公开/公告号CN1377880A
专利类型发明专利
公开/公告日2002-11-06
原文格式PDF
申请/专利权人 托伦脱药品有限公司;
申请/专利号CN01112413.X
发明设计人 A·桑卡兰拉亚那;
申请日2001-03-30
分类号C07D213/78;C07D213/86;C07D405/06;C07D409/06;C07D401/06;A61K31/4425;A61K31/4427;A61P3/10;A61P13/12;A61P25/00;A61P9/10;A61P17/00;A61P1/02;A61P43/00;
代理机构上海专利商标事务所;
代理人陈文青
地址 印度古吉拉特邦
入库时间 2023-12-17 14:27:51
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2004-05-05
授权
授权
2002-11-06
公开
公开
2002-09-25
实质审查的生效
实质审查的生效
本发明涉及一类新的吡啶鎓系列化合物，涉及它们在治疗糖尿病和相关的疾病中的应用。更具体地说，本发明涉及该类化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物及它们在治疗糖尿病并发症中的应用。该系列化合物表现AGE断裂活性，这对于治疗糖尿病和衰老相关的并发症(包括肾病，神经损伤，动脉粥样硬化，视网膜病和皮肤病)是必要的。本发明还涉及口腔中由于非酶变褐而引起的牙齿变色的逆转方法，包括给予有效量的本发明化合物使先前形成的深度糖基化交联发生逆转。
1912年Maillard发现，还原糖(如葡萄糖和核糖)与蛋白质反应形成褐色色素。进一步研究表明，这是一种不可逆的非酶反应，在包括储藏的食品在内的一些天然系统中发生。Maillard反应分两个阶段(初期的和深度的)发生。最初，蛋白质与葡萄糖反应，形成稳定的Amadori产物，它随后交联形成深度的糖基化终产物(AGE，advanced glycation end products)。在多数情况下，AGE的形成还伴随着蛋白质的变褐和荧光度增高。
患糖尿病(血糖水平比正常值显著增高)时，葡萄糖与几种蛋白质(加血红蛋白，晶状体蛋白和胶原蛋白)反应，形成AGE，它再引起与糖尿病有关的并发症，如肾病，微血管病，内皮机能障碍和其它器官机能障碍。此外，一些生长因子(如基础成纤维细胞生长因子)的活性也受到损伤。AGE产物与组织中的正常蛋白质不同，其更新和再生速度较慢。有报道说，AGE产物事实上可能引起涉及RAGE(深度糖基化终产物受体)受体的复杂的免疫反应和几种不完全清楚的免疫过程的激活作用。已有报道说，具有微血管病和大血管病症候的糖尿病也显示出氧化性应激反应的症候，其机理尚未阐明。
AGE体外形成的研究可在实验室中通过将还原糖(如核糖和葡萄糖)与牛血清白蛋白共同培养来进行。可通过荧光度增高或与抗-AGE抗体的交叉反应增高来检测AGE的形成。荧光度增高似乎比AGE特异性抗原表位的形成先出现。这种荧光度增高可用于监测体外AGE形成的增高(Brownlee M等，科学(Science)1986；232：1629-1632)。除荧光度增高外，体外AGE形成的最重要的特征之一是对AGE特异而对天然的蛋白质非特异的抗原表位的形成。因此，可以培养出对抗一种蛋白质的深度糖基化终产物的抗体并将它们用于检测其它蛋白质中AGE的形成。这已是AGE研究中的重要分析工具。
由于AGE形成的临床意义，许多方法正用于体内AGE形成的诊断，预防或逆转。AGE的形成可通过与初期糖基化产物反应来抑制，该初期糖基化产物来自靶蛋白质和葡萄糖之间的最初反应。据信该抑制作用是由于抑制剂与初期糖基化产物之间的反应而发生的，它阻断了糖基化蛋白质与别的蛋白质形成交联的深度产物的反应。如氨基胍之类的化合物就是通过这样的机理抑制AGE形成的。
在存活期长的蛋白质上AGE的形成也和这些蛋白质的交联有关。由AGE产生的蛋白质交联已经表明可以被像溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(PTB)之类的化合物切断，它们与AGE产生的蛋白质交联反应并切断其共价键(Vasan等，自然(Nature)1996；382：275-278；US 5,853,703，Dec.29，1998)。组织中，预期AGE含量的减少相对较快，这与氨基胍相反，氨基胍由于其自然的作用机理而作用得很慢。本说明书涉及吡啶鎓类化合物，它们像PTB一样破坏已形成的AGE，在某些情况下比PTB更为有效。
本发明的主要目的是提供一类新的吡啶鎓系列化合物，它们可用于治疗糖尿病和衰老相关的脉管并发症，特别可用于治疗糖尿病并发症和其它衰老性疾病，包括肾病，神经损伤，动脉粥样硬化，视网膜病和皮肤病。本发明还涉及口腔中由于非酶变褐而引起的牙齿变色的逆转方法，包括给予有效量的本发明化合物来逆转已形成的深度糖基化交联，等等。
本发明的另一个目的是提供显示出AGE断裂活性的吡啶鎓系列化合物。
本发明的再一个目的是提供显示出AGE断裂活性的吡啶鎓系列化合物的制备方法。
本发明的还有一个目的是提供含有本发明新的一类吡啶鎓系列化合物及其药学上可接受的盐与合适的载体，溶剂，赋形剂，稀释剂和其它通常用于制备这类组合物的介质混合而成的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种治疗糖尿病人的方法，该方法是单独给予，或与别的抗糖尿病治疗药物合用给予的本发明化合物，或其药学上可接受的盐，它按需与药学上可接受的稀释剂，溶剂，赋形剂，载体或适用于本发明的其它介质混合。
本发明提供具有下式I的新的一类AGE断裂剂式中
R1是-R4-R5或-N(R7)N(R7)R9；
R4选自-N(R7)R6O，-N(R7)R6N(R7)-，OR6O-和-OR6N(R7)-，其中R6是烷基；
R5选自烷基，包括杂芳基的芳基，-COR7，SO2R7，-C(S)NHR7，C(NH)NHR7，-COR10，其中R7选自H，烷基和包括杂芳基的芳基，条件是在同一个化合物中对于R1和R3而言R7可能不同；
R2选自F，Cl，Br，I，OR7，NO2，烷基，包括杂芳基的芳基，甲酰基，酰基，
C(O)NR7R10，C(O)OR7，NR7R10，N＝C(R7)(R10)，SR7，SO2NH2，SO2-烷基，SO2-芳基，m是0，1或2；
R3选自R7，OR7，N(R7)(R10)，N＝C(R7)(R10)，N(R7)N(R7)(R10)，N(R7)N＝C(R7)(R10)和CH(R7)C(O)R8
其中R8选自R7，OR7，NR7R10；R9选自氢，烷基，包括杂芳基的芳基，C(O)R10，-SO2R10，-C(S)NHR10，-C(NH)NH(R10)和-C(O)NHR10，
R10选自H，烷基或包括杂芳基的芳基，在各情况下任选不同的取代基R10，条件是在同一个化合物中对于R1和R3而言R10可能不同；
X选自卤离子，乙酸盐离子，过氯酸盐离子，磺酸盐离子，草酸盐离子，柠檬酸盐离子，对甲苯磺酸盐离子，马来酸盐离子，甲磺酸盐离子，碳酸盐离子，亚硫酸盐离子，磷酸氢根离子，膦酸盐离子，磷酸盐离子，BF4-和PF6-；
条件是
(1)当两个烷基存在于同一个碳或同一个氮上时，它们任选地连在一起形成环状结构，和
(2)R10的杂芳基环上的氮存在时，它任选地被化合物如X-CH2C(O)-R3季氮化
本文中，“烷基”指有1-8个碳原子通过碳-碳单键连接在一起的烃基。烷基烃基可以是直链的，支链的或环状的，饱和的或不饱和的。取代基选自F，Cl，Br，I，N，S，O和芳基。优选的是，取代基少于三个。
本文中，“芳基”指任选取代的芳香基团，含有至少一个具有共轭π电子体系的环，最多达两个共轭的或稠合的环系统。芳基包括碳环芳基，杂环芳基和联芳基基团，它们都可任选取代。取代基选自F，Cl，Br，I，N，S，O和直链或支链C1-C6烃。
本发明通式I中m为0或1且在3位有-COR1的新颖化合物列于表1A，本发明通式I中m为0或1且在4位有-COR1的新颖化合物列于表1B。这些化合物可进一步用下列化学名字定义：
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物1)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物2)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物3)
溴化1-(2-(2’，4’-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙基氧基羰基)吡啶鎓(化合物4)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物5)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物6)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酰氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物7)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物8)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物9)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酰基氧基)乙基氧基羰基)吡啶鎓(化合物10)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物11)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物12)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物13)
