051-8053)发明的合成β-胡萝卜素的方法为基础。其特点是使用二(卤化烯丙基)硫化物(E)来合成中间多烯链C-10三烯结构和利用由硫化物氧化制得的二烯丙基砜的Ramberg Baklund反应。

为了制得类胡萝卜素所需的碳架，可借助Julia方法(Bull.Soc.Chim.Fr.，1973，743-750)，将二(卤化烯丙基)硫化物(E)和以1当量化合物(E)为基准的2当量或更多的烯丙基双砜化合物(D)反应结合制得烯丙基硫醚(F)。二(卤化烯丙基)硫化物(E)和烯丙基双砜化合物(D)的偶联反应适宜通过往烯丙基双砜化合物(D)中加入2当量的碱如n-BuLi脱去化合物的质子来进行，且本反应应在-40℃或更低的温度条件下进行。在二(卤化烯丙基)硫化物(E)中，就反应活性而言Y适宜取Br。

因此，只有所述烯丙基硫醚(F)中的硫被选择性地氧化，形成相应的砜化合物(G)。此选择性氧化适宜在低温下通过往烯丙基硫醚化合物(F)中逐滴加入UHP和邻苯二甲酸酐的混合物，或在室温下存在LiNbMoO₆或V₂O₅催化剂的条件下通过往化合物中逐滴加入H₂O₂来进行。在这种反应条件下，只有硫被选择性地氧化，而不会氧化烯丙基硫醚(F)中的双键。

因此，在砜化合物(G)结构中间的SO₂除去后形成双键制得化合物(H)。此反应适宜在Ramberg-Baklund反应条件(J.Am.Chem.Soc.，1969，91，7510-7512)下处理砜化合物(G)来进行。

最后，在醇溶剂和醇盐碱如醇钠的条件下通过加热化合物除去四个苯硫基团，合成以番茄红素为代表的化学式2所示的多烯链状化合物。反应路线5

                        化学式2

在上述化学式中，R可以选自氢、C1～C30烷基、C1～C30烯基、芳基、-CN、-COOR’(其中R’是C1-C10烷基)和-C(＝O)H，X可以选自-Cl、-Br、-I、-OSO₂CF₃、-OSO₂Ph、-OSO₂C₆H₄CH₃和-OSO₂CH₃。

当根据本发明(实施例1～10)制备以番茄红素为代表的类胡萝卜素化合物时，合成方法比常规方法更简单、更容易、更加有效。而且，根据本发明的方法就能避免处理副产物如磷化氢的问题。本发明的方法在易于形成具有反式构型双键的多烯链状结构方面也较有利。

本发明中化学式1所示的烯丙基硫醚化合物在合成多烯链状化合物如番茄红素的过程中，对中间体化合物延长C5链是很有用的。

根据本发明，以番茄红素为代表的如化学式2所示的类胡萝卜素多烯链状化合物可通过如下步骤来制备：偶联具有所需链长的烯丙基砜化合物(D)和二(卤化烯丙基)硫化物(E)、氧化硫化物制得相应的二烯丙基砜化合物并进行Ramberg-Baklund反应和最后消去磺酰基形成共轭双键。

具体实施方式

以下结合一些实施例更详细地介绍本发明，但是应该注意到本发明无意限制于这些实施例。

实施例1：2-甲基-4-苯硫基-2-丁烯基-1-醇

将异戊二烯一氧化物(0.30毫升，3.1毫摩尔)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(7毫升)，再在0℃时往其中加入碘化亚铜(CuI)(15毫克，0.08毫摩尔)和苯硫酚(PhSH)(0.33毫升，3.2毫摩尔)。在相同温度下搅拌最终反应混合物约6小时。

当反应完成时，用醚稀释反应混合物，然后用1M-HCl洗三次(10毫升×3)，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得2-甲基-4-苯硫基-2-丁烯基-1-醇(0.52克，2.7毫摩尔)(产率∶87％)。根据¹H-NMR和气相色谱的分析数据，反式与顺式双键的比率不低于6∶1。

