用于持续经过皮肤进行药物输送的皮肤处理装置

摘要

一种扩展皮肤的张拉装置(100),它包括皮肤接合对置端(56,57),它们在具有微型通道(31)的皮肤表面区域的对面与皮肤(30)表面接触。当皮肤张拉器件(100)扩展时,在对置端(56,57)之间的皮肤(30)便被置于张力之下,即被张拉。皮肤所处张力约为0.01到10兆帕,最好约为0.05至2兆帕。皮肤张拉可以是单方向或多方向的。皮肤张拉器件(101,102,103,104,105)可供选择的实施例利用吸力或法向力张拉皮肤(30)。皮肤(30)张拉有助于微型通道(31)开通,以便增加通过微型通道(31)的制剂(例如药物)输送量。此外,张拉还延缓微型通道(31)的闭合。

说明书

技术领域

本发明涉及经过皮肤的制剂输送。更具体地说，本发明涉及大分子制剂，诸如多肽，蛋白质，低核苷酸，多糖等经过皮肤的输送。本发明涉及一种具有微型突起的器件来穿刺体表(例如皮肤)的最外层，以便在经过皮肤输送过程中，增大制剂经过皮肤的流量。

背景技术

随着对大量而纯净且在医疗上有用的肽和蛋白质的需求日益增加，对于穿过皮肤或经过皮肤把肽和蛋白质输送到体表内的兴趣也在持续不断地增长。目前肽和蛋白质经过皮肤的输送仍然面临着很大的问题。在很多情况下，由于大分子经过皮肤的渗透系数低和多肽对皮肤的粘结，所以多肽通过皮肤的输送率或流量不足以产生理想的治疗效果。此外，在多肽和蛋白质在透入皮肤的过程中和在透入皮肤之后，在达到目标细胞之前很容易退化。同样，很多低分子量的化合物被动通过皮肤的流量的不足也限制了治疗的效果。

一种增加经过皮肤输送制剂的方法依靠外加电流通过体表，称之谓“电输运”。“电输运”一般指的是使有益的制剂，例如一种药物或药物先质通过体表，例如皮肤、粘膜、指甲等。通过外加电位感生或提高制剂的运送，这种电位产生外加电流，而电流则输送制剂或增强制剂的输送量。通过体表进行的制剂电输运可以用各种形式达到。一种广泛采用的电输运方法，即离子电渗疗法就是电感输运带电的离子。另外一种类型的电输运方法，即电渗法，就是在电场的作用下使带有制剂的溶剂运动通过隔膜。还有一种电输运型式，即电造孔法就是使一种制剂穿过利用外加高压脉冲在隔膜上形成的激孔。在很多情况下，可以同时以不同程度使用一种以上的这些方法。所以，本文所提出的术语“电输运”是指其最广泛的内涵，包括由电感生的或增强的至少一种带电的或不带电的制剂或其化合物的输运，而不管制剂实际输送是靠特种机制还是数种机制。电输运输送一般可提高制剂的输送量，并减少在经过皮肤的输送过程中多肽的退化。

增加制剂流量的另一种方法是利用皮肤渗透增强剂或同时输送有益的制剂对皮肤进行预处理。渗透增强制剂，当用于通过该处输送制剂的体表时，例如借助降低体表对制剂通过(即在经过皮肤的电输运输送过程中)的电阻增加体表的选择渗透性和/或渗透性，产生通过体表的亲水通道，以及/或者减少制剂的退化，提高制剂的流量。

另外，还有许多机械穿透或击穿皮肤以提高经过皮肤的制剂流量的尝试，例如，Ganderton等人发表的美国专利第3,814,097号，Gross等人发表的第5,279,544号，Lee等人发表的第5,250,023号，Gerstel等人发表的第3,964,482号，Kravitz等人发表的再版专利25,637号以及PCT公开专利WO96/37155号，WO96/37256号，WO96/17648号，WO97/03718号，WO98/11937号，WO98/00193号，WO96/48440号，WO97/48441号，以及WO97/48442号。这些装置利用各种形状和尺寸的穿刺元件，刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中所公开的穿刺元件一般都从一个薄平构件，例如衬垫或薄片垂直伸出。在某些这类装置中，穿刺元件非常小，有一些只有大约25～400微米的大小(即一个微型刀片的长度和宽度)以及只有一个微型刀片的厚度，大约5～50微米。这些微小的角质层穿刺/切割元件意味着在角质层上能做出相应的细小微型切缝或切口，从而增大经过皮肤的制剂输送量。在很多情况下，角质层中微型切缝/微型切口的长度小于150微米，而宽度明显小于其长度。

