含二氨基三氟甲基吡啶衍生物的消化系统疾病治疗药或预防药

摘要

本发明提供了以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的消化系统疾病的治疗药或预防药，式中，X为－CW

说明书

技术领域

本发明涉及以二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的炎症性肠病、胃炎、消化性溃疡等消化系统疾病的有效治疗药、预防药。

背景技术

如日本专利第2762323号、美国专利第5229403号所述，二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有磷脂酶A₂抑制作用，可作为抗炎药或抗胰腺炎药的有效成分使用。此外，上述公报中还记载了(1)血小板或炎症细胞中磷脂酶A₂会因为刺激而分泌或被激活，这将促进血小板活化因子(PAF)和花生四烯酸代谢产物的产生；(2)花生四烯酸的代谢产物与类风湿关节炎、变形关节炎、腱炎、滑液囊炎、牛皮癣及相关的皮肤炎症等炎症症状，变应性鼻炎、变应性支气管哮喘等鼻·支气管障碍症状，变应性结膜炎等速发型变态反应等各种疾病有密切的关系；(3)胰腺分泌的磷脂酶A₂在肠内被激活后将发挥消化作用，但一旦在胰内被激活，则认为是胰腺炎发病的一个重要原因；(4)上述二氨基三氟甲基吡啶衍生物通过抑制磷酯酶A₂，对炎症症状、鼻·支气管障碍症状、速发型过敏反应、胰腺炎等与磷脂酶A₂有关的疾病的治疗有效，可用作抗炎药、支气管哮喘治疗药、抗变态反应药、抗胰腺炎药、抗肾炎药、抗多器官障碍药等。

而且，美国专利第5492908记载了这些化合物可用作类风湿关节炎的治疗药。日本专利公开公报平10-298076号记载了其中的几个化合物具有防止癌变的作用，作为抗癌药有效。

消化系统疾病中特别需要新治疗药的疾病包括炎症性肠病、胃炎、消化性溃疡。炎症性肠病指发生于小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)或大肠(包括盲肠、结肠、直肠)的肠炎，除了原因明确的感染性肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、药物性肠炎、过敏性肠综合征等肠炎之外，还有发病原因不明确的溃疡性结肠炎(非特异性突发性大肠炎)、克隆病(局限性回肠炎)、克隆结肠炎(肉芽肿性结肠炎或局限性结肠炎)、肠管贝赫切特病等难治性炎症性肠病，以及原因不明且疾病本身也未特别规定的肠炎。

人溃疡性结肠炎是从直肠到盲肠的大肠粘膜的粘膜层或粘膜下层形成糜烂和溃疡的非特异的突发性炎症性肠病，是以前较罕见的疾病，但近年来患者数急剧增加。临床症状包括腹泻、便血、腹痛及体重减少等特征性病症，是会反复复发·缓解的难治性疾病。其详细的病因、病理目前尚有很多不明之处，一般认为与免疫病理学和心理学因素有关。另外，克隆病的炎症不仅波及粘膜还波及肠管壁全层，是从口腔到肛门整个消化管发生非弥漫性非连续性病变的疾患，其详细病因尚不明了。在病程中除了营养障碍，还常并发各种消化器官及肠管外症状，例如，肠管狭窄、肠穿孔、腹部脓肿、大出血等严重症状，也是术后复发率较高的疾病。

溃疡性结肠炎的内科疗法以使用甾体激素、柳氮磺吡啶(SASP)(注册商标Salazopyrin)、甲硝唑(注册商标Flagyl)为主[New England Journal ofMedicine，25卷，1499页(1980)，Merck Manual第17版，309页(1999)]。可作为轻症至中度活动期溃疡性结肠炎的首选药使用的SASP为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶的偶氮化合物，仅对大肠中存在病灶的情况有效，对重病症例疗效较弱，用于轻症时大多数情况下也要与甾体药物等其他药物并用。此外，也有人指出它对炎症的急性期效果不佳。虽然有各种报道认为其作用机制是前列腺素合成抑制作用、白三烯合成抑制作用、白细胞游走抑制作用、活性氧产生的抑制·清除作用、免疫抑制作用及抗炎作用等，但细节不明之处还有很多，且服用该药会产生肝功能障碍、恶心呕吐、头痛、发热、溶血性贫血、男性不育症、腹部不适感、皮疹、淋巴结肿胀、粒细胞减少、叶酸缺乏症等副作用，其频度达到10～20％[Gastrointestinal Pharmacology，21卷，643-658页(1992)]。为减轻这些副作用，开发了在肠内的pH条件下可产生5-ASA的包衣缓释制剂美沙拉秦(Mesalazine)，现已用于临床，但与上述SASP存在同样问题的情况仍有报道，其效果并未超过SASP[药理与治疗，22卷，93-121页(1994)]。另一方面，通常使用プレドニン和リンデロン等肾上腺皮质激素类甾体药物，但除了治疗效果之外，也会发现病毒、细菌感染及伴随垂体、肾上腺皮质功能抑制出现的其他副作用[综合临床，43卷，1725-1729页(1994)]，由于其处方非常困难，因此原则上要求住院在控制下慎重给药。克隆病的有效治疗药包括SASP、5-ASA、巯嘌呤、肾上腺皮质激素、甲硝唑等，但任何一种的临床治疗效果都不够理想。