二溴化N，N’-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2’-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物14)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物15)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-((2-(1-氧代-3-环己基)-丙基)-肼基羰基)吡啶鎓(化合物16)
溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧代-3-环己基)-丙基}-肼基羰基)吡啶鎓(化合物17)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物18)
氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧代丁基)-3-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物19)
溴化1-(2’，4’-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物20)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-环丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物21)
氯化1-(2-环丙基氨基-2-氧代丁基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物22)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-异丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物23)
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲酰基-肼基羰基)吡啶鎓(化合物24)
氯化1-(2-异丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物25)
氯化1-(2(1-吡咯烷基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物26)
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物27)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-羟基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物28)
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物29)
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧代-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓(化合物30)
二氯化1-[1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼(化合物31)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(异丙基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物32)
氯化1-(2(4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物33)
氯化1-(2(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物34)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物35)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物36)
溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物37)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物38)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-6-甲基吡啶鎓(化合物39)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物40)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物41)
二氯化1-[1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-羰基吡啶鎓]肼(化合物42)
氯化1-(2-(4-乙酯基-噻唑烷3-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物43)
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物44)
氯化1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物45)
溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物46)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物47)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物48)
氯化1-2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物49)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物50)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物51)
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(对-甲氧基苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物52)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物53)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(对-甲苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物54)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物55)
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苄基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物56)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物57)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物58)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物59)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物60)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(对-甲氧基苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物61)
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物62)
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(对-甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物63)
表1A--代表性的吡啶鎓衍生物(m＝0或1，-COR1在3位)
表1B---代表性的吡啶鎓衍生物(m是0，-COR1在4位)
按照本发明的实施方案，本发明化合物用于治疗糖尿病并发症和衰老相关的并发症，包括肾病，神经损伤，动脉粥样硬化，视网膜病，皮肤病和由于先前形成的AGE水平较高引起的牙齿着色。通过用本发明所述的化合物断裂AGE产物，可以控制先前形成的AGE的水平升高。
本发明还提供制备所述吡啶鎓系列化合物的方法。