发明内容

目前已经发现，就人的皮肤来说，由于皮肤的自然愈合过程，这些细小微型切缝/微型切口会很快地闭合和封闭。在某些情况下，在制成微型切缝数小时内，由微型切缝提供的经过皮肤的制剂流量的增强会被完全消除。因此，需要一种能够防止、至少是推迟皮肤的自然愈合过程的方法和装置，以便能够在一个更长的时间内(例如1小时以上)提高经过皮肤的制剂输送量。

本发明通过向皮肤适合的部位施加张力，以保持和/或加大由微小的皮肤穿刺元件作出的通道，来提高和维持制剂的流量。这种被提高的制剂流量是通过在体表用皮肤穿刺元件穿刺后并在制剂的输送过程中保持被张拉的条件下，向皮肤施加一个大约0.01兆帕至10兆帕、最好是大约0.05兆帕至2兆帕的张力获得的。利用本发明的装置向体表施加张力，可保持和/或加大在体表最外层形成的通道。而且这种张力还能延缓由于皮肤的自愈过程造成的通道闭合和封闭。在谈到穿刺的体表时，本文所用的术语“施加张力”和“张拉”是同义语。

在本发明的一个方面，皮肤穿孔装置利用多个微型突起穿透皮肤的最外层，即角质层，以便形成微型切缝或微型切口形式的通道，通过所述通道可以导入、即输送诸如药物之类的制剂。本文所用的术语“微型突起”指的是非常小的皮肤穿刺元件，其典型的长度小于500微米，宽度小于400微米，厚度为5至100微米，它在皮肤上制出一个相应大小的微型切口或微型切缝。然后，该装置利用张拉器件，例如通过粘接剂与皮肤表面结合，穿过皮肤表面，产生相反的力，这样就在皮肤张拉器件之间的皮肤上产生张力。在皮肤保持张力情况下，穿过皮肤的通道在处理过程中都保持在开通状态，从而保持并加大制剂的流量。特别是，当采用电输运持续地通过皮肤进行制剂的输送时，被张拉的皮肤可以提供一个改善的制剂流量。

在本发明的另一个方面，所述装置包括一个带有皮肤结合部分的扩展器件，它用于张拉患者的皮肤，还包括一个较薄的柔性片，它适合被置于与待穿刺的体表基本平行的位置。所述薄片具有多个从薄片的人体近侧伸出的微型突起，用来形成通道，即体表最外层上的微型切口/微型切缝。微型突起最好有一个刀片状结构，而扩展器件则面向张拉皮肤的方向，即横切微型突起的平面。

本发明的装置可以在制剂输送方面使用，特别是在经过皮肤的药物输送方面使用。用于本发明的输送器件包括，但并不限于，电输运器件，被动器件，渗透器件以及压力驱动器件。

本发明还包括一种在经过皮肤输送制剂过程中在人体组织的最外层(例如皮肤的角质层)上保持通道开通的方法。该方法包括以下步骤：利用多个突起穿透体表，以便在体表产生通道，利用张拉器件与体表接触，以及启动张拉器件，张拉体表和扩大所述通道的横截面积。