¹H-NMR：反式δ1.56(s，3H)，2.38(br s，1H)，3.55(d，2H，J＝7.7Hz)，3.92(s，2H)，5.54(t，1H，J＝7.7Hz)，7.15～7.35(m，5H)；顺式δ1.75(s，3H)，2.38(br s，1H)，3.52(d，2H，J＝7.9Hz)，3.90(s，2H)，5.41(t，1H，J＝7.9Hz)，7.15～7.35(m，5H)。

¹³C-NMR：δ13.6，31.5，67.7，119.9，126.2，128.9，129.8，136.3，139.0。

HRMS(EI)C₁₁H₁₄OS计算值：194.0765，测量值：194.0771。

实施例2：4-溴-3-甲基-2-丁烯基苯基硫化物

在0℃时往溶有2-甲基-4-苯硫基-2-丁烯基-1-醇(23.7克，122毫摩尔)的溶液中缓慢加入醚(80毫升)、PBr₃(16.5克，61毫摩尔)。最终反应的混合物在0℃搅拌约1小时。当反应结束后，用醚稀释反应的混合物，然后用蒸馏水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得4-溴-3-甲基-2-丁烯基苯基硫化物(26.8克，104毫摩尔)(产率∶85％)。

¹H-NMR：反式δ1.64(s，3H)，3.51(d，2H，J＝7.7Hz)，3.92(s，2H)，5.72(t，1H，J＝7.7Hz)，7.18～7.41(m，5H)；顺式δ1.85(s，3H)，3.56(d，2H，J＝7.9Hz)，3.79(s，2H)，5.52(t，1H，J＝7.9Hz)，7.18～7.41(m，5H)。

¹³C-NMR：δ14.7，32.4，40.4，125.9，126.7，128.9，130.9，135.4，135.5。

实施例3-1：5-苯磺酰-1-苯硫基-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯

将香叶基砜(28.7克，103毫摩尔)溶于THF(150毫升)中，然后在0℃往其中缓慢加入n-BuLi(1.6M己烷为溶剂的溶液/64毫升，103毫摩尔)。将最终反应的混合物搅拌约20分钟。再往反应混合物中加入4-溴-3-甲基-2-丁烯基苯基硫醚(29.1克，113毫摩尔)。将反应温度缓慢升至室温，并在相同温度下搅拌混合物约11小时。

往反应混合物中加入100毫升醚，最终混合物用1M-HCl水溶液(20毫升×2)和蒸馏水(30毫升)充分洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并过滤。

滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得5-苯磺酰-1-苯硫基-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(43.6克，96毫摩尔)(产率：93％)。

¹H-NMR：δ1.13(s，3H)，1.53(s，3H)，1.59(s，3H)，1.68(s，3H)，1.92(brs，4H)，2.31(dd，1H，J＝13.2，11.4Hz)，2.90(dd，1H，J＝13.2，3.0Hz)，3.48(d，2H，J＝7.5Hz)，3.87(ddd，1H，J＝11.4，10.3，3.0Hz)，4.88(d，1H，J＝10.3Hz)，5.01(br s，1H)，5.32(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15～7.38(m，5H)，7.40～7.58(m，2H)，7.58～7.70(m，1H)，7.75～7.90(m，2H)。

¹³C-NMR：δ16.0，16.4，17.7，25.7，26.2，31.8，37.1，39.6，63.2，116.8，123.0，123.6，126.1，128.7，128.8，129.3，129.5，131.9，133.5，134.6，136.5，137.6，145.6。

实施例3-2：5-苯磺酰-1-苯硫基-3，7-二甲基-2，6辛二烯

将异戊二烯基砜(20.2克，103毫摩尔)溶于THF(100毫升)然后在0℃往其中缓慢加入n-BuLi(1.6M己烷为溶剂的溶液/72毫升，115毫摩尔)。将最终反应的混合物搅拌约20分钟。再往反应混合物中加入4-溴-3-甲基-2-丁烯基苯基硫化物(25.9克，101毫摩尔)。将反应温度缓慢升至室温，并在相同温度下搅拌混合物约3小时。