用于制备化合物15的方法包括：向溶解在甲醇中的N，N’-二(烟酰基)肼加入2-氯乙酰基噻吩的异丙醇溶液，回流6小时，冷却，过滤沉淀的固体，用热乙酸乙酯洗涤固体，最后用20毫升甲醇∶乙酸乙酯(3∶1)纯化固体，得到所需化合物。
相似的是，从适当取代的吡啶衍生物制备其它新颖化合物，然后用适当的试剂在醇溶剂(如甲醇，乙醇，丙醇，等)和高沸点溶剂(如甲苯或二甲苯等)中回流6-48小时季氮化，产生所需的化合物。
可用于制备本发明特定化合物的取代吡啶的衍生物的例子如下：
1. N，N’-二(烟酰基)肼
2. 3-[(2-吡啶基)肼基羰基]吡啶
3. 3-[(2-甲磺酰基)肼基羰基]吡啶
4. 3-[(2-苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶
5. 3-[(2-苯基磺酰基)肼基羰基]吡啶
6. 3-[(2-乙酰氧基)乙基氧基羰基]吡啶
7. 3-[(2-苯甲酰基氧基)乙基氧基羰基]吡啶
8. 3-[(2-甲氧基)乙基氧基羰基]吡啶
9. 3-[(2-苯基氨基羰基)肼基羰基]吡啶
10. 3-[(2-乙酰氧基)乙基氨基羰基]吡啶
11. 3-[(2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基羰基]吡啶
12. 3-[(2-苯甲酰基)肼基羰基]吡啶
13. 3-[(2-苯基甲磺酰基)肼基羰基]吡啶
14. 3-[2-(3-环己基丙酰基)肼基羰基]吡啶
15. 3-[(2-甲氧基)乙基氨基羰基]吡啶
16. 3-[1-氧代-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶
可用于本发明反应的季氮化试剂的例子如下：
1. 2-溴乙酰基噻吩
2. 2-氯乙酰基噻吩
3.苯甲酰甲基溴
4.苯甲酰甲基氯
5. 2，4-二氯苯甲酰甲基溴
6.N-苯基氯乙酰胺
7.N-环丙基氯乙酰胺
8.溴乙酸乙酯
9.溴乙酰基呋喃
10.N-异丙基氯乙酰胺
11.N-氯乙酰基-2-吡咯烷酮
12.氯乙酸
AGE断裂活性的体外筛选
在实验室中通过将还原糖葡萄糖与蛋白质牛血清白蛋白共同培养导致溶液变褐和荧光度增高来研究体外AGE形成。荧光度用作监测AGE形成增高的标准。
实施例1
AGE断裂活性已为下述筛选程序所证实：
材料：
牛血清白蛋白(组分V)(BSA)
葡萄糖，分析级
磷酸盐缓冲的盐水(PBS)
仪器：
微板ELISA读数仪---Spectramax Plus(Molecular Device，USA)
微板洗涤器(Bio-Tec Instruments，USA)
pH计
实验方法：ELISA(酶联免疫吸附剂测定)
将160毫克/毫升蛋白质(牛血清白蛋白，BSA)和1.6M葡萄糖溶解在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中。加入浓度为0.02％的叠氮化钠作为防腐剂。溶液通过0.22微米过滤器灭菌过滤，然后在37℃老化16周。16周后，溶液对PBS透析，分成等份，在-20℃下保存。
为了测定AGE断裂活性，10微克/毫升的16周AGE-BSA与不同浓度的试验化合物在37℃下共同培养24小时，试验化合物的AGE断裂活性用ELISA测定。
ELISA如下进行：
1.将不同浓度的16周AGE-BSA涂布在微滴板上作为标准。每浓度涂布3份。
2.将试验样品涂布在微滴板上，浓度为每孔5纳克-20纳克，一式三份。
3.将微滴板在37℃培育1小时。
4.培育后微滴板用PBST(PBS加0.05％吐温20)洗涤。
5.用在PBS中的5％脱脂牛奶37℃固定1小时。
6.微滴板用PBST洗涤。
7.加入抗AGE-BSA的基本抗体，微滴板在37℃下培育1小时。
8.微滴板用PBST洗涤。
9.加入抗兔HRPO(辣根过氧化酶)共轭物的第二抗体，微滴板在37℃培育1小时。
10.微滴板用PBST洗涤。
11.用OPD(二盐酸邻苯二胺)和过氧化氢显色。
12.在37℃下培育15分钟后用微板ELISA读数仪以(450纳米读数—620纳米读数)测量OD(光密度)。
化合物的断裂活性用下式计算：
OD450-620对照＝在37℃下无试验化合物培育24小时后20纳克AGE-BSA的吸光度
OD450-620试验＝在37℃下有所需浓度的试验化合物培育24小时后20纳克AGE-BSA的吸光度
使用特定的实施例，计算％AGE断裂活性并记录在表2中。
表2
因此，与PTB相比较，化合物5，29，31，35，36-40，42，44，46，47，49和50的AGE断裂活性更优越，其中，化合物31，38-40，42，44，46，47，49和50的效力特别高。
AGE断裂活性的体内筛选
用糖尿病的大鼠模型研究试验化合物对糖尿病型神经病和肾病的有利效用。大鼠分为3组。第一组由未治疗的无糖尿病的年龄相当的动物组成。第二组由糖尿病对照组成。第三组是用试验化合物治疗的糖尿病组。每个治疗组都有自己的相应对照组和糖尿病组。第二组和第三组用60毫克/千克链尿霉素(STZ)处理，以诱发糖尿病。在患糖尿病12周后，每天用试验化合物(剂量见表)治疗大鼠，为时8周。治疗结束时估测动物的肌酸酐廓清率和神经传导速度(NCV)。
大鼠的肌酸酐廓清率如下估测：
将未治疗糖尿病组的肌酸酐廓清率与治疗组的比较，％改善列于表3。
用改进的Biro等(1998)的方法测量神经传导速度。简单地说，在乙醚麻醉下坐骨神经和胫侧骨神经在坐骨切迹或髁分别电刺激。在足底肌肉记录的肌电图(EMG)由2部分组成：(1)短潜伏期直接运动应答(M)和(2)单突触诱发的长潜伏期感觉应答(H，Hoffmann反射)。测量潜伏期和M应答的持续时间，如下计算运动神经传导速度(MNCV)：
试验化合物治疗组的神经传导速度的％改善如下计算：
表3 化合物14和21对肌酸酐廓清率和神经传导速度的作用
结果表明这类化合物对于肌酸酐廓清率和神经传导速度具有有益作用。
试验结果讨论：
本申请所述所有试验化合物都表现体外AGE断裂作用。在大鼠慢性高血糖条件下，存在葡萄糖，脂类和蛋白质之间自发的非酶反应，导致形成深度糖基化终产物。在该动物模型中显示出肌酸酐廓清率降低和神经传导速度降低。这些改变与肾脏和神经组织的损伤有关。在慢性NIDDM病人中，肌酸酐廓清率的降低是糖尿病诱导的肾损伤的表征。引起肾损伤的主要因素之一是肾脏中存活长的蛋白质的糖基化。已经充分认识到，在慢性糖尿病病人中，神经传导速度降低，这是神经病的征候。神经组织和有关的脉管系统中交联蛋白质的断裂能导致神经功能的改善。
本发明化合物在改善肌酸酐廓清率和改善神经传导速度两方面都有功能性改善。上述证据清楚表明，这些化合物在预防和治疗各种糖尿病的和衰老相关的并发症(如肾病和神经病)中能起主要作用。
下列实施例给出制备本发明特定新颖化合物(示于表1)的方法。以下提出的化合物只是为了举例，决非对本发明的限制。
实施例2
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物1)
向沸腾的N-(苯磺酰基)-异烟酸酰肼(1.0克，0.036摩尔)在异丙醇(25毫升)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(0.6克，0.036摩尔)在10毫升异丙醇中的溶液，反应混合物回流24小时。真空浓缩反应混合物(约10毫升)，用甲醇-乙酸乙酯(3∶1，15毫升)重结晶，得到固体。该固体再用10毫升乙酸乙酯洗涤，得到1.05克所需产物。
产率 ：60％
m.p. ：171-173℃.
IR(KBr，cm-1) ：1745，1685，1645.
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：11.41(1H，s)，10.39(1H，s)，9.10
(2H，d)，
8.27(2H，d)，7.82-7.80(2H，d)，7.60-7.57(1H，t)，7.50-7.46(2H，
t)，5.63(2H，s)，4.18-4.12(2H，q)，1.19-1.15(3H，t).
质谱(m/z) ：364，365，366
按照上述程序，通过使相应的吡啶衍生物与适当的试剂在甲醇，乙醇，丙醇，甲苯或二甲苯中回流反应，合成下列化合物。
实施例3
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物2)
产率 ：10％
m.p. ：225-227℃.
IR(KBr，cm-1) ：1693，1642，1592
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ ：11.55(1H，s)，10.99(1H，s)，
10.49(1H，s)，9.20(2H，d)，8.34(2H，d)，7.89(2H，d)，7.73-7.64(1H，
t)，7.61-7.56(4H，m)，7.37-7.33(2H，t)，7.12-7.09(1H，t)，5.73
(2H，s).
质谱(m/z) ：411，412，413，414
实施例4
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物3)
产率 ：75％
m.p. ：145-147℃.
IR(KBr cm-1) ：1744，1713，1633
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ ：11.27(1H，s)，10.36(1H，s)，
9.28(1H，s)，9.09(1H，d)，8.83(1H，d)，8.27-8.24(1H，m)，7.82-7.79
(2H，m)，7.58(1H，t)，
7.48(2H，t)，5.59(2H，s)，4.17-4.12(2H，q)，1.16(3H，t).