近年来，针对这些炎症性肠病开发了一些新的治疗药及除去白细胞的治疗方法，新治疗药包括脂氧合酶抑制剂、血栓烷A₂受体拮抗药、血栓烷A₂合成酶抑制剂、活性氧清除剂、白介素1(IL-1)拮抗剂(日本专利公开公报平9-157182号)、肿瘤坏死因子(TNF-α)的中和抗体等，但希望开发出更有效、更安全的治疗药。

另一方面，胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡，其症状随溃疡部位、患者的年龄的不妥而不同，其病因较为典型的是胃酸分泌过多。作为胃酸过度分泌的抑制剂，临床上使用具有H₂受体拮抗作用的H₂阻滞剂(西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、醋酸罗沙替丁、尼扎替丁等)以及质子泵抑制剂(PPI：奥美拉唑、兰索拉唑)。这些药物的出现使胃溃疡、十二指肠溃疡的治愈率迅速上升，对此已无异议，目前已成为消化性溃疡治疗的主要用药。但是，如后所述，仍有很多报道认为即使用这些药物治疗对溃疡治疗一段时间后，只要在消化管内存在幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，溃疡复发的临床病例的比率就非常高[New England Journal of Medicine，328卷，308页(1993)]。而且，长期服用H₂阻滞剂和PPI的患者，因非甾体抗炎药的原因，其消化性溃疡的形成率会变高。

近年已阐明幽门螺杆菌是胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和胃癌的重要病原因子[American Journal of Gastroenterology，82卷，2283页(1987)]，对于幽门螺杆菌阳性的消化性溃疡病例，不管初发、复发、除胃酸分泌抑制剂外还用抗菌药治疗。关于幽门螺杆菌的作用有几种说法，一种认为在酸性条件下幽门螺杆菌产生的脲酶使胃内存在的尿素分解而产生氨，产生的氨对胃粘膜直接引起损伤[Journal of Dairy Science，67卷，481页(1984)]。对幽门螺杆菌的抗菌治疗已提出以铋制剂、抗菌药、抗原虫药为中心的各种疗法，但这些药物单用不能产生充分的菌除清作用，主要实施多药合并的疗法。例如，在欧美采用铋、甲硝唑、四环素的经典的三药合并疗法，得到90％以上的细菌清除率，但由于高发生率的副作用以及复杂的服用方法，顺应性差，在日本未普及。另外，开发了PPI与阿莫西林及克拉霉素等抗菌药的二药合并疗法，奥美拉唑、克拉霉素及硝基咪唑以常用量并用1周的短期三药合并疗法。但是，经常会出现不能得到稳定的细菌清除率的病例和因耐菌性的出现而复发的病例。此外，因抗菌药的给药量过大，使患者服药负担增加，常出现腹泻、嗳气、恶心等副作用，通常认为这些问题应当得到解决。

胃粘膜受损而引起的胃炎大致可分为急性糜烂性胃炎、慢性糜粒性胃炎、及非糜烂性胃炎、胃切除后胃炎及其他胃炎综合征。其病因多种多样，与上述消化性溃疡的情况相同的部分也很多，目前治疗的主流也是单用或并用H₂阻滞剂、质子泵抑制剂、抗幽门螺杆菌的抗菌药。最近的研究报道中，含抗菌药与抗溃疡药的消化管粘膜附着性抗螺杆菌药(日本专利公开公报平7-126189号，日本专利公开公报平10-167985号)、缩胆囊肽拮抗剂(日本专利公开公报平8-259447号)、以乳铁传递蛋白为有效成分的粘蛋白产生促进剂(日本专利公开公报平9-12473号)、具有H₂受体拮抗作用及胃粘膜保护作用的氨基烷基吡啶氧基衍生物(日本专利公开公报平11-92373号)等可作为消化性溃疡或胃炎的新型治疗剂使用。