往反应混合物中加入100毫升醚，最终混合物用1M-HCl水溶液(20毫升×2)和蒸馏水(30毫升)充分洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并过滤。

滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得5-苯磺酰-1-苯硫基-3，7-二甲基-2，6辛二烯(33.9克，87.7毫摩尔)(产率：91％)。

¹H-NMR：δ1.11(s，3H)，1.52(s，3H)，1.61(s，3H)，2.31(dd，1H，J＝13.6，11.6Hz)，2.86(dd，1H，J＝13.6，2.9Hz)，3.48(d，2H，J＝7.7Hz)，3.84(ddd，1H，J＝11.6，10.4，2.9Hz)，4.86(ddd，1H，J＝10.3，1.4，1.3Hz)，5.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.15～7.30(m，5H)，7.48～7.53(m，2H)，7.59～7.61(m，1H)，7.80～7.82(m，2H)。

¹³C-NMR：δ16.0，17.9，25.7，31.8，37.0，63.3，117.0，123.1，126.1，128.7，128.7，129.2，129.6，133.4，134.5，136.4，137.7，145.1。

实施例4-1：1，5-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯

在甲醇(20毫升)中溶解5-苯磺酰-1-苯硫基-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(1.00克，2.2毫摩尔)，再往其中加入LiNbMoO₆(32毫克，0.11毫摩尔)和H₂O₂(30％水溶液)(0.75克，6.6毫摩尔)。在室温下搅拌最终反应混合物约5小时。

当反应结束后，通过减压蒸馏浓缩反应混合物，剩余物用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，制得1，5-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(804毫克，1.7毫摩尔)(产率：75％)。

¹H-NMR：δ1.15(s，3H)，1.36(s，3H)，1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，1.94(brs，4H)，2.33(dd，1H，J＝13.7，11.4Hz)，2.93(d，1H，J＝13.7，Hz)，3.75(d，2H，J＝8.0Hz)，3.86(dt，1H，J_d＝2.6，J_t＝10.4Hz)，4.87(d，1H，J＝10.4Hz)，5.00(s，1H)，5.18(t，1H，J＝8.0Hz)，7.48～7.58(m，4H)，7.60～7.69(m，2H)，7.78～7.88(m，4H)。

¹³C-NMR：δ16.3，16.3，17.7，25.7，26.1，37.2，39.7，55.9，63.0，113.6，116.6，123.5，128.3，128.8，129.1，129.3，132.0，133.6，133.7，137.5，138.8，141.5，146.1。

实施例4-2：1，5-二(苯磺酰)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯

在甲醇(80毫升)中溶解5-苯磺酰-1-苯硫基-3，7-二甲基-2，6辛二烯(8.62克，22.3毫摩尔)，再往其中加入LiNbMoO₆(330毫克，1.12毫摩尔)和H₂O₂(30％水溶液)(7.58克，66.9毫摩尔)。在室温下搅拌最终反应混合物约11小时。

当反应结束后，通过减压蒸馏浓缩反应混合物，剩余物用二氧化硅凝胶柱色谱纯化，制得1，5-二(苯磺酰)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯(8.84克，21.1毫摩尔)(产率：95％)。

¹H-NMR：δ1.11(s，3H)，1.35(s，3H)，1.66(s，3H)，2.34(dd，1H，J＝13.8，11.5Hz)，2.89(dd，1H，J＝13.8，2.9Hz)，3.77(d，2H，J＝7.9Hz)，3.85(ddd，1H，J＝11.5，10.4，2.9Hz)，4.86(d，1H，J＝10.4Hz)，5.16(t，1H，J＝7.9Hz)，7.51～7.56(m，4H)，7.62～7.67(m，2H)，7.80～7.84(m，4H)。

¹³C-NMR：δ16.2，17.8，25.8，37.0，55.8，63.0，113.5，116.6，128.2，128.8，129.1，129.1，133.6，133.7，137.3，138.7，141.3，142.7。