质谱(m/z) ：364，365，366
实施例5
溴化1-(2-(2’，4’-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-(甲氧基)乙基氧基羰基)吡啶鎓(化合物4)
产率 ：25％
m.p. ：156-158℃.
IR(KBr，cm-1) ：1731，1706，1640
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ ：9.61(1H，s)，9.20(1H，d)，9.13
(1H，d)，
8.45-8.41(1H，m)，8.15(1H，d)，7.92(1H，d)，7.78-7.76(1H，m)，6.49
(2H，s)，4.56-4.54(2H，m)，3.72-3.69(2H，q)，3.31(3H，s).
质谱(m/z) ：368，369，370，371
实施例6
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物5)
产率 ：70％
m.p. ：171-172℃
IR(KBr，cm-1) ：1720，1692，1668
1HNMR：(DMSOd6，400MHz)δ ：11.06(1H，s)，9.67(1H，t)，
9.59(1H，s)，9.20(1H，d)，9.11(1H，d)，8.36-8.32(1H，m)，8.00(2H，
d)，7.66-7.61
(3H，m)，7.51(2H，t)，7.34(2H，t)，7.10(1H，t)，5.77(2H，s)，4.45(2H，t)，
3.76-3.72(2H，q).
质谱(m/z) ：404，405，406，407
实施例7
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物6)
产率 ：30％
m.p. ：202-204℃.
IR(KBr，cm-1) ：1718，1673
1HNMR：(DMSOd6，400MHz)δ ：11.03(1H，s)，9.55(1H，s)，
9.18(1H，d)，9.10(1H，d)，9.00(1H，s)，8.57(1H，s)，8.46-8.42(1H，
t)，8.25-8.22(2H，m)，7.47-7.45(2H，d)，7.43-7.41(1H，t)，7.29-
7.25(2H，t)，7.0-6.96(1H，t)，6.46(2H，s).
质谱(m/z) ：381，382，383
实施例8
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(乙酰氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物7)
产率 ：55％
m.p. ：186-188
IR(KBr，cm-1) ：1734，1697，1679
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：9.47(1H，s)，9.36(1H，t)，9.13-9.05
(2H，m)，8.42-8.38(1H，m)，8.06(2H，d)，7.80(1H，t)，7.67(2H，t)，
6.54(2H，s)，4.18(2H，t)，3.61-3.57(2H，q)，2.02(3H，s).
质谱(m/z)：327，328，329.
实施例9
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物8)
产率 ：38％
m.p. ：232-234℃.
IR(KBr，cm-1) ：1689，1636，1596
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ ：11.30(1H，s)，10.80(1H，s)，
10.37(1H，s)，9.29(1H，s)，9.09(1H，d)，8.81(1H，d)，8.25-8.21(1H，
t)，7.82-7.80(2H，d)，7.59-7.46(5H，m)，7.28-7.24(2H，t)，7.04-
7.00(1H，t)，5.62(2H，s).
质谱(m/z) ：411，412，413，414
实施例10
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-((4-甲基苯基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物9)
产率 ：48％
m.p. ：205-206℃
IR(KBr，cm-1)：1712，1681，1632
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：11.35(1H，s)，10.86(1H，s)，
10.36(1H，s)，9.38(1H，s)，9.17(1H，d)，8.90(1H，d)，8.34-8.30(1H，
m)，7.78-(2H，d)，7.59(2H，d)，7.37-7.33(4H，m)，7.11(1H，t)，5.70
(2H，s)，2.36(3H，s).
质谱(m/z) ：425，426，427，428
实施例11
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(2-(苯甲酰基氧基)乙基氧基羰基)吡啶鎓(化合物10)
产率 ：35％
m.p. ：132-134℃.
IR(KBr，cm-1) ：1730，1705，1690
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：9.80(1H，s)，9.36(1H，d)，9.30(1H，d)，
8.58(1H，t)，8.21(2H，d)，8.12(2H，d)，7.95(1H，t)，7.85-7.80(3H，m)，
7.68(2H，t)，6.71(2H，s)，4.95-4.93(2H，m)，4.82-4.80(2H，m).
质谱(m/z) ：390，391，392.
实施例12
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(苯基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物11)
产率 ：45％
m.p. ：80-81℃
IR(KBr Cm-1)：1700，1663，1631
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：11.49(1H，s)，10.95(1H，s)，9.67
(1H，s)，
9.34(1H，d)，9.27(1H，d)，8.52-8.48(1H，m)，8.29-8.28(2H，m)，
8.00
(2H，d)，7.68(1H，t)，7.59(2H，t)，7.46(1H，t)，6.63(2H，s)
质谱(m/z) ：366，367，368，369
实施例13
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物12)
产率 ：50％
m.p. ：147-148℃
IR(KBr，cm-1) ：1749，1698，1640
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：11.57(1H，s)，10.21(1H，s)，9.75
(1H，s)，
9.38(1H，d)，9.24(1H，d)，8.59-8.56(1H，m)，7.67-7.65(2H，m)，
7.58-
7.52(3H，m)，5.90(2H，s)，4.68(2H，s)，4.45-4.39(2H，q)，1.43(3H，t).
质谱(m/z) ：377，378，379
实施例14
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-((苯基甲基)磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物13)
产率 ：80％
m.p. ：205-207℃
IR(KBr，Cm-1)：1687，1637
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：11.59(1H，s)，10.20(1H，s)，9.71
(1H，s)，
9.33(1H，d)，9.27(1H，d)，8.62-8.59(1H，m)，8.25-8.23(2H，d)，
7.99-7.95(1H，t)，7.86-7.82(2H，t)，7.67-7.65(2H，m)，7.57-
7.52
(3H，m)，6.72(2H，s)，4.69(2H，s).
质谱(m/z) ：410，411，412，413
实施例15
二溴化N，N’-二[3-羰基-1-(2-呋喃-2’-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物14)
产率 ：23％
m.p. ：267-269℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1687，1660
1H NMR(DMSO d6，400 MHz)：11.65(2H，s)，9.56(2H，s)，9.21-
9.15(4H，m)，8.48-8.44(2H，t)，8.23(2H，s)，7.74-7.73(2H，d)，6.91-
6.90(2H，d)6.34(4H，s)
质谱(m/z) ：459，460，461
实施例16
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物15)
产率 ：35％
m.p. ：275-277℃
IR(KBr，cm-1) ：3374，1665，1632，1410
1H NMR(DMSO d6，400MHz)：11.88(2H，s)，9.66(2H，s)，9.29-
9.24(4H，m)，8.48-8.44(2H，m)，8.25-8.23(4H，m)，7.43-7.41
(2H，m)，6.53(4H，s).