附图说明

当熟悉本领域的技术人员结合附图阅读本说明书时，本发明的许多目的和优点将一目了然，在附图中同样的部件采用同样的图示编号，其中：

图1是根据本发明用于具有许多微型切缝的皮肤上的皮肤张拉器件顶视平面图；

图2是图1沿2-2线截取的图1所示的器件剖视图；

图3是根据本发明在体表被张拉并制出的通道的示意顶视图；

图4是根据本发明的体表张拉器件的第一个实施例透视图；

图5是图4沿5-5线截取的图4所示的器件剖视图；

图6是图4和图5中所示的器件的一部分放大透视图；

图7-图9表示根据本发明的体表张拉器件第二个实施例的操作情况；

图10和11表示根据本发明的体表张拉器件第三实施例的操作情况；

图12是根据本发明的体表张拉器件第四个实施例的侧面剖视图；

图13是根据本发明的体表张拉器件第五个实施例的侧面剖视图；

图14是可以和本发明一起使用的微型突起组另一种实施例的分解透视图；

图15是外加张力或力与皮肤的应变关系曲线图。

具体实施方式

对于本发明在附图中所示的每一个实施例，都是用多个微型突起34刺穿体表形成通道31之后，张拉体表或皮肤30，对皮肤的张拉或张紧保持通道开通并能更好地加大皮肤中通道31的横截面积。所以，本发明就是利用一个具有微型突起的器件处理体表，在体表的最外层制出有限深度称之谓通道的小切口，切缝或小孔。在用微型突起处理之后，被处理的体表受到一个预定量的张力(即应力)。用皮肤张拉器件向一个或几个方向张拉皮肤。本发明的皮肤张拉/张紧器件施加一个预定量的张力(即应力)，其范围在0.01兆帕至10兆帕之间(MPa＝兆帕＝1×10⁶帕)。张力/应力的优选范围约为0.05兆帕至2兆帕。因规定张力造成的皮肤应变量根据皮肤的性质因人而异，例如患者的年龄，患者身体的作用部位，以及张紧的方向等。因此，为了适应每个人的特点，根据本发明的皮肤张拉器件最好被设计成能提供规定的张力(应力)，而不是规定的应变。一般说来，在这些应力或张力范围内，给予皮肤的应变大约在5～60％的范围内，最可取地大约在10到50％范围内。应变是皮肤单位长度的皮肤张拉量，并定义为张拉引起的皮肤长度变化除以非张拉状态下的皮肤长度。皮肤的应变可以用以下公式进行数学表述。

      应变＝(l_ext-l_non-ext)÷l_non-ext

其中：l_ext是张拉状态下的皮肤试样长度；以及

      l_non-ext是皮肤试样在非张拉状态下的长度。

张拉皮肤开通通道要保持一段较长时间，即推迟通道闭合。设置一个制剂输送器件使与体表被处理的和被张拉的区域接触，以便从该处输送制剂。

本发明在通道已制成后，通过张拉体表的最外层来改善制剂流量。对于形状为切缝的细长通道，张拉方向则与切缝的长度横切，这样就扩大体表切缝的横截面积。对于圆形通道，张拉方向最好是多方向性的，以便扩大圆孔的横截面积。对于其它形状的通道，为了扩大通道的横截面积，张拉方向可以根据需要是双向的或是多方向的。对于本发明的每个实施例，张拉皮肤可以在穿刺后或在穿刺过程中并在穿刺后进行。在被多个微型突起34穿刺之后，皮肤被保持在皮肤张拉产生的张力之下，从而在整个用药期间内使通道保持在开通状态。

图1，2和图4-13所示的本发明的器件在微型突起穿刺之后向皮肤提供一个大约0.01兆帕至10兆帕的张力(即应力)，最好大约是0.05兆帕至2兆帕的张力(应力)。

图15表示对切割下来的哺乳动物皮肤在玻璃试管内进行张力试验取得的典型应力-应变曲线。在阶段I，皮肤在低载荷下迅速延伸。在阶段II，皮肤迅速变硬，接下来是阶段III，皮肤显示出坚硬状态。如果皮肤被张紧到接近阶段IV的程度，皮肤便被撕破并发生断裂。根据本发明，为了有效地张拉皮肤，最理想的是将皮肤张拉到阶段II或III应变的程度，但不要到阶段IV的应变。图15表示未被穿刺的皮肤典型的应力-应变曲线，但是，对被用微型突起组穿刺的皮肤，该曲线可能会有某些变化。

