具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法

摘要

本发明是一种具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法，它可以有效的治疗哮喘及支气管炎。所说的化合物结构式如上，它可以采用两种化合物合成反应的方法实现，反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类或芳香烃类，反应温度为回流温度，反应时间为10～15小时。本发明合成了一种具有β2－受体兴奋作用的新化合物，为治疗哮喘及支气管炎提供新的途径。

说明书

技术领域：

本发明涉及医药工业技术领域，确切地说它是一种用于治疗哮喘和支气管炎的具有β₂-受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法。

背景技术：

哮喘和支气管炎是一种常见的疾病，目前的治疗方法大多采用抗菌素治疗，疗效并不好，并且长期使用还有一定的副作用。而一些用于治疗哮喘的β₂-受体激动剂已被公知，这些已知化合物在药效和理化性质等方面都存在着不足。

发明内容：

本发明是提供一系列具有β₂-受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法，我们进行了结构改造，合成出了一系列未见报道的具有β₂-受体兴奋作用的新化合物。其制备方法包括将化学结构式为的化合物(此处R₁，R₂与上述定义相同)，与结构式为

                H₂N-R₃(IV)的化合物(此处R₃与上述定义相同)反应，生成化合物(I)。本发明是这样实现的：该一系列新化合物具有结构式(I)的结构

其中，R₁＝H，Cl，Br；R₂＝CN，CF₃及其它吸电基；R₃＝C_nH_2n+1(直链烷烃及其异构体，n＝1～6)，C_nH_2n+1O(脂肪醇类，n＝1～6)，C_nH_2n-1(环烷烃，n＝1～6)；X＝Cl，Br，n＝0～2。

该化合物的制备方法，包括使下列结构式(III)的化合物和结构式(IV)的化合物反应。

(此处的R₁，R₂与上述定义相同)

                      H₂N-R₃(IV)

(此处的R3与上述定义相同)

本发明的一系列新化合物(I)，可以用化合物(III)和化合物(IV)反应的方法制备。

此反应在无水条件下进行，反应溶剂为醇类(例如无水乙醇等)或芳香烃类(例如甲苯等)，反应温度为回流温度，反应时间为13小时，产品收率一般为20％～30％。

原料(II)游离碱或其盐，可采用市售的对-氨基苯乙酮

原料(III)的制备方法如下：

原料(V)的合成见相关文献

原料(V)与硼氢化钾反应，生成化合物(III)。使用溶剂甲醇水溶液，反应温度为室温，反应时间为5小时。

原料(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)环氧乙烷的制备：

将5.6g(0.01769moL)4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-α-溴代苯乙酮溶于56mL甲醇中，加水4.9mL，分批加入0.96g(0.1769moL)硼氢化钾，室温反应5小时，冰水冷却下用2N盐酸调至PH＝2，减压蒸净溶剂，加水11.2mL，用3×10mL氯仿提取，有机层水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸净溶剂得油状产品，收率85％～95％，NMR(d₆-DMSO)δ：2.88(2H，d)，3.89(1H，t)，7.08(1H，s)，7.24(1H，s)。

在以下实例中，将详细说明化合物(I)的制备。

具体实施方式：

实施例1：

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐

第一步：

将5.2g(0.0163moL)(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)环氧乙烷溶于26mL无水乙醇中，加入5.1mL(0.049moL)叔丁胺，加热回流13小时，蒸净溶剂，用2N盐酸提取数次，合并水层，用甲苯提取，活性炭脱色，冷却下用20％氢氧化钠调至PH＝10，固化，抽滤得产品2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇，收率20％～30％，m.p85～90℃。

第二步：

将1.00g2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇溶于20mL无水乙醚中，滤掉不溶物，搅拌下滴加饱和的氯化氢异丙醇液至PH＝2，冷却，抽滤，用少量无水乙醚洗涤，烘干，得粗品2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐。将粗品溶于无水乙醇中(比例1g∶5Ml)，滤除不溶物，滴加无水乙醚到有少量晶体析出，冷冻，抽滤，得精品2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐，收率80％～90％，mp205℃～207℃(dec)。NMR(d₆-DMSO)δ：1.24(9H，s)，3.77(2H，d)，4.43(1H，m)，7.72(1H，s)，7.87(1H，s)。

实施例2：

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-异丙氨基乙醇

NMR(d₆-DMSO)δ：1.08(6H，d)，2.85(1H，m)，3.80(2H，d)，4.38(1H，m)，7.70(1H，s)，7.80(1H，s)。

实施例3：

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-环戊氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.62(4H，m)，1.68(4H，m)，2.66(1H，m)，3.79(2H，d)，4.45(1H，m)，7.62(1H，s)，7.77(1H，s)。

