N－羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法

摘要

本发明公开了一种N－羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法。本发明使用碳酸双(三氯甲基)酯制备N－羧酸酐，再与相应的α－氨基酸偶合制备N－羧烷基二肽型ACE抑制剂，如马来酸依那普利和赖诺普利、盐酸喹那普利、雷米普利、培哚普利叔丁胺盐等。本发明工艺简便高效，适合工业化大生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-羧烷基二肽结构类型血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的制备方法。

背景技术

N-羧烷基二肽结构类型血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，包括马来酸依那普利和赖诺普利等世界畅销药，在心血管药物中占有重要的地位。其结构通式如下：其中：R₁＝C₃H₇-；R₂＝CH₃-；CF₃CONH(CH₂)₃CH₂-；NH₂(CH₂)₃CH₂-R₃＝H，C₂H₅

目前已有许多专利文献报道了该类药物的制备方法，如：Jerry WSkiles等报道(Organic Preparations and ProceduresInternational，1988，20(2)：109-115)通过先制备N-羧酸酐(N-CarboxyAnhydride，NCA)，再与相应的α-氨基酸偶合制备N-羧烷基二肽型ACE抑制剂。本法的优点在于避免了多肽合成中麻烦的保护和脱保护操作，反应迅速(可在1h内完成)，将消旋的可能性降至最低。缺陷在于在制备NCA过程中使用过量的剧毒气体光气。

HeinerEckett等报道(Angew Chem Int Ed Engl，1987，26(9)：894-895)采用碳酸双(三氯甲基)酯作为光气的替代品。碳酸双(三氯甲基)酯为稳定的结晶性固体(熔点80℃，沸点206℃；沸点时仅有少量分解为光气)，易于运输和贮藏，便于计量。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是公开一种新的N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的技术构思是这样的：

使用碳酸双(三氯甲基)酯制备NCA，如[(S)-N-[(1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐、(S)-N-[(1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐和N²-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸-N-羧酸酐)，再与相应的α-氨基酸偶合制备N-羧烷基二肽型ACE抑制剂，如盐酸喹那普利、雷米普利、培哚普利叔丁胺盐、马来酸依那普利和赖诺普利等。

本发明的方法包括如下步骤：

(1)碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B反应制备N-羧酸酐；

将碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B在溶剂中进行反应，获得N-羧酸酐，反应温度为-20～100℃，反应时间为1～50小时，碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B的摩尔比为1～6∶1。所说的碳酸双(三氯甲基)酯为具有如下结构通式的化合物：

所说的化合物B为具有如下结构通式的化合物：

R₁，R₂，R₃，R₄，R₅同上所述；

该化合物可以采用市售产品或自行制备。

所说的溶剂包括醚类，如四氢呋喃、卤代烷烃，如二氯甲烷、芳烃，如甲苯及其混合物；

(2)目标产物的制备：

将步骤(1)所获得的N-羧酸酐与α-氨基酸或α-氨基酸衍生物在有机溶剂中反应，生成目标产物，然后从反应产物中收集本发明所说的N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂，简称ACE；

反应温度为-20～100℃，反应时间为1～50小时，NCA与α-氨基酸或其衍生物的摩尔比为1∶1～3。

所说的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物包括α-氨基酸盐、α-氨基酸的酯，如苄酯，为具有如下结构通式的化合物：

R₅，R₄同上；

所说的溶剂包括醚类，如四氢呋喃、醇类，如乙醇、酮类，如丙酮、卤代烷烃，如二氯甲烷、芳烃，如甲苯及其混合混合物。其反应式为：

本发明的方法，特别适合于制备西拉普利、地拉普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、莫普普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、莫西普利和群多普利。

由上述公开的技术方案可见，本发明工艺简便高效，适合工业化大生产。

具体实施方式

                      实施例1

(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐的制备：

将碳酸双(三氯甲基)酯45g(0.15mol)和(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸27.9g(0.1mol)溶于无水四氢呋喃180ml，在50℃搅拌反应至完全，然后减压蒸去四氢呋喃。向残留物中加入正己烷90ml，搅拌析晶。过滤，真空干燥得(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐：熔点68～72℃，[α]²⁵_D+11.0°-+13.0°(c＝1，CH₃CN)。

                     实施例2

(S)-N-((1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐的制备：

于100ml反应瓶中加入(S)-N-((1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸4g(18.4mmol)和二氯甲烷20ml，于20℃加入碳酸双(三氯甲基)酯5.5g(18.4mol)和二氯甲烷20ml溶液，回流搅拌30h，浓缩至干。加二氯甲烷20ml，再浓缩至干。如上操作再重复二次，得油状物，慢慢固化，得(S)-N-[(1-7，氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐。