本发明的器件用于经过皮肤引入制剂的方法。术语“物质”，“制剂”，“药物”可以互换使用，而且广泛地包含生理学或药物学活性物质，它们对哺乳动物可产生局部或全身效果或多种效果，所述哺乳动物包括人类和灵长类、鸟类、有价值的家庭饲养动物、娱乐性动物或农场动物，或者用于向实验室动物，例如老鼠、兔、豚鼠等给药。

皮肤的主要阻挡特性，例如抗药剂穿透性，存在于皮肤的最外层，即角质层。表皮的内侧部分，即内层，一般包括三层，通常称之为粒层，生发层和马尔氏皮基层。这些层对制剂的输运或吸收的阻力非常小，或者说基本上没有。因此，如要提高经过皮肤的流量，根据本发明，为了以很小的阻力或没有阻力使制剂经过皮肤进行输送，只需用于在体表产生通道的微型突起穿透角质层即可。

本发明的实施例利用多个微型突起穿透体表。微型突起最好采取如图6所示的微型突起组的形式，该图示出许多刀片型的突起34从一个薄的柔性构件或薄片36表面向外伸出。图6的实施例的薄片36在使用时的取向是主平面平行于患者的体表30。微型突起34从薄片36靠近皮肤的边缘伸出，并取向为微型突起的刀片的平面垂直于患者的体表。

这种器件一个特别优选的结构示于图14，它包括有多个组合一起的单个薄片构件36，形成微型突起器件2。每一个薄片36在使用时的取向是垂直于患者的体表30。每个薄片36都有多个和薄片36处于同一平面的微型突起34，所述微型突起从薄片36靠近人体边缘38向外伸出，从而刺穿体表30。每个薄片构件36有一对孔12，13，以便螺栓15拧入其中。在每对相邻的薄片构件36之间放置隔离件(例如管)17，从而在它们之间形成间隙27。通过螺栓15穿过薄片构件和隔离件17，再将螺母14固定到螺栓的端部，或者使用其它公开的紧固件将彼此隔开的薄片构件36固定成为一个整体。间隙27可以用适合于保存要输送的有益制剂的储存基质材料(例如凝胶)填充。熟悉本领域的技术人员将会懂得，也可以采用不同于管状结构(例如方形或矩形块)的隔离件17在制剂存储器42(即包含在间隙27内的制剂储存器)与皮肤之间形成间隙27。而且，可以用两套以上的螺栓15或其它紧固销将薄片构件36和隔离件17固定在一起。

尽管由于与现有技术相比这两个实施例提供很多优点，可以优选，但是本发明也可以和其它公开的微型突起组一起使用，例如以下文献中所描述的：Gross等人发表的美国专利第5,279,544号；Gerstel等人发表的第3,964,482号；Lee等人发表的第5,250,023号；Reed等人发表的再版专利25,637号；5,312,456号；以及在PCT公开专利WO97/48440号；WO98/37256号；WO97/03718号；WO98/11937号；和WO98/00193号所公开的。图14所示的薄片构件可以选择卷成松散螺旋状或折叠成蛇形结构。换句话说，将多个圆筒形薄片布置成同心圆。

图6和14中所示的任何一种微型突起组实施例都可在单独的器件中具体实施，所述器件用于对患者体表进行预处理，然后将其取下，以便将本发明的皮肤张拉和药物储存器件用于预处理区。其它类型的预处理皮肤穿孔器件也可以和本发明配合使用。例如，Jang发表的美国专利第5,611,806号所描述的器件，该器件包括多个交替设置的针形盘和隔离件，它们被组合在一起，成一个整体进行旋转。所述器件在皮肤上滚动，形成多个裂隙。