质谱(m/z) ：491，492，493，494
实施例17
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-((2-(1-氧代-3-环己基)丙基)肼基羰基)吡啶鎓(化合物16)
产率 ：15％
m.p. ：217-219℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：3190，1708，1667，1404
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ ：11.07(1H，s)，10.22(1H，s)，
9.51(1H，s)，9.16-9.15(1H，d)，9.06-9.04(1H，d)，8.42-8.40(1H，m)，
8.25-8.21(2H，m)，7.43-7.40(1H，m)，6.44(2H，s)，2.25-2.22(2H，t)，
1.72-1.60(5H，m)，1.49-1.43(2H，q)，1.24-1.10(4H，m)，0.9-0.85
(2H，m)
质谱(m/z) ：400，401，402，403
实施例18
溴化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-({2-(1-氧代-3-环己基)丙基}肼基羰基)吡啶鎓(化合物17)
产率 ：25％
m.p ：234-236℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1689，1652，1625
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.11(1H，s)，10.95(1H，s)，10.23
(1H，s)，9.56(1H，s)，9.23-9.21(1H，d)，9.06-9.04(1H，d)，8.38-8.35
(1H，m)，7.62-7.60(2H，d)，7.37-7.33(2H，t)，7.12-7.09(1H，t)，5.75
(2H，s)，2.25-2.22(2H，t)，1.72-1.60(5H，m)1.49-1.43(2H，m)，1.25
-1.10(4H，m)，0.91-0.83(2H，m)
质谱(m/z) ：409，410，411，412
实施例19
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物18)
产率 ：40％
m.p. ：125-127℃
IR(KBr，cm-1) ：1710，and 1675
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ ：9.48(1H，s)，9.43-9.41(1H，t)，9.12
-9.11(1H，d)，9.05-9.02(1H，d)，8.40-8.36(1H，m)，8.25-8.20
(2H，m)，8.00-7.98(2H，m)，7.68-7.64(1H，m)，7.54-750(2H，m)，7.42
-7.40(1H，m)，6.43(2H，s)，4.46-4.43(2H，t)，3.77-3.73(2H，q)
质谱(m/z)- ：395，396，397，398
实施例20
氯化1-(4-乙氧基-2，4-二氧代丁基)-3-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物19)
产率 ：35％
m.p. ：147-149℃
IR(KBr，cm-1) ：1743，1720，1680，1627
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：9.62-9.59(1H，t)，9.32-9.29
(1H，s)，9.05-9.03(1H，d)，8.93-8.90(1H，d)，8.27-8.24(1H，m)，7.92
-7.89(2H，d)，7.59-7.55(1H，m)，7.45-7.41(2H，m)，5.82(2H，s)，
4.37-4.34(2H，t)，4.08-4.03(2H，q)，3.80(2H，s)，3.67-3.63(2H，q)，
1.15-1.11(3H，t)，
质谱(m/z) ：399，400，401
实施例21
溴化1-(2’，4’-二氯苯基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物20)
产率 ：70％
m.p. ：93-95℃
IR(KBr，cm-1) ：1704，1664，1636
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：9.48(1H，s)，9.29(1H，bs)，9.11-
9.08(2H，m)，8.41-8.38(1H，m)，8.15-8.13(1H，d)，7.92-7.91(1H，t)，
7.78-7.75(1H，m)，6.44(2Hs，)3.52(2H，bs)，3.51(2H，bs)，3.28(3H，s)
质谱(m/z) ：367，368，369，370
实施例22
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-环丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物21)
产率 ：40％
m.p. ：228-230℃
IR(KBr cm-1) ：1675，1636 and 1298
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.85(2H，s)，9.59(2H，s)，9.25-
9.19(4H，m)，9.00-8.99(2H，d)，8.39-8.36(2H，m)，5.53(4H，s)，2.73-
2.66(2H，m)，0.78-0.62(4H，m)，0.53-0.49(4H，m)
质谱(m/z)437，438 and 439
实施例23
氯化1-(2环丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲氧基乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物22)
产率 ：10％
m.p. ：122-124℃
IR(KBr，cm-1) ：1661，1633，1549 and 1121
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：9.40(1H，s)，9.08-9.02(2H，m)，
8.28-8.25(1H，m)，5.53(2H，s)，3.66-3.61(4H，m)，3.39(3H，s)，2.78-
2.74(1H，m)，0.80-0.75(2H，m)，0.64-0.61(2H，m)
质谱(m/z) ：278，279 and 280
实施例24
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-异丙基氨基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物23)
产率 ：35％
m.p. ：114-116℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1707，1668 and 1637
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.84(2H，s)，9.59(2H，s)，9.21-
9.18(4H，m)，8.74-8.72(2H，d)，8.39-8.35(2H，m)，5.53(4H，s)，3.92-
3.84(2H，m)，1.14-1.02(12H，d)
质谱(m/z) ：441，442 and 443
实施例25
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(2-(2-氯-3-吡啶甲酰基肼基羰基]吡啶鎓(化合物24)
产率 ：56％
m.p. ：233-235℃
IR(KBr，cm-1) ：1680，1637，1404，1293
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.62(1H，s)，11.05(1H，s)，9.62
(1H，s)，9.24-9.23(1H，d)，9.18-9.16(1H，d)，8.58-8.56(1H，m)，8.46
-8.43(1H，m)，8.26-8.24(2H，m)，8.02-8.00(1H，m)，7.61-7.58
(1H，m)，7.43-7.41(1H，m)，6.51(2H，s)
质谱(m/z) ：401，402，403，404，and 405
实施例26
氯化1-(2-异丙基氨基-2-氧代乙基)-3-(2-甲磺酰基肼基羰基]吡啶鎓(化合物25)
产率 ：10％
m.p. ：227-229℃
IR(KBr，cm-1) ：1691，1670，1566，1330
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.55(1H，s)，9.94(1H，s)，9.52
(1H，s)，9.16-9.14(1H，m)，9.09-9.07(1H，m)，8.72-8.70(1H，m)，
8.34-8.30(1H，m)，5.50(2H，s)，3.89-3.84(1H，m)，3.11(3H，s)，1.13-
1.12(6H，d)
质谱(m/z) ：315，316，317
实施例27
氯化1-(2-吡咯烷基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物26)
产率 ：21.00％
m.p. ：205-207℃
IR(KBr，cm-1) ：1699，1646，1589
1HNMR：(DMSO d6，400MHz)δ：11.50(1H，s)，9.94(1H，s)，9.46
(1H，s)，9.11-9.06(2H，m)，8.36-8.33(1H，t)，5.75(2H，s)，3.55-
3.48(3H，m)，3.10(3H，s)，2.00-1.95(2H，m)，1.87-1.81(2H，m)
质谱(m/z) ：327，328，329，330
实施例28
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物27)
产率 ：31.00％
m.p. ：215-217℃
IR(KBr，cm-1) ：1685，1666，1635
1HNMR：(DMSO d6，400MHz)δ：11.49，(1H，s)，9.96(1H，s)，9.55
(1H，s)，9.18(1H，d)，9.10(1H，d)，8.43-8.39(1H，t)，8.25-8.22
(2H，m)，7.42(1H，t)6.47(2H，s)，3.09(3H，s).