另外，揭示了以日本专利公开公报平11-12171号中的具有选择性β3受体激动作用的1，4-苯并二噁烷衍生物、日本专利公开公报平10-330346号中的有游离基互补作用的链状硝酸灵衍生物、日本专利公开公报平10-101576号中的含胰高血糖素样肽及谷氨酰胺(或谷氨酰胺衍生物)为有效成分的药物可用于治疗各种消化系统疾病，但仍希望开发出更安全、治疗效果更佳的药物。

发明的揭示

本发明者对二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有的药理作用进行了认真研究后发现，这些化合物对炎症性肠病、胃炎、消化性溃疡等消化系统疾病有良好的治疗效果，从而完成了本发明。

本发明提供了以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的消化系统疾病的治疗药或预防药，式中，X为-CW¹R¹基、-COCOR²基、-CW¹NHCOR²基、-C(＝W¹)W²R³基或-CW¹N(R⁴)R⁵基，Y为烷基、-CW³R⁶基、-COCOR⁷基、-NHCOR⁷基、-C(＝W³)W⁴R⁸基、-(NH)_mSO₂R⁹基、-(NH)_mSO₂OR¹⁰基或-(NH)_mSO₂N(R¹¹)R¹²基，R¹、R⁶及R⁹分别独立地表示可取代的链烃基、可取代的单环烃基、可取代的多环烃基、可取代的单环杂环基或可取代的多环杂环基，R²及R⁷分别独立地表示可取代的烷基、可取代的烷氧基、可取代的苯基或可取代的苯氧基，R³、R⁸及R¹⁰分别独立地表示可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基、可取代的环烷基、可取代的苯基或可取代的苄基，R⁴、R⁵、R¹¹及R¹²分别独立地表示可取代的烷基，W¹、W²、W³及W⁴分别独立地表示氧原子或硫原子，m表示0或1；但除去X及Y之一为-COCF₂X¹基(X¹表示氢原子、卤原子、烷基或卤代烷基)，另一个为-COCF₂X²基(X²表示氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或烷基羰基)或-COOX³基(X³表示可取代的烷基或可取代的苯基)或-COX⁴基(X⁴表示烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、可取代的苯基、呋喃基或萘基)的情况。

式(I)中，R¹、R⁶及R⁹表示的上述链烃基包括烷基、链烯基、炔基等。上述单环烃基包括环烷基、环烯基、苯基等。上述多环烃基包括萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基等稠环烃基或金刚烷基、降金刚烷基、降莰烷基、降莰烷酮基等桥环烃基。上述单环式杂环基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡唑啉基、乙内酰脲基、噁唑啉基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢氧代哒嗪基、四氢氧代哒嗪基、二氢氧代嘧啶基、四氢氧代嘧啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氢二噻烯基、二噻烷基、吗啉基等。上述多环杂环基包括噻吩并噻吩基、二氢环戊二烯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基等稠环杂环基或奎宁环基等桥环杂环基。

R¹、R⁶及R⁹表示的可取代的链烃基，R²及R⁷表示的可取代的烷基及可取代的烷氧基，R³、R⁸及R¹⁰表示的可取代的烷基、可取代的链烯基及可取代的炔基，R⁴、R⁵、R¹¹及R¹²表示的可取代的烷基及X³表示的可取代的烷基的取代基包括卤原子、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、被烷基取代的氨基等。这些取代基或这些取代基的取代基的数目可为1个或2个以上，在2个以上的情况下，这些取代基可相同也可不同。

R¹、R⁶及R⁹表示的可取代的单环烃基、可取代的多环烃基、可取代的单环杂环基及可取代的多环杂环基，R²及R⁷表示的可取代的苯基及可取代的苯氧基，R³、R⁸及R⁹表示的可取代的环烷基、可取代的苯基及可取代的苄基以及X³表示的可取代的苯基的取代基包括卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、被烷基取代的氨基、氰基、硝基等。这些取代基或这些取代基的取代基数目可为1个或2个以上，在2个以上的情况下，这些取代基可相同也可不同。