实施例5：5，9-二(苯磺酰)-1-苯硫基-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯

将1，5-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(6.20克，12.7毫摩尔)溶于THF(25毫升)，然后在-78℃往其中缓慢加入n-BuLi(1.6M己烷为溶剂的溶液/19毫升，30.5毫摩尔)。将最终反应的混合物搅拌约30分钟。再往反应混合物中加入4-溴-3-甲基-2-丁烯基苯基硫化物(3.6克，14.0毫摩尔)。在-78℃搅拌反应混合物约3小时，并在加入1M-HCl溶液(20毫升)时停止。

将反应物缓慢升至室温并用醚(100毫升)萃取。将醚的萃取物用蒸馏水(30毫升)充分洗涤，再用无水硫酸钠干燥并过滤。

滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得5，9-二(苯磺酰)-1-苯硫基-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯(7.66克，11.6毫摩尔)(产率：91％)。

¹H-NMR：δ1.16(d，3H，J＝1.1Hz)，1.35(s，3H)，1.47(s，3H)，1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，1.94(br s，4H)，2.14(dd，1H，J＝13.2，11.9Hz)，2.26(dd，1H，J＝13.6，11.5Hz)，2.73(d，1H，J＝13.0Hz)，2.91(d，1H，J＝12.8Hz)，3.44(d，2H，J＝7.8Hz)，3.72～3.94(m，2H)，4.85(d，1H，J＝9.3Hz)，4.92(d，1H，J＝9.6Hz)，5.02(br s，1H)，5.24(t，1H，J＝7.8Hz)，7.14～7.33(m，5H)，7.40～7.55(m，4H)，7.55～7.67(m，2H)，7.70～7.87(m，4H)。

¹³C-NMR：δ15.9，16.5，17.0，17.7，25.7，26.1，31.7，37.3，38.1，39.9，62.9，63.4，117.0，119.7，123.2，123.6，126.2，128.7，128.8，128.9，129.0，129.3，129.5，131.9，133.5，133.7，134.2，136.3，137.4，137.5，141.2，145.9。

实施例6：1，5，9-三(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯

在甲醇(50毫升)中溶解5，9-二(苯磺酰)-1-苯硫基-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯(7.03克，10.6毫摩尔)，再往其中加入LiNbMoO₆(77毫克，0.27毫摩尔)和H₂O₂(30％水溶液)(3.61克，31.8毫摩尔)。在室温下搅拌最终反应混合物约5小时。

当反应完成时，用CHCl₃(100毫升)稀释反应的混合物，然后用蒸馏水(30毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得1，5，9-三(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯(5.33克，7.7毫摩尔)(产率：72％)。

¹H-NMR：δ1.14(d，3H，J＝1.2Hz)，1.32(s，3H)，1.34(d，3H，J＝1.1Hz)，1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，1.92(br s，4H)，2.15～2.36(m，2H)，2.70～2.98(m，2H)，3.72(d，2H，J＝7.8Hz)，3.83(ddd，1H，J＝10.9，10.9，3.2Hz)，3.91(ddd，1H，J＝10.3，10.3，3.3Hz)，4.89(d，1H，J＝10.3Hz)，4.93(d，1H，J＝10.9Hz)，5.02(br s，1H)，5.12(t，1H，J＝7.8Hz)，7.40～7.71(m，9H)，7.71～7.93(m，6H)。

¹³C-NMR：δ16.1，16.4，16.7，17.6，25.6，26.0，37.6，38.1，39.8，55.7，62.6，63.0，113.7，117.1，119.4，123.6，128.1，128.7，128.9，128.9，129.1，129.2，131.8，133.5，133.7，133.7，137.3，137.4，138.8，140.9，141.7，145.8。

实施例7-1：二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯)硫化物

将1，5-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯(9.00克，18.5毫摩尔)溶于THF(50毫升)，然后在-78℃下往其中缓慢加入n-BuLi(1.6M己烷为溶剂的溶液/23毫升，37毫摩尔)。将最终反应的混合物搅拌约20分钟。再往反应混合物中加入二(4-溴-3-甲基-2-丁烯基硫化物(E)(3.03克，9.2毫摩尔)。在相同温度下搅拌混合物约3小时，再往其中加入1M-HCl水溶液终止反应。