                      实施例3马来酸依那普利的制备：

将L-脯氨酸17.3g(0.15mol)、氢氧化钠6g(0.15mol)和碳酸钠15.9g(0.15mol)溶于水300ml，加入(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐30.5g(0.1mol)在四氢呋喃600ml中的溶液，在5℃搅拌1h。用6mol/L盐酸调反应液pH＝4.25，减压蒸去四氢呋喃。所得水液用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得油状物。

将上述油状物在60℃溶于乙腈100ml，加入马来酸11.6g(0.1mol)在乙腈180ml中的60℃的溶液，冷却析晶。过滤，再以水重结晶得马来酸依那普利，熔点142-143℃，[α]²⁵_D-42.6°(c＝1，CH₃OH)。

                        实施例4盐酸喹那普利的制备：

于1L烧杯内加入(S)-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸苄酯对甲苯磺酸盐64g(0.15mol)，二氯甲烷150ml和饱和碳酸氢钠溶液500ml，搅拌全溶，有机相用无水硫酸钠干燥，备用。

于1L反应瓶加(S)-N-((1-乙氧羰基)-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐45g(0.15mol)和二氯甲烷150ml，室温加入上述备用液，继续搅拌2h。相继用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，加乙酸乙酯250ml，加入马来酸17.4g和乙酸乙酯250ml的溶液，析出固体，得马来酸盐77g，收率80％，熔点145～146℃，[α]²⁵_D-11.7°(c＝1，CH₃OH)。

上述马来酸盐转化成盐酸盐，取盐酸盐20g(31mmol)，钯1g和无水乙醇300ml，常压催化氢化，处理得粗品，用乙腈精制得11g盐酸喹那普利，收率74％，[α]²⁵_D 15.4°(c＝2，CH₃OH)。

                       实施例5雷米普利的制备：

将(S，S，S)-2-氮杂双环[3，3，0]辛烷-3-甲酸苄酯盐酸盐17.5g(62mmol)加入到二氯乙烷150ml、氢氧化钠2.7g(68mmol)和水80ml混合液，处理得备用二氯甲烷溶液。滴加(S)-N-((1-乙氧羰基)-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐21.7g(62mmol)和二氯甲烷70ml溶液，室温搅5h，用硫酸氢钾和碳酸氢钠溶液洗，处理后得淡黄色油状物31g。甲醇150ml溶解上述油状物，钯碳催化氢化脱苄基，乙醚处理得白色固体，23.3g，收率90％，熔点107-109℃，[α]²⁵_D 33.5°(c＝1.0，0.1mol/L盐酸乙醇溶液)。

                       实施例6培哚普利叔丁胺盐的制备：

于100ml蛋瓶中，加入(2S，3aS，7aS)-八氢引哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐5.8g(13mmol)、饱和碳酸氢钠溶液50ml和二氯甲烷，制得(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯二氯甲烷溶液；

(S)-N-((1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐3.3g(13mmol)和二氯甲烷50ml置于250ml反应瓶，滴加上述二氯甲烷溶液，加热回流4h，相继用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩至油状物。加无水乙醇180ml和5％钯碳，氢化4h，浓缩，石油醚处理，得2.1g白色固体，收率42.4％，元素分析合格。

2.1g上述白色固体(57mmol)溶于乙酸乙酯300ml，慢慢加入叔丁胺4.6g(63mmol)，加热回流至溶解，冷却，过滤，干燥，得2.4g培垛普利叔丁胺盐，收率95％，熔点154-156℃，[α]²⁵_D-64.3°(c＝1，EtOH)。

                       实施例7赖诺普利的制备：

N-(N²-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸43.2g(0.01mol)溶于30ml四氢呋喃，加入碳酸双(三氯甲基)酯4.5g(0.015mol)和四氢呋喃20ml溶液，50℃搅拌3h，冷至室温，35℃以下减压浓缩至干；再加四氢呋喃30ml，35℃以下减压浓缩至干；再重复上述操作一次，得N²-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸-N-羧酸酐。

上述N-羧酸酐溶于四氢呋喃30ml，搅拌下加入L-脯氨酸2g(15mmol)和碳酸氢钠1.5g(18mmol)和水18ml的溶液，25℃搅拌2.5h。40℃以下减压蒸去四氢呋喃，加水30ml，用浓盐酸调pH4.6，二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，备用制备赖诺普利。