图1和图2表示一个用于张拉体表30的器件100，所述体表30具有多个预先形成的通道31。通道31可以用图6和图14所示的微型突起34形成，也可以用一个例如Jang所发表的美国专利第5,611,806中描述的滚动器具形成。器件100具有一个制剂输送储存器42，布置在一对细长的对置皮肤张拉构件56和57之间，所述皮肤张拉构件被扩展元件70和71(参见图1，图中，为了显示出裂隙31，取下储存器42)保持在一起。如图1清楚地表示，细长构件56和57布置的使构件56和57的轴线大致与切缝31的长度(即较长的尺寸)平行。细长的对置皮肤张拉构件56和57具有与皮肤结合的表面58和59，例如涂有粘接剂的表面58和59，它们与体表30结合粘接在一起。一对圆柱形部件72和73分别装到构件56和57的皮肤远侧。一个楔形件74垂直地、即朝向皮肤压在圆柱形构件72和73之间，使构件56和57向箭头方向位移。构件56和57的位移在体表30构件56和57之间产生横向张力，如图3所示，扩大通道31的横截面积，从而增大制剂输送用的开口面积。在器件100内可以设置一个锁定机构(图中未示出)，以便将楔形件锁定在位移后(即皮肤张拉后)位置的圆柱形构件72和73之间的适当位置。制剂从储存器42通过敞开的通道31被输运出来。在经过皮肤输送制剂的过程中，如果需要的话，可以将张力释放和重新施加几次。同样，可以在下一次将楔形件74插入得更深些，以便随着时间的推移增加皮肤的张力。

图1最好地表明，对于待张拉的皮肤30规定面积，扩展皮肤的张拉构件56和57最好呈细长形状，即它们的长度最好大于构件56和57分开的距离。换句话说，皮肤张拉构件56和57分开的距离小于构件56和57的长度。这样，通过构件56和57在图1和2中箭头所示方向进行较小的横向运动就可将皮肤30张拉一个较大的面积。而且，从构件56和57粘接到皮肤30的表面的角度来看，这种结构也是更可取的，因为在这种结构中，单位面积的粘接力是最大的。

在图4和图5所示的实施例中，张拉器件101采用装在圆柱形构件48和49内的诸如弹簧这样的偏动构件(图4和图5中未示出)，以便在用卡盘44上的微型突起形成通道之后，张拉体表30。扩展器件101在对置的皮肤张拉构件56和57的皮肤接触面上有粘附层。粘附层开始用防粘衬层(未示出)保护，在要把器件101置于皮肤之前，将该衬层取下。器件101的对置端56和57在开始时用一个保持器手动或机动保持在一起，使位于圆柱形构件48和49内地偏动构件处于被压缩状态。患者可取下防粘衬层，并将器件101放在皮肤表面30的一个部分上，使在下面的粘接剂将器件101保持在患者的皮肤表面30上。然后，将一个在皮肤接触面上具有微型突起34组和储存器42的快速卡盘44卡入两个对置端56和57之间的开口内，随着微型突起34刺穿皮肤表面30的最外层，使得外壳44每一侧(图4中只示出一侧)上的突起41锁入器件101的凹槽60(图中只示出一个)内。然后患者从器件101上取下一次性使用的保持器(未示出)，松开圆柱形构件48和49内部处于压缩状态的偏动构件，致使器件101扩展而张拉皮肤。

在一个未示出的任选实施例中，卡盘44的端部62和63形成一个楔形件，使与器件101的倾斜面相匹配，以便当在卡盘44被卡入扩展器件101时，端部62和63在体表被微型突起34穿刺后，仍将皮肤保持在张拉状态。正如在图6中所看到的，在制剂输送过程中，沿横切切缝31的长度(即较长的尺寸)方向(而且还横切微型突起34的平面)张拉体表30以保持切缝31敞开。

图4和图5示出一种装有微型突起34和储存器42的快速卡盘44。当使用具有微型突起34和储存器42的卡盘44时，在施加微型突起之前最好张拉皮肤。换句话说，在进行张拉和使用制剂输送卡盘之前可对皮肤进行预处理，以便形成通道31。在整个使用制剂(药物)期间保持皮肤30的张拉。