将反应混合物的温度缓慢升至室温，并往其中加入醚(100毫升)，最终混合物用1M-HCl水溶液(20毫升×2)和蒸馏水(30毫升)充分洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并过滤。

滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯)硫化物(9.39克，8.2毫摩尔)(产率：89％)。

¹H-NMR：δ1.16(s，6H)，1.41(s，6H)，1.49(s，6H)，1.58(s，6H)，1.68(s，6H)，1.95(br s，8H)，2.15(dd，2H，J＝13.0，11.9Hz)，2.30(dd，2H，J＝12.6，11.0Hz)，2.73(d，2H，J＝13.0Hz)，2.86(d，2H，J＝12.6Hz)，2.95(d，4H，J＝7.0Hz)，3.86(m，4H)，4.87(d，2H，J＝10.6Hz)，4.93(d，2H，J＝9.9Hz)，5.02(br s，2H)，5.18(t，2H，J＝7.0Hz)，7.46～7.58(m，8H)，7.48～7.69(m，4H)，7.72～7.90(m，8H)。

¹³C-NMR：δ15.8，16.4，16.8，17.6，25.6，26.0，28.6，37.3，38.4，39.8，62.9，63.2，116.8，119.8，123.5，124.3，128.7，128.8，129.0，129.2，131.9，133.2，133.5，133.6，137.4，137.5，141.1，146.0。

实施例7-2：二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)硫化物

将1，5-二(苯磺酰)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯(4.61克，11.0毫摩尔)溶于THF(50毫升)然后在-78℃下往其中缓慢加入n-BuLi(1.6M己烷为溶剂的溶液/16.5毫升，26.4毫摩尔)。将最终反应的混合物搅拌约20分钟。再往反应混合物中加入二(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)硫化物(E)(1.75克，5.33毫摩尔)。在相同温度下搅拌混合物约3小时，再往其中加入1M-HCl水溶液(10毫升)终止反应。

将反应混合物的温度缓慢升至室温，并往其中加入醚(100毫升)，最终混合物用1M-HCl水溶液(20毫升×2)和蒸馏水(30毫升)充分洗涤。混合物用无水硫酸钠干燥并过滤。

滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)硫化物(4.80克，4.79毫摩尔)(产率：87％)。

¹H-NMR：δ1.12(s，6H)，1.42(s，6H)，1.49(s，6H)，1.69(s，6H)，2.03～2.38(m，4H)，2.65～3.20(m，8H)，3.88(m，4H)，4.82(d，2H，J＝10.2Hz)，4.91(d，2H，J＝9.9Hz)，5.12(t，2H，J＝7.3Hz)，7.53～7.65(m，12H)，7.76～7.84(m，8H)。

¹³C-NMR：δ15.8，16.8，17.9，25.9，28.5，37.1，38.4，62.8，63.1，116.9，119.6，124.4，128.8，128.8，128.9，129.1，133.7，136.7，137.1，137.2，140.4，140.9，142.7。

实施例8-1：二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯)砜

在甲醇(20毫升)中溶解二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯)硫化物(2.0克，1.75毫摩尔)，再往其中加入LiNbMoO₆(26毫克，0.09毫摩尔)和H₂O₂(30％水溶液)(0.99克，8.75毫摩尔)。在室温下搅拌最终反应混合物约5小时。

当反应完成时，反应混合物通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯)砜(1.48克，1.26毫摩尔)(产率：72％)。

¹H-NMR：δ1.15(s，6H)，1.41(s，6H)，1.58(s，6H)，1.61(s，6H)，1.67(s，6H)，1.93(br s，8H)，2.17～2.37(m，4H)，2.81(d，2H，J＝12.3Hz)，2.91(d，2H，J＝14.1Hz)，3.56(d，4H，J＝7.2Hz)，3.91(dt，4H，J_d＝2.8Hz，J_t＝9.6Hz)，4.89(d，2H，J＝8.8Hz)，4.92(d，2H，J＝10.1Hz)，5.01(br s，2H)，5.23(t，2H，J＝7.2Hz)，7.47～7.58(m，8H)，7.58～7.67(m，4H)，7.74～7.89(m，8H)。