式(I)中，X及Y表示的基团中的烷基及烷基部分包括碳原子数1～18的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十九烷基等，包括直链状或支链状的脂肪链结构的异构体。X及Y表示的基团中的链烯基及链烯基部分包括碳原子数2～18的链烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、癸烯基、十九烯基等，包括直链状或支链状的脂肪链结构的异构体。X及Y表示的基团中的炔基及炔基部分包括碳原子数2～18的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、癸炔基、十九炔基等，包括直链状或支链状的脂肪链结构的异构体。X及Y表示的基团中的环烷基及环烷基部分包括碳原子数3～8的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。X及Y表示的基团中的环烯基及环烯基部分包括碳原子数5～8的环烯基，例如，环戊烯基、环己烯基、环辛烯基等。X及Y表示的基团中的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。X及Y表示的基团中的芳基及芳基部分包括苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基等。

本发明化合物的较理想形式如下所述。式(I)中，X为-CW¹R¹基或-C(＝W¹)W²R³基，Y为-SO₂R⁹基。R¹及R⁶为可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的环烷基、可取代的环烯基、可取代的苯基、可取代的四氢萘基、可取代的2，3-二氢化茚基、可取代的呋喃基或可取代的噻吩基，更好为烷基、卤代烷基、烷氧基羰基烷基、链烯基、卤代链烯基、环烷基、被卤原子取代的环烷基、苯基、被卤原子取代的苯基、被烷基或卤代烷基取代的苯基、被烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、呋喃基或噻吩基。R²及R⁷为可取代的烷氧基或可取代的苯基，更好为烷氧基、卤代烷氧基、苯基或被卤原子取代的苯基。R³、R⁸及R¹⁰为可取代的烷基，更好为烷基或卤代烷基。R⁴、R⁵及R¹¹及R¹²为烷基。R⁹为可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的环烷基、可取代的环烯基或可取代的苯基，更好为烷基、卤代烷基、苯基、被卤原子取代的苯基、被烷基或卤代烷基取代的苯基、被烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。

本发明化合物中较理想的化合物是上述式(I)中的X为烷氧基羰基烷基羰基、链烯基羰基、被噻吩基取代的链烯基羰基、环烷基羰基、2，3-二氢化茚基羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、四氢萘基羰基或可被卤原子或卤代烷基取代的苯甲酰基，Y为烷基磺酰基的化合物。具体包括N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-异丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺、N-(2-异丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-5-(2，3-二氢化茚)甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)乙酰氧基乙酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-噻吩甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-三氟甲基苯甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-6-(1，2，3，4-四氢萘)甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺或它们的盐。

更理想的化合物是上述式(I)中的X为环烷基羰基、呋喃羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基，Y为烷基磺酰基的化合物。具体包括N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-异丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺或N-(2-异丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷甲酰胺或它们的盐。

式(I)表示的化合物在Y为-SO₂R⁹基(R⁹如前所述)时可成盐，这些盐只要是医药上允许的即可，包括钾盐、钠盐等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐，三乙醇胺盐、三羟甲基氨基甲烷盐等有机胺盐等。这些盐中可含结晶水。

式(I)表示的化合物可通过日本专利第2762323号所述的方法制得。而且这些化合物中根据其取代基的种类可存在几何异构体，本发明包括各种异构体(顺式、反式体)以及异构体的混合物。

上述式(I)表示的本发明化合物可用作消化系统疾病的治疗药或预防药的有效成分。可作为溃疡性结肠炎(非特异性突发性大肠炎)、克隆病(局限性回肠炎)、克隆结肠炎(肉芽肿性结肠炎或局限性结肠类)、肠管贝赫切特病、感染性肠炎、缺血性肠炎、放射性肠炎、药物性肠炎、过敏性肠综合征等炎症性肠病，胃溃疡、十二指肠溃疡等消化性溃疡以及胃炎的治疗药或预防药的有效成分使用。其中，作为上述溃疡性结肠炎、克隆病、克隆结肠炎或肠管贝赫切特病的治疗药或预防药的有效成分特别有效，最理想的是用作溃疡性结肠炎、克隆病的治疗药和预防药的有效成分。而且，与中药等其他药物并用更为有效。