在图7至图9所示的实施例中，患者可手动启动扩展器件102，但其操作特征基本上和前面实施例所述的操作特征相同，即在穿刺之后张拉皮肤。关于本实施例，是利用前面所述其中一种预处理器件在体表上形成通道。然后取下防粘衬层52，以便露出器件102每个端部56和57下面的粘接剂，再将器件置于患者的预处理体表。然后，患者或另外的人员张拉体表30，其方式是将器件102的端部56和57分开一个预定量(如图8所示)，以取得大约0.01到10兆帕范围的皮肤张力，最好约为0.05到2兆帕。在扩展器件102上带有棘齿的侧部64和65可使患者或其他医务人员的手离开器件之后仍能将器件保持在扩展的位置。然后将不带微型突起的快速卡盘44向下压紧，将一个载荷垂直地加到体表上，如前面实施例所描述的那样。如果快速卡盘外壳44具有任选的楔形形状，那么外壳44插入器件102可用来达到皮肤张拉的预定水平。快速卡盘外壳44具有一个药物储存器，以保证药物经过皮肤的输送。具有微型突起34在体表上形成附加通道的卡盘44也包括在本发明的范围内。

根据另外一个实施例，图10和图11所示的张拉器件103利用旋转运动，而不是直线运动进行操作，以便将对置端56和57移开预定距离，以取得大约0.01至10兆帕范围的皮肤张力、最好约为0.05至2兆帕。器件103是一个整体单元，而不像器件100-102中那样具有带制剂储存器的单独卡盘44。患者或另外的人员预先处理体表30，形成通道，然后从器件103的下面取下防粘衬层52，露出每个端部56和57贴近皮肤表面的粘接剂，并把器件103置于患者的体表30上。然后旋转储存器外壳44，使制剂存储器(未示出)与体表30接触，而且由于其椭圆的外形迫使扩展器件103的端部56和57分开，横切预处理产生的通道长度，张拉体表30。

本发明的第五实施例示于图12。在该实施例中，器件104包括一个在平面视图中为矩形、正方形、圆形或其它形状的抽吸构件80，连接到一个用于进行抽吸的管82上。抽吸构件80具有一个抽吸通道84。对于多方向的张拉，抽吸通道84可以是连续的或基本连续的通道，在平面视图中具有矩形、圆形、椭圆形或其它形状。对于单向张拉，可以设置两个对置的抽吸通道84。抽吸构件80的外边缘包括一个下表面86，利用它对于皮肤如有高的摩擦系数则将皮肤吸住。通道84的内边缘下表面88最好设有一个低摩擦表面，使皮肤可以在该内表面上滑动。非滑动表面86可以是粘性的，而滑动表面88则涂布润滑剂。当对抽吸管82施加吸力时，在通道84内形成一个低压区，如图12所示，它将皮肤30吸入通道，使皮肤张拉在反向表面88内。加在通道84内的抽吸量将依器件104的大小而改变。熟悉本领域的普通技术人员可以确定为取得皮肤张力大约在0.01至10兆帕范围，最好约为0.05兆帕至2兆帕范围所需的抽吸量。皮肤可在张拉前后用微型突起34组进行处理。一个卡盘(未示出)插入器件104的内部，并紧贴张拉的皮肤，再进行制剂的输送。

本发明的第六实施例示于图13。器件105包括一个管状构件90，该管状构件具有一个下边缘92，被压入皮肤表面30，使处于管状构件中心的皮肤形成拱顶形状并被张紧。皮肤的张拉量或张紧量由加在管状构件90上的压力值控制。在本实施例中，不推荐用手动方式加压，因为手动方式向下加在构件90上的压力取得的皮肤张力量是变化不定的，所以皮肤的张力很难保证在大约0.01到10兆帕的范围。因此对于这一实施例，推荐使用一种器件(未示出)，向管状构件90施加一个预定向下的(即朝向皮肤)力。为了防止皮肤和管状构件90下边缘92之间的滑动，可以采用非滑动面，例如使用粘接剂。而且，微型突起34组在皮肤张紧前后使用。一个卡盘(未示出)插入管状构件90的中心，并紧贴经过处理带有加大通道输送制剂的皮肤上。图13所示的器件105在平面视图中可以是圆柱形、正方形、矩形或其它形状。