¹³C-NMR：δ16.4，16.5，16.6，17.6，25.6，26.0，37.7，38.4，39.7，51.6，62.5，62.8，113.7，116.9，118.5，123.6，128.7，128.9，128.9，129.2，131.7，133.5，133.7，137.2，140.8，140.9，141.6，145.8。

实施例8-2：二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)砜

在甲醇(50毫升)中溶解二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)硫化物(4.54克，4.52毫摩尔)，再往其中加入LiNbMoO₆(66毫克，0.23毫摩尔)和H₂O₂(30％水溶液)(1.54克，13.6毫摩尔)。在室温下搅拌最终反应混合物约6小时。

当反应完成后，反应混合物通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)砜(3.28克，3.16毫摩尔)(产率：70％)。

¹H-NMR：δ1.05(s，6H)，1.41(s，6H)，1.61(s，6H)，1.67(s，6H)，2.17～2.47(m，4H)，2.74～2.99(m，4H)，3.57(br s，4H)，3.79～4.02(m，4H)，4.86(d，2H，J＝9.9Hz)，4.90(d，2H，J＝10.8Hz)，5.21(t，2H，J＝7.5Hz)，7.51～7.55(m，8H)，7.61～7.66(m，4H)，7.76～7.82(m，8H)。

¹³C-NMR：δ16.6，16.7，17.9，25.9，37.5，38.7，51.6，62.6，62.8，113.7，117.1，119.4，128.8，129.0，129.0，129.2，133.6，133.8，137.1，141.0，141.0，141.6，142.7。

实施例9-1：7，7’，11，11’-四(苯磺酰)-7，7’，8，8’，11，11’，12，12’-八氢番茄红素

将二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11，15-四甲基-2，6，10，14-十六碳四烯)砜(1.10毫升，0.94毫摩尔)溶于t-丁醇(30毫升)和CCl₄(30毫升)的混合液中。在室温下氩气条件下，往其中加入磨成细微粉末状的KOH(1.68克，30.0毫摩尔)。剧烈搅拌反应混合物约5小时。

当反应完成时，再往其中加入二氯甲烷(60毫升)溶解所述混合物，并用1M-HCl(20毫升)洗涤最终溶液。用无水硫酸钠干燥混合二氯甲烷层并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得7，7’，11，11’-四(苯磺酰)-7，7’，8，8’，11，11’，12，12’-八氢番茄红素(822毫克，0.74毫摩尔)(产率：79％)。

¹H-NMR：δ1.14(br s，6H)，1.33(s，6H)，1.58(s，6H)，1.60(s，6H)，1.67(s，6H)，1.93(br s，8H)，2.16～2.42(m，4H)，2.63～3.07(m，4H)，3.68～4.05(m，4H)，4.91(d，4H，J＝10.6Hz)，4.98(br s，2H)，5.69～5.90(br s，2H)，6.08～6.24(m，2H)，7.45～7.58(m，8H)，7.58～7.70(m，4H)，7.73～7.87(m，8H)。

¹³C-NMR：δ16.4，17.1，17.7，24.9，25.6，26.1，28.5，37.9，39.8，63.0，63.6，116.6，116.8，119.9，123.5，127.8，128.7，128.8，129.0，129.1，129.2，132.0，133.6，137.5，140.6，141.4，145.9，146.1。

实施例9-2：2，6，10，15，19，23-六甲基-4，8，17，21-四(苯磺酰)-2，6，10，12，14，18，22-二十四碳七烯

将二(5，9-二(苯磺酰)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯)砜(1.17毫升，1.13毫摩尔)溶于t-丁醇(30毫升)和CCl₄(30毫升)的混合液中。在室温氩气条件下，往其中加入磨成细微粉末状的KOH(1.90克，33.8毫摩尔)。剧烈搅拌反应混合物约7小时。