本发明化合物作为溃疡性结肠炎、克隆病、胃溃病、十二指肠溃疡、胃炎等消化系统疾病治疗药的有效成分给药时，可单独服用也可与药理学上允许的载体等混合，形成适于口服或非口服的制剂组合物。例如，以片剂、粉末包装剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、软膏、吸入剂，灌肠剂、栓剂等形式给药。而且，最近报道了利用对胃粘膜和肠粘膜的粘附性，延长在消化道内的滞留时间，制备可在长时间内使胃、十二指肠、大肠、小肠、直肠溃疡药等的有效成分以高浓度且高效率发挥作用的适于口服的在栓剂的基剂中含有消化道粘膜粘附性基质的制剂(日本专利公开公报平5-132416号，日本专利公开公报平7-330582号)。

适于口服的制剂包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂等固体组合物，糖浆混悬液等液体组合物等。片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂等固体组合物中可含有微晶纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素等赋形剂，藻酸、玉米淀粉、羧甲基纤维素等崩解剂，硬脂酸镁、轻质二氧化硅、胶体二氧化硅等润滑剂，蔗糖等甜味剂，薄荷、水杨酸甲酯等调味剂等。糖浆混悬液等液体组合物中可含有山梨醇、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、花生油等植物油，卵磷脂等乳化剂，还可根据需要含有甜味剂、防腐剂、着色剂及调味剂等。也可将液体组合物制成干燥制剂。这些制剂中最好含有效成分化合物1～95重量％。

非口服制剂包括注射剂等。制备注射剂时使有效成分以盐的形式溶于常规的注射用水等中，或以混悬剂或乳剂(医学上允许的油或液体混合物中)等可以注射的形式使用。注射剂中还可含有苯甲醇等抗菌剂、抗坏血酸等抗氧剂、医学上允许的缓冲剂或渗透压调节剂。注射剂中最好含有0.1～8重量％的有效成分化合物。

局部或经直肠给药的制剂包括吸入剂、软膏、灌肠剂、栓剂等。以吸入剂的形式给药时，将本发明化合物本身或与医学上允许的惰性载体一起溶解于气溶胶或雾化器用溶液中或作为吸入用微粉用于呼吸器官。在以吸入用微粉的形式给药时，粒径一般在50μm以下，优选10μm以下。在以吸入剂的形式给药时，根据需要时可与其他抗哮喘药或支气管扩张药并用。

软膏中可加入常用的基剂等，通过常规方法配制。软膏中最好含有0.1～30重量％的有效成分化合物。

栓剂中可含有本领域公知的制剂用载体，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、甘油三脂等。栓剂中最好含有0.1～95重量％的有效成分化合物。

上述适于口服、非口服、局部或直肠给药的制剂组合物可通过公知方法制得，可根据需要在患者用药后迅速释放活性成分、缓慢释放活性成分或延缓释放活性成分。

本发明化合物的用量可根据化合物的种类、给药方法、患者或被处理动物的状态等改变，在一定条件下的剂量和给药次数须由专业医师判断决定，成人1天的给药量一般为0.1mg～10g左右，优选1mg～1g左右。通过上述吸入法给药时，本发明化合物的用量最好为0.01mg～1g左右。

以下列举本发明的治疗药或预防药的具体制剂例，但本发明的制剂并不受仅限于此。

制剂例1(片剂)

(1)有效成分                                  20mg

(2)乳糖                                      150mg

(3)淀粉                                      30mg

(4)硬脂酸镁                                  6mg

按照以上(1)～(4)各成分所示量制成1片片剂。

制剂例2(散剂、细粒剂、颗粒剂)

(1)有效成分                                        20mg

(2)蔗糖酯(第一工业制药株式会社制，商品

名：DKェステル F-160)                              180mg

(3)表面活性剂(日光ケミカルズ株式会社制，

商品名：デカグリ-ン1-L)                            15mg

(4)轻质二氧化硅                                    25mg

将上述(1)～(4)的成分混合，制成散剂，进一步经造粒制成细粒剂或颗粒剂。如将其封入胶囊，也可制成胶囊剂。

制剂例3(硬质明胶胶囊剂)

(1)有效成分                                        25mg

(2)淀粉                                            200mg

(3)硬脂酸镁                                        10mg

将上述(1)～(3)的成分制成1片片剂后装入硬质明胶的胶囊，制成硬质明胶胶囊剂。

制剂例4(注射剂)