质谱(m/z) ：340，341，342 and 343
实施例29
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2-羟基-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物28)
产率 ：43.00％
m.p. ：235-240℃(d)
IR(KBr，cm-1) ：1743，1700，1672
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.89(2H，s)，9.69(2H，s)，9.31-
9.29(2H，d)，9.25-9.23(2H，d)，8.43-8.39(2H，t)5.70(4H，s)
质谱(m/z) ：360，361，362
实施例30
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物29)
产率 ：31.00％
m.p. ：180-182℃
IR(KBr，cm-1) ：1661，1620
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：9.58-9.54(2H，d)，9.43-9.39
(2H，d)，8.25-8.21(2H，m)，7.41(1H，t)，6.43(2H，s)，3.51(4H，m)，
3.29(3H，s).
质谱(m/z) ：384，385，386，387，388
实施例31
氯化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-[1-氧代-1-(2-甲氧基羰基)吡啶基]肼基吡啶鎓(化合物30)
产率 ：30.00％
m.p. ：222-225℃
IR(KBr，cm-1) ：1726，1708，1662
1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.47(1H，s)，11.23(1H，s)，9.58
(1H，s)，9.22-9.15(3H，m)，8.56-8.53(1H，d)，8.46-8.43(1H，t)
8.25-8.21(3H，m)，7.42(1H，t)，6.49(2H，s)，3.95(3H，s)
质谱(m/z). ：425，426，427
实施例32
二氯化1-[1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-6-甲基-3-羰基吡啶鎓)-2-[1-(2-噻吩2’-基-2-氧代乙基)3-羰基吡啶鎓]肼(化合物31)
产率 ：40％
M.P. ：76-80℃(dec)分解
IR(KBr，cm-1) ：1637，1513
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.69(2H，s)，9.59-
9.53(2H，d)，9.19(2H，m)，9.05(1H，d)，8.46-8.43(1H，t)，8.34(1H，d)，
8.27-8.23(4H，m)，7.45-7.41(2H，m)，6.56(2H，s)，6.48(2H，s)
，2.81(3H，s).
质谱(m/z) ：505，506，507.
实施例33
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(异丙基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物32)
产率 ：70％
M.P ：90-95℃(dec)
IR(KBr，cm-1) 1638，1589
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.27(1H，s)，9.91(1H，s)，
9.60(1H，s)，9.19-9.15(2H，m)，8.42-8.36(1H，m)，8.25-8.21(2H，m)，7.43-
7.41(1H，t)，6.45(2H，s)，1.35-1.34(6H，d).
质谱(m/z) ：368，369，370
实施例34
氯化1-(2-(4-苄基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物33)
产率 ：17％
M.P ：76-78℃
IR(KBr，cm-1) ：1684，1650，1556，1540.
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.46(1H，s)，9.55(1H，s)
，9.46(1H，s)，9.09-9.03(2H，m)，8.36-8.32(1H，t)，7.33-7.29(2H，m)，7.23-
7.19(3H，m)，5.88-5.79(2H，m)，4.30-4.27(1H，d)，3.76-3.73(1H，d)，
3.10(4H，m)，2.64(1H，t)，2.57-2.55(2H，d)，1.85(1H，bs)，1.72-
1.63(2H，t)，1.36-1.28(1H，q)，1.13-1.03(1H，m)
质谱(m/z) ：431，432，433
实施例35
氯化1-(2-(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物34)
产率 ：14％
M.P ：88-91℃
IR(KBr，cm-1) ：1735，1665，1539
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.48(1H，s)，9.96(1H，s)
，9.46(1H，s)，9.09-9.05(2H，m)，8.38-8.34(1H，t)，5.94-5.80(2H，q)，4.37-
4.36(1H，d)，4.08-4.06(2H，d)，3.68-3.65(2H，m)，3.09(4H，m)，2.23-
2.18(2H，m)，2.04-1.93(3H，m)，1.18-1.09(3H，t)
质谱(m/z) ：399，400，401
实施例36
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-5-溴吡啶鎓(化合物35)
产率 ：54％
M.P ：190-195℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1682，1557，1540，1520
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.35(1H，s)，10.01(1H，s)
，9.57-9.54(2H，d)，9.32(1H，s)，8.26-8.22(2H，m)，7.42(1H，s)，
6.39(2H，s)，3.08(3H，s)
质谱(m/z) ：418，419，420
实施例37
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(乙氧基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物36)
产率 ：69％
M.P ：155-157℃
IR(KBr，cm-1) ：1731，1665，1637
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.04(1H，s)，9.59(1H，s)，
9.53(1H，s)，9.18(1H，s)，9.05-9.04(1H，d)，8.42(1H，s)，8.25-
8.23(2H，m)，7.43(1H，s)，6.46(2H，s)，4.12-4.11(2H，s)，1.23(3H，s)
质谱(m/z) ：334，335，336
实施例38
溴化1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物37)
产率 ：87％
M.P ：228-230℃
IR(KBr，cm-1) ：1708，1664，1631，1550
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.40(1H，s)，9.98(1H，s)，
9.50(1H，s)，9.15(1H，d)，9.061H，d)，8.43-8.39(1H，t)，8.16-8.15(1H，d)，
7.51-7.50(1H，d)，6.41(2H，s)，3.09(3H，s)
质谱(m/z) ：374，375，376，377
实施例39
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2(4-硝基-噻吩-2基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物38)
产率 ：27％
M.P ：204-207℃
IR(KBr，cm-1) ：1681，1539，1514
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.90(2H，s)，9.63(2H，s)，
9.31-9.30(4H，m)，9.24-9.22(2H，m)，8.87(2H，s)，8.49-8.46(2H，t)，6.56
(4H，s)
质谱(m/z) ：581，582，583
实施例40
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)-6-甲基吡啶鎓(化合物39)
产率 ：14％
M.P ：90-95℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1677，1575
1HNMR(DMSO d6，400 MHz)δ：11.32(1H，s)，
9.97(1H，s)9.52(1H，s)，8.94-8.92(1H，d)，8.32-8.24(3H，m)，
7.44(1H，t)，6.54(2H，s)，3.08(3H，s)，2.79(3H，s)
质谱(m/z) ：354，355，356
实施例41
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2(5-甲基-噻吩-2基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物40)
产率 ：37％
M.P ：166-168℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1666，1500
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.73(2H，s)，9.59(2H，s)，
9.19-9.15(4H，d)8.45-8.42(2H，t)，8..06-8.05(2H，d)，7.15-7.14(2H，d)，
6.43(4H，s)，2.59(6H，s)
质谱(m/z) ：519，520，521，522
实施例42
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2(2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物41)