本发明的第七实施例没有示图，它包括一个适合部分但不是全部延伸的弹性带，绕在患者的肢体(即臂、腿或手指等)上。该弹性带具有涂布在其端部的粘接剂，所涂的粘接剂适合与肢体上的皮肤接触。首先确定要张拉的肢体上的皮肤部位。弹性带的使用方法是，首先除去弹性带一端的粘性衬层，再在靠近待张拉皮肤部位粘接弹性带所述端。然后，绕肢体延伸该弹性带，使处于具有预定张拉量的状态(即充分张拉取得皮肤张力在大约0.01至10兆帕范围、最好约为0.05至2兆帕的范围内)，再在靠近待张拉皮肤部位的反面粘接弹性带另一端。张拉弹性带就把弹性带两个粘接端部之间的皮肤张拉。

任何一个实施例的扩展器件100至105可以用各种方式与体表30保持接触，例如，但不限于粘接剂、胶带、条带或弹性绷带。

在优选实施例中，微型突起34是图6和14所示的微型刀片。在图6所示的实施例中，制成的薄片构件36带有多个靠近微型突起34的开口40，使有可能从位于卡盘44内薄片36皮肤远侧的制剂存储器42输送制剂。在该实施例中，开口40与每个微型突起34所占用的薄片构件36的部分相适应，然后微型突起才弯曲成如图所示基本上垂直于薄片构件36平面的状态。

微型突起组的优选结构以及从存储器42向体表输送制剂用的连接介质在WO97/48440；WO97/48441；WO97/98442；以及WO98/28037文献中有详细描述。

在本发明的各种实施例中，微型突起34组可以采用不同的形状。本发明可以和任何一种公开的输送器件一起使用，并不限于任何特定的器件。本领域的工作人员都会懂得，本发明可以与各种电输运系统配合使用，因为在这方面，本发明并不受任何限制。例如，本发明的装置可以与以下文献中所公开的电输运系统一起使用，如Theeuwes等人发表的美国专利第5,147,296号，Theeuwes等人发表的第5,080,646号，Theeuwes等人发表的第5,169,382号，Phipps等人发表的第5,423,739号，Haak等人发表的第5,385,543号，Gyory等人发表的第5,310,404号，Gyory等人发表的第5,169,383号，以及PCT公开专利WO97/48440号。同样，任何公开的被动经过皮肤的输送器件都可以与本发明一起使用，因为本发明在这方面没有限制。例如，本发明的装置可以与下面文献公开的被动系统一起使用，如Campbell等人发表的美国专利第4,379,454号，Gale等人发表的第4,588,580号，Campbell等人发表的第4,832,953号，Gale等人发表的第4,698,062号，Campbell等人发表的第4,867,982号，Hunt等人发表的第5,268,209号以及PCT公开专利WO97/48440号。本领域的工作人员都会懂得，本发明还能与各种渗透压力驱动系统配合使用，因为本发明在这方面并不限于一种特定的器件。例如，本发明的装置可以与以下文献所公开的渗透压力驱动系统配合使用，如Pall等人发表的美国专利第4,340,480号，Theeuwes等人发表的第4,655,766号，Eckenhoff等人发表的第4,753,651号，Gross等人发表的第5,279,544号以及Gross等人发表的第5,242,406号。

下面的例子说明本发明在提高经过皮肤的多肽流量方面的实用性。

示例

在这次实验中，将放射性示踪的人工合成型十肽利用被动扩散输送通过活的无毛豚鼠的皮肤，皮肤输送的部位经微型突起组穿刺预先处理。实验的目的是确定在用微型突起预处理后张拉皮肤是否会改善药物通过皮肤进入体内的流量。十肽分子量为1141道尔顿，水溶性在很宽的PH值范围内大于50毫克分子。以前已经发现，十肽通过未经处理的皮肤的被动扩散流量表现很小(即小于0.1微克/平方厘米·小时)。