(1)有效成分                                        1mg

(2)葡萄糖                                          10mg

(3)三羟甲基氨基甲烷                                 2.16mg

将含上述(1)～(3)各成分的Tris缓冲液冷冻干燥，制成注射剂。

制剂例5(皮肤用外用软膏剂)

(1)有效成分                                    0.5g

(2)白凡士林                                    25g

(3)硬脂醇                                      22g

(4)丙二醇                                      12g

(5)十二烷基硫酸钠                              1.5g

(6)对羟基苯甲酸乙酯                            0.025g

(7)对羟基苯甲酸丙酯                            0.015g

(8)精制水                                      100g

按软膏的常规制法配制上述(1)～(8)各成分，得皮肤用外用软膏。

制剂例6(灌肠制剂)

(1)有效成分                                    50mg

(2)聚乙二醇400                                 2g

(3)磷酸二钾                                    141mg

(4)磷酸二氢钾                                  44mg

(5)对羟基苯甲酸甲酯                            20mg

(6)精制水                                      50g

在聚乙二醇400中加入有效成分及对羟基苯甲酸甲酯，搅拌混合，再缓缓加入在精制水中添加了磷酸二钾和磷酸二氢钾而形成的溶液，得灌肠制剂。

制剂例7(栓剂)

(1)有效成分                                    50mg

(2)高级脂肪酸甘油酯                            1650mg

将(1)分散或溶解于(2)，填充于作为栓剂的适当大小的塑料模中，密封后冷却固化得栓剂。

制剂例8(直肠滞留型栓剂·控释型栓剂)

(1)有效成分                                    1g

(2)ゥィテッゾル W35                            19g

将(2)预先加热熔化，然后将(1)混合于(2)中，再填入作为栓剂的适当大小的塑料模中，密封后冷却固化得栓剂。

实施例

<试验例1>溃疡性结肠炎模型通常用三硝基苯磺酸(TNB)诱发，形成本发明的药效评估系统，采用大鼠由右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱发的溃疡性结肠炎模型。众所周知，该模型在抑制体重增加、有无便血、贫血等症状以及大肠中出现糜但小肠未发现病变等方面的多数情况与人溃疡性结肠炎似的实验模型类似[日本药理学杂志，105卷，145～152页(1995)]。观察N(2-乙磺酰胺基-5-基氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺·一钠盐·一水合物(以下称化合物1)对该试验系统的治疗效果。

化合物1制成制剂使用。制剂处方(每一管形瓶的含量)如下所示。

(a)化合物1(折算成无水物)                         100mg

(b)甘露醇(协和发酵工业制)                        100mg

(c)三羟甲基氨基甲烷(纯正化学制)                  21.6mg

(d)盐酸(三共化学制)                              适量

(e)氢氧化钠(日本理化制)                          适量

(f)蒸馏水                                        10ml

pH8.7±0.5

(1)溃疡性结肠炎的诱发方法

将右旋糖酐硫酸钠(DSS：和光纯药工业制)的3％水溶液置吸水瓶中，使大鼠[Crj：CD(SD)，雄性，日本チャ一ルスリバ一，供试时7周龄]自由饮水11天，诱发结肠炎。11日后选出符合选拔标准的大鼠(从包括选拔日在内连续2天以上出现便血大鼠中选出选拔当日的体重减少与前一日的体重相比不到20g、且血红蛋白浓度在12g/dl以上的大鼠)，分组(10只/组)使各组间平均体重没有差别。

使非治疗组和化合物1治疗组的大鼠从分组日开始由3％DSS水溶液改为饮用1％DSS水溶液，其后14天让它们自由饮水。化合物1治疗组于分组日起还通过探棒使大鼠口服化合物1(给药容量10ml/kg)，每日1次，连续14日。非治疗组及正常组的大鼠仅口服注射用蒸馏水(大冢制药制)。正常组自实验开始至解剖日用注射用蒸馏水代替DSS水溶液，任其自由饮用。