产率 ：28％
M.P ：118-120℃
IR(KBr，cm-1) ：1660，1510
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.75(2H，s)，9.51(2H，s)，
9.20-9.10(4H，m)8.43-8.40(2H，t)，5.97-5.83(4H，m)，4.39-4.36(2H，m)，
4.27-4.22(1H，q)，4.12-4.05(4H，m)，3.71-3.63(4H，m)，3.48-3.40(1H，m)，
2.26-2.19(2H，m)，2.05-1.91(5H，m)，1.30-1.27(1H，t)，1.19-1.15(5H，t)
质谱(m/z) ：609，610，611
实施例43
二氯化1-[1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-5-氨基羰基-3-羰基吡啶鎓]-2-[1-(2-噻吩2’-基-2-氧代乙基)3-羰基吡啶鎓]肼(化合物42)
产率 ：54％
M.P ：127-129℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1678，1513
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.86(2H，s)，9.83-
9.64(4H，t)，9.24-9.23(2H，s)8.82(1H，s)，8.48-8.45(1H，t)，8.34(1H，s)
8.26-8.24(4H，m)，7.44-7.42(2H，d)，6.52-6.46(4H，d)
质谱(m/z) ：534，535，536
实施例44
氯化1-(2-(4-乙酯基-噻唑烷-3基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物43)
产率 ：29％
M.P ：190-192℃
IR(KBr，cm-1) ：1673，1541
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.50(1H，s)，9.55(1H，s)，
9.48(1H，s)，9.12-9.08(2H，m)，8.39-8.34(1H，t)，6.04-5.99(2H，m)，
4.94-4.91(1H，m)，4.87-4.84(1H，d)，4.73-4.71(1H，d)，4.28-4.23(1H，q)，
4.14-4.09(1H，q)，3.43-3.38(1H，m)，3.27-3.22(1H，m)，3.10(3H，s)，1.30-
1.27(1H，t)，1.20-1.17(2H，m)
质谱(m/z) ：439，440，441
实施例45
二氯化N，N’-二[3-羰基-1-(2(5-氯-噻吩-2基)-2-氧代乙基)吡啶鎓]肼(化合物44)
产率 ：35％
M.P ：200-205℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1674，1590，1500
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.90(2H，s)，9.64-
9.61(2H，d)，9.29-9.20(4H，m)，8.47-8.44(2H，t)，8.18-8.17(2H，d)，7.51-
7.50(2H，d)，6.49-6.48(4H，s)
质谱(m/z) ：559，560，561，562，563，564
实施例46
氯化1-(2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物45)
产率 ：22％
M.P ：196-198℃
IR(KBr，cm-1) ：1689，1657
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.47(1H，s)，9.98(1H，s)
，9.53(1H，s)，9.17-9.16(1H，d)，9.09-9.07(1H，d)，8.42-8.38(1H，t)，8.06-
8.05(1H，d)，7.15-7.14(1H，d)，6.41(2H，s)，3.09(3H，s)，2.59(3H，s)
质谱(m/z) ：354，355，356，357
实施例47
溴化1-(2-(4-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物46)
产率 ：52％
M.P ：200-205℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1688，1631，1541
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.41(1H，s)，9.50(1H，s)
9.309-9.306(1H，d)，9.17-9.15(1H，d)，9.09-9.07(1H，d)，8.866-
8.862(1H，d)，8.45-8.41(1H，t)，6.50(2H，s)，3.09(3H，s)
质谱(m/z) ：385，386，387
实施例48
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物47)
产率 ：45％
M.P ：165-167℃
IR(KBr，cm-1) ：1679，1626，1600，1497
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.18(1H，s)，11.10(1H，s)
，9.62(1H，s)，9.24-9.22(1H，d)，9.17-9.15(1H，d)，8.40-8.36(1H，t)，
8.19(1H，s)，7.63-7.61(2H，d)，7.37-7.33(2H，t)，7.20-7.16(2H，t)，7.12-
7.09(1H，t)，6.88-6.86(2H，d)，6.78-6.74(1H，t)，5.78(2H，s)
质谱(m/z) ：347，348，349
实施例49
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基]吡啶鎓(化合物48)
产率 ：40％
M.P ：178-180℃
IR(KBr，cm-1) ：1700，1666，1559
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.13(1H，s)，9.74-
9.71(1H，t)，9.23-9.22(2H，d)，8.52-8.50(2H，d)，8.01-7.99(2H，d)，
7.68-7.60(3H，m)，7.54-7.51(2H，t)，7.36-7.32(2H，t)，7.12-7.08(1H，t)，
5.75(2H，s)，4.47-4.45(2H，t)，3.77-3.72(2H，q).
质谱(m/z) ：404，405，406
实施例50
氯化1-(2-(5-硝基-噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物49)
产率 ：10％
M.P ：105-110℃(dec)
IR(KBr，cm-1) ：1680，1620
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.48(1H，s)，9.98(1H，s)，
9.52(1H，s)，9.16-9.10(2H，m)，8.45-8.41(1H，t)，8.35-8.34(1H，d)，8.25-
8.24(1H，d)，6.50(2H，s)，3.09(3H，s).
质谱(m/z) ：385，386，387
实施例51
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物50)
产率 ：22％
M.P ：77-79℃
IR(KBr，cm-1) ：2960，1690，1673，1591
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.76(1H，s)，
11.27(1H，s)，9.61(1H，s)，9.20-9.19(1H，d)，9.07-9.05(1H，d)，8.44-
8.41(1H，t)，8.25-8.22(2H，m)，7.34-7.41(1H，m)，6.46(2H，s).
质谱(m/z) ：394，395，396
实施例52
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物51)
产率 ：10％
M.P ：192-194℃
IR(KBr，cm-1) ：1669，1663，1603，
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：10.99(1H，s)，9.54(1H，s)，
9.17-9.14(2H，t)，8.44-8.41(1H，t)，8.25-8.22(3H，m)，7.43-7.41(1H，t)，
7.20-7.16(2H，t)，6.87-6.85(2H，d)，6.79-6.75(1H，t)，6.46(2H，s)
质谱(m/z) ：338，339，340
实施例53
溴化1-(2-噻吩-2’-基-2-氧代乙基)-3-(对甲氧基苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物52)
产率 ：28％
M.P ：126-128℃
IR(KBr，cm-1) ：1672，1653，1596
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.34-11.33(1H，d)，
10.27-10.26(1H，d)，9.34(1H，s)，9.13-9.12(1H，d)，8.94-8.92(1H，d)，
8.38-8.34(1H，t)，8.24-8.19(2H，m)，7.82-7.75(2H，m)，7.42-7.40(1H，t)，
7.07-7.04(2H，d)，6.40(2H，s)，3.81(3H，s).
质谱(m/z) ：432，433，434
实施例54
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物53)
产率 ：25％
M.P ：183-185℃
IR(KBr，cm-1) ：1746，1717，1682
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.02(1H，s)，9.57(1H，s)，
9.22-9.21(1H，d)，9.11-9.09(1H，d)，9.00(1H，s)，8.57(1H，s)，8.44-
8.41(1H，m)，7.47-7.45(2H，d)，7.29-7.25(2H，t)，7.00-6.96(1H，t)，
5.74(2H，s)，4.28-4.23(2H，q)，1.28-1.25(3H，t).