将12个无毛豚鼠分成两组，每组六个。第一组(试验组)使皮肤在经过皮肤输送十肽的过程中处于张紧状态。第二组(控制组)使皮肤在经过皮肤输送十肽的过程中处于正常的放松(即没有张力)状态。在使用微型突起组时，使两组的皮肤部位都处于张紧状态，因为以前的研究表明，在使用微型突起时张拉皮肤有助于微型突起更加一致地刺穿皮肤。在研究中使用的微型突起组具有图6所示的结构，即具有一个金属薄片36和多个开口40以及微型突起34。每组都是一个厚度0.025毫米(1密耳)的不锈钢薄片，薄片上有多个光刻和冲压的微型突起，它们大致与薄片的平面垂直延伸。薄片上有一个2平方厘米的面积，72个开口和144个微型突起。微型突起是三角形状，长度545微米。在两个组(试验组和控制组)中，当使用微型突起组时，一个胁腹的皮肤用手工向两个方向(和)张拉。曾对双向张拉作了测定，取得的皮肤张力在0.1和1兆帕之间。在皮肤上设置微型突起组，首先在皮肤部位放上一个双面粘接泡沫环(直径3.8厘米，厚度0.16厘米，有一个2平方厘米的中心孔口)。然后，将微型突起组放入孔口，微型突起侧向下。接着再用一个弹簧加载器敲击微型突起组的皮肤远侧。在微型突起刺穿后，释放手工外加的张力。

在试验组，将粘接环留在原有位置，并将皮肤保持在药物间(即泡沫环上填充药物组分的孔口)下方，处于张拉状态。在把微型突起组取下后，将10毫克分子，2％HEC(羟基乙基纤维素)的羟基乙基纤维素凝胶中含有氚化的十肽水溶液(PH6)的水凝胶放入泡沫环的孔口中，再把一个塑料盖敷在环的有粘性的外表面上，将药物组分密封。

在控制组，微型突起穿刺形成的张力被释放后，将微型突起组和双面粘接泡沫环取下，皮肤回到其正常的放松状态(即未被张拉的状态)。将一个粘接环置于放松状态的皮肤部位，并将相同组分的药物放入泡沫环的孔口内，随后将其用塑料盖密封。

把十肽组分加在动物皮肤上1和24小时之后，再将药物从每一组中的三个动物身上除去，并将残余的药物从皮肤上清洗掉。通过测量尿液排出的氚来测定这些时间期间内渗透的药物量(以前的研究表表明，在无毛豚鼠中，从静脉注射的氚化十肽产生的65％氚均在尿液中排出)。结果(表1)表明，在被动的经过皮肤输送十肽的过程中，保持张拉状态的微型切缝皮肤，将把十肽的输送量在24小时内增加数倍。

表1

    动物组别    平均十肽输送量(微克)    单位面积平均十肽流量    (微克/平方厘米·小时)       输送时间(小时)        输送时间(小时)  1小时  24小时  1小时  24小时    试验组(张拉)  27.9±3.3  94.7±23.7  13.9±1.6  1.97±0.49    控制组(未张拉)  9.8±0.8  23.5±5.9  4.9±0.4  0.49±0.12

而且，在1和24小时期间的中间时间点(即0.5小时和11.5小时)也计算了单位面积的平均十肽流量。结果(表2)表明，与未被张拉的皮肤相比，在张拉皮肤的情况下，单位面积流量的降低要小。这些结果说明，在微型突起穿刺后，在经过皮肤输送药物的过程中，对皮肤的张拉会延迟皮肤微型切缝的闭合。

表2

    动物组别  单位面积平均十肽流量(微克/平方厘米·小时)              中间时间(小时)    0.5小时    12.5小时  试验组(张拉)    13.9±1.6    1.45±0.49  控制组(未张拉)    4.9±0.4    0.30±0.12

熟悉本领域的一般技术人员都会懂得，本发明在不违反本发明的主旨和基本特征条件下可以用其它特定的形式具体实施。因此，应当认为，这里所公开的实施例在各方面只是说明，并无限制。由所附权利要求书指出，而不是上面说明指出的本发明范围，以及所有在意义和等效范围内的变化都规定包含其中。