用注射用蒸馏水(大冢制药制)配制化合物1的10mg/ml水溶液，再配成所要求的给药量给大鼠口服。

(2)评估方法

大肠长度及大肠粘膜的糜烂面积

采血后立即摘出大肠(结肠及直肠)，在完全松弛的状态下用直尺测定其长度。

测定结束后立即在肠内注入固定液，使管腔呈扩张的状态临时固定1小时以上至几乎均等。然后，沿肠系膜附着部切开肠管，于10％中性缓冲的甲醛水溶液中以伸展的状态固定1周以上。在流水中水洗约5分钟，再用精制水水洗3次后，作为前处理在3％醋酸水溶液中浸渍约5分钟。接着，在1％爱尔新蓝(ナカラィテスク制)(溶解于3％醋酸水溶液中)液中浸渍，染色约20分钟后，用3％醋酸水溶液洗涤4～5次至无爱尔新蓝溶出为止。通过该操作，大肠被染成有深有浅的蓝色，糜烂部位被染成浓蓝色，用图像解析装置(常用画像处理“Win ROOF，Version 3.1”，三谷商事制)分析这种部位的面积，作为糜烂面积。

将非治疗组的糜烂面积定为100，求出化合物1治疗组的糜烂抑制率。

糜烂抑制率(％)＝[1-(化合物1治疗组的糜烂面积的平均值/非治疗组的糜烂面积的平均值)]×100

病理组织学检查：大肠、脾脏、肠系膜及肠系膜淋巴结、大腿骨髓以10％中性缓冲甲醛水溶液[用福马林(キシダ化学制)、磷酸氢二钠(和光纯药工业制)及磷酸二氢钠二水合物(和光纯药工业制)自行配制]固定后，按常法用苏木精曙红(Merck制)二重染色制得病理组织标本，然后进行镜检(使用Olympus光学工业制BX50)。

(3)结果

大肠糜烂面积：化合物1每日1次给药100、10及1mg/kg/day，口服2周后，与非治疗组比较，对大肠糜烂面积分别显示62、56及45％的抑制率，具有显著的糜烂抑制效果(表1)。正常组未见大肠糜烂。

              表1对糜烂面积的抑制效果

  化合物1的给药量    (mg/kg/day)  糜烂抑制率    (％)    显著性检验    (非治疗组对治疗组)    100    62 P＜0.01(Williams检验)    10    56 P＜0.01(Williams检验)    1    45 P＜0.05(Williams检验)

大肠长度：通过对大肠长度的考察可确认化合物1能缓解伴随糜烂而出现的病变肠壁肥厚，此外也减轻因糜烂出血引起的贫血。

病理组织学检查：病理组织学检查后发现，化合物1治疗组能显著减轻糜烂发生部位粘膜下组织中的炎症。此外，发现有粘膜再生而进行正常组织的重建、恢复粘膜组织的强度和功能的倾向。

<试验例2>对三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的大鼠克隆病模型的治疗效果：用以下方法考察化合物1对TNBS诱发的大鼠克隆病模型的治疗效果。

(1)取12周龄的雄性SD大鼠，用戊巴比妥钠麻醉下开腹，在回盲部下10cm的结肠内灌入TNBS溶液(TNBS 160mg/ml-乙醇)1ml/kg，关腹制作模型，非治疗组及化合物1治疗组各分配6只。正常组动物不进行这些处理。模型制作后，用蒸馏水稀释试验例1的化合物1制剂，给化合物1治疗组的大鼠口服7天，每天1次，化合物1的剂量按无水物折算为10mg/kg/day。给药期结束后，肉眼观察变化，测定小肠重量、小肠组织内髓过氧物酶(小肠MPO)。肉眼变化通过将各种变化数值化后统计。从小肠重量与体重算出小肠重量体重比，其结果示于表2。

                              表2检查结果

组别n       小肠重量  小肠重量体重比        肉眼评分        小肠MPO平均值    SD平均值    SD平均值    SD平均值    SD正常组6   1.11  0.12  0.0030  0.0003  1.5  0.8    0.48  0.22非治疗组6   2.18  0.45##  0.0065  0.0009##  7.8  0.8##    8.93  3.71##治疗组5   1.63  0.21*  0.0042  0.0005***  4.2  0.4**    0.89  0.05**

统计学评估

正常组与非治疗组比较#，##，###：P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001

非治疗组与治疗组比较*，料，***：P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001

非治疗组中，小肠重量、小肠重量体重比、肉眼评分及小肠MPO的数值上升，小肠出现炎症反应和组织损伤。化合物1治疗组的上述检查值的上升受到抑制，显示小肠炎症反应及组织损伤减轻。