当反应完成时，再往其中加入二氯甲烷(70毫升)溶解所述混合物，并用1M-HCl(20毫升)洗涤所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合二氯甲烷层并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得2，6，10，15，19，23-六甲基-4，8，17，21-四(苯磺酰)-2，6，10，12，14，18，22-二十四碳七烯(839毫克，0.87毫摩尔)(产率：77％)。

¹H-NMR：δ1.06(s，6H)，1.57(br s，6H)，1.61(s，6H)，1.66(s，6H)，1.67(s，6H)，2.12～2.52(m，4H)，2.68～3.07(m，4H)，3.64～4.04(m，4H)，4.65～5.03(m，4H)，5.69～5.91(br d，2H，J＝18.5Hz)，6.08～6.26(m，2H)，7.43～7.59(m，8H)，7.59～7.70(m，4H)，7.73～7.87(m，8H)。

实施例10-1：番茄红素

将7，7’，11，11’-四(苯磺酰)-7，7’，8，8’，11，11’，12，12’-八氢番茄红素(H-1)(682毫克，0.62毫摩尔)溶于乙醇(20毫升)和苯(5毫升)的混合液中。在氩气条件下往其中加入乙醇钠(NaOEt)(3.35克，49.3毫摩尔)。

在剧烈搅拌的同时将反应混合物回流加热12小时。

当反应完成后，往其中加入苯(50毫升)溶解混合物，并用1M-HCl(10毫升)洗涤所得溶液。用无水硫酸钠干燥混合有机层并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得化学式2所示的番茄红素(260毫克，0.48毫摩尔)(产率：78％)。

¹H-NMR：δ1.61(s，6H)，1.68(s，6H)，1.82(s，6H)，1.96(s，12H)，2.11(brs，8H)，5.11(br s，2H)，5.95(d，2H，J＝10.8Hz)，6.18(d，2H，J＝12.1Hz)，6.24(d，2H，J＝14.9Hz)，6.20～6.30(m，2H)，6.35(d，2H，J＝14.8Hz)，6.49(dd，2H，J＝14.9，10.8Hz)，6.63(dd，2H，J＝14.8，12.1Hz)，6.55～6.70(m，2H)。

¹³C-NMR：δ12.8，12.9，17.0，17.7，25.7，26.7，40.2，123.9，124.8，125.1，125.7，130.1，131.5，131.8，132.6，135.4，136.2，136.5，137.3，139.5。

上述番茄红素的分析数据和先前所述的反式番茄红素的NMR数据(Helv.China.Acta 1992，75，1848-1865)相对应。

实施例10-2：2，6，10，15，19，23-六甲基-2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22-二十四碳十一烯

将2，6，10，15，19，23-六甲基-4，8，17，21-四(苯磺酰)-2，6，10，12，14，18，22-二十四碳七烯(730毫克，0.75毫摩尔)溶于乙醇(30毫升)和苯(5毫升)的混合液中。在氩气条件下往其中加入乙醇钠(NaOEt)(4.10克，60.3毫摩尔)。

在剧烈搅拌的同时将反应混合物回流加热12小时。反应完成后，往其中加入苯(60毫升)溶解混合物，并用1M-HCl(10毫升)洗涤最终溶液。用无水硫酸钠干燥混合有机层并过滤。滤出液通过减压蒸馏浓缩，并用二氧化硅凝胶柱色谱纯化剩余物，制得2，6，10，15，19，23-六甲基-2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22-二十四碳十一烯(213毫克，0.53毫摩尔)(产率：71％)。

¹H-NMR：δ1.82(s，12H)，1.97(s，12H)，5.94(d，2H，J＝11Hz)，6.18(d，2H，J＝12.7Hz)，6.22(d，2H，J＝15.3Hz)，6.16～6.31(m，2H)，6.35(d，2H，J＝14.8Hz)，6.48(dd，2H，J＝15.3，11Hz)，6.63(dd，2H，J＝14.8，12.7Hz)，6.54～6.67(m，2H)。