实施例4：

2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-环己氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.30(6H，m)，1.42(4H，m)，2.80(1H，m)，3.74(2H，d)，4.40(1H，m)，7.62(1H，s)，7.89(1H，s)。

实施例5：

2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁氨基乙醇

NMR(d₆-DMSO)δ：1.25(9H，m)，3.76(2H，d)，4.41(1H，m)，7.62(1H，s)，7.78(1H，s)。

实施例6：

2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-2-异丙氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.08(6H，d)，2.85(2H，d)，4.33(1H，m)，7.76(1H，s)，7.90(1H，s)。

实施例7：

2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-2-环丙氨基乙醇

NMR(d₆-DMSO)δ：0.82(4H，m)，1.62(1H，m)，3.82(2H，d)，4.41(1H，m)，7.79(1H，s)，7.88(1H，s)。

实施例8：

2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基苯基)-2-环丁氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：2.02(2H，m)，2.14(4H，m)，3.15(1H，m)，3.79(2H，d)，4.41(1H，m)，7.68(1H，s)，7.78(1H，s)。

实施例9：

2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-叔丁氨基乙醇

NMR(d₆-DMSO)δ：1.26(9H，s)，3.75(2H，d)，4.41(1H，m)，7.79(1H，s)，7.92(1H，s)。

实施例10：

2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-异丙氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.08(6H，d)，2.85(1H，m)，3.78(2H，d)，4.39(1H，m)，7.75(1H，s)，7.89(1H，s)。

实施例11：

2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-环丁氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：2.08(2H，m)，2.12(4H，m)，3.13(1H，m)，3.77(2H，d)，4.43(1H，m)，7.78(1H，s)，7.88(1H，s)。

实施例12：

2-(4-氨基-3-氯-5-氰基苯基)-2-环戊氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.62(4H，m)，1.69(4H，m)，2.56(1H，m)，3.75(2H，d)，4.45(1H，m)，7.72(1H，s)，7.97(1H，s)。

实施例13：

2-(4-氨基-3-溴-5-氰基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.24(9H，s)，3.72(2H，d)，4.38(1H，m)，7.75(1H，s)，7.92(1H，s)。

实施例14：

2-(4-氨基-3-溴-5-氰基苯基)-2-异丙氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.06(6H，d)，2.87(1H，m)，3.75(2H，d)，4.42(1H，m)，7.79(1H，s)，7.89(1H，s)。

实施例15：

2-(4-氨基-3-溴-5-氰基苯基)-2-环丁氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：2.11(2H，m)，2.16(4H，m)，3.15(1H，m)，3.76(2H，d)，4.41(1H，m)，7.78(1H，s)，7.92(1H，s)。

实施例16：

2-(4-氨基-3-溴-5-氰基苯基)-2-环戊氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.60(4H，m)，1.66(4H，m)，2.52(1H，m)，3.73(2H，d)，4.43(1H，m)，7.78(1H，s)，7.87(1H，s)。

实施例17：

2-(4-氨基-3-溴-5-氰基苯基)-2-环己氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.30(6H，m)，1.42(4H，m)，2.82(1H，m)，3.76(2H，d)，4.39(1H，m)，7.76(1H，s)，7.89(1H，s)。

实施例18：

2-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-叔丁氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.25(9H，s)，3.72(2H，d)，4.41(1H，m)，7.62(1H，d)，7.70(1H，s)，7.85(1H，d)。

实施例19：

2-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-异丙氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.08(6H，d)，2.77(1H，m)，3.79(2H，d)，4.40(1H，m)，7.69(1H，d)，7.72(1H，s)，7.80(1H，d)。

实施例20：

2-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-环丁氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：2.09(2H，m)，2.13(4H，m)，3.18(1H，m)，3.75(2H，d)，4.38(1H，m)，7.68(1H，d)，7.75(1H，s)，7.92(1H，d)。

实施例21：

2-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-环戊氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：1.62(4H，m)，1.64(4H，m)，2.53(1H，m)，3.70(2H，d)，4.48(1H，m)，7.68(1H，d)，7.73(1H，s)，7.87(1H，d)。

实施例22：

2-(4-氨基-3-氰基苯基)-2-环丙氨基乙醇盐酸盐

NMR(d₆-DMSO)δ：0.89(4H，m)，1.23(1H，m)，3.75(2H，d)，4.38(1H，m)，7.69(1H，d)，7.76(1H，s)，7.80(1H，d)。