质谱(m/z) ：343，344，345，346
实施例55
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(对-甲苯磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物54)
产率 ：54％
M.P ：174-176℃
IR(KBr，cm-1) ：1746，1712，1634
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.33(1H，s)，10.36(1H，s)
，9.37(1H，s)，9.18-9.16(1H，d)，8.93-8.91(1H，d)，8.37-8.33(1H，t)，
7.78-7.76(2H，d)，7.37-7.35(2H，d)，5.68(2H，s)，4.26-4.20(2H，q)
，2.37(3H，s)，1.27-1.23(3H，t).
质谱(m/z) ：378，379，380，381
实施例56
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基氨基羰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物55)
产率 ：70％
M.P ：206-208℃
IR(KBr，cm-1) ：1713，1684，1634
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.05(1H，s)，9.55(1H，s)，
9.18-9.13(2H，m)，9.02(1H，s)，8.59(1H，s)，8.49-8.45(1H，m)，8.09-
8.07(2H，d)，7.84-7.80(1H，t)，7.71-7.67(2H，t)，7.49-7.47(2H，d)，7.30-
7.26(2H，t)，7.01-6.97(1H，t)，6.56(2H，s).
质谱(m/z) ：375，376，377
实施例57
氯化1-(2-苯基氨基-2-氧代乙基)-3-(苄基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物56)
产率 ：48％
M.P ：208-210℃
IR(KBr，cm-1) ：1712，1681，1632
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.46(1H，s)，10.80(1H，s)
，9.59(1H，s)，9.22-9.20(1H，d)，9.08-9.06(1H，d)，8.38-8.36(1H，t)，7.60-
7.58(2H，d)，7.49(2H，m)，7.39-7.34(5H，m)，7.13-7.10(1H，t)，
5.74(2H，s)，4.52(2H，s)，.
质谱(m/z) ：425，426，427，428
实施例58
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-(甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物57)
产率 ：10％
M.P ：190-192℃
IR(KBr，cm-1) ：1679，1630，1650
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.54(1H，s)，10.03(1H，s)，
9.20-9.18(2H，d)，8.59-8.57(2H，d)，8.10-8.08(2H，d)，7.84-7.80(1H，t)，
7.71-7.67(2H，t)，6.56(2H，s)，3.08(3H，s)
质谱(m/z) ：334，335，336
实施例59
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物58)
产率 ：36％
M.P ：204-206℃
IR(KBr，cm-1) ：1686，1653，1630
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.01(1H，s)，9.53(1H，s)
，9.17-9.16(2H，m)，8.46-8.42(1H，t)，8.09-8.07(2H，d)，7.82-7.78(1H，t)，
7.69-7.65(2H，t)，7.20-7.16(2H，t)，6.88-6.86(2H，d)，6.79-6.75(1H，t)，
6.56(2H，s)
质谱(m/z) ：332，333
实施例60
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物59)
产率 ：82％
M.P ：154-156℃
IR(KBr，cm-1) ：1742，1719，1707，1675
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：9.57-9.54(1H，t)，9.22-
9.20(2H，d)，8.51-8.49(2H，d)，8.00-7.98(2H，d)，7.68-7.64(1H，t)，7.54
-7.51(2H，t)，5.72(2H，s)，4.47-4.44(2H，t)，4.27-4.21(2H，q)，3.76-
3.72(2H，q)，1.27-1.24.(3H，t)
质谱(m/z) ：357，358，359.
实施例61
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(苯基肼基羰基)吡啶鎓(化合物60)
产率 ：37％
M.P ：185-187℃
IR(KBr，cm-1) ：1740，1690，1630.
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.01(1H，s)，9.58(1H，s)，
9.23-9.14(2H，m)，8.42-8.39(1H，t)，8.19(1H，s)，7.20-7.16(2H，t)，6.87-
6.85(2H，d)，6.78-6.75(1H，t)，5.75(2H，s)，4.28-4.22(2H，q)，1.28-
1.24(3H，t)
质谱(m/z) ：300，301，302.
实施例62
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-3-(对-甲氧基苯基磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物61)
产率 ：59％
M.P ：188-190℃
IR(KBr，cm-1) ：1671，1634，1580.
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：11.26-11.25(1H，d)，
10.17-10.16(1H，d)，9.24(1H，s)，9.03-9.01(1H，d)，8.87-8.85(1H，d)，
8.31-8.27(1H，t)，7.97-7.96(2H，d)，7.74-7.69(3H，m)，7.60-7.56(2H，t)
，6.99-6.97(2H，d)，6.40(2H，s)，3.73(3H，s).
质谱(m/z) ：426，427，428，429
实施例63
溴化1-(2-苯基-2-氧代乙基)-4-[2-(苯甲酰基氧基)乙基氨基羰基)吡啶鎓(化合物62)
产率 ：92％
M.P ：202-204℃
IR(KBr，cm-1) ：1715，1692，1650
1HNMR(DMSO d6，400MHz)δ：9.55(1H，s)，9.14-
9.13(2H，d)，8.52-8.51(2H，d)，8.07-7.99(4H，m)，7.80-7.51(6H，m)，
6.52(2H，s)，4.46(2H，s)，3.76-3.75(2H，s).
质谱(m/z) ：3.89，390，391，392
实施例64
溴化1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(对-甲磺酰基肼基羰基)吡啶鎓(化合物63)
产率 ：45％
M.P ：94-96℃
IR(KBr，cm-1) ：1726，1681，1643
1HNMR(DMSO d6，400 MHz)δ：11.49(1H，s)，9.98(1H，s)
，9.23-9.21(2H，d)，8.54-8.52(2H，d)，5.73(2H，s)，4.28-4.22(2H，q)，
3.09(3H，s)，1.28-1.25(3H，t).
质谱(m/z) ：302，303，304，305.
药物组合物
药物组合物可用药物有效量的通式I化合物(单个或多个结合)制备。以下药物制剂只是为了举例，决不限制其可用的方式。
口服制剂
口服制剂可以固体剂量形式给药，例如丸剂，粉剂，香粉或分离单位如片剂或胶囊等。其它口服给药制剂包括单相或双相液体剂型，或为即用形式或为适于重构建的形式，如混合剂，糖浆剂，悬浮剂或乳剂。制剂还可含有稀释剂，分散剂，缓冲剂，稳定剂，增溶剂，表面活性剂，防腐剂，螯合剂和/或常用的其它药物添加剂。可用水性的或非水的载体或它们的组合，需要的话还可含有合适的甜味剂，调味剂或类似物质。如果是悬浮剂或乳剂，还可添加合适的增稠剂或悬浮剂或乳化剂。或者，本发明化合物还可以其不含其它添加剂的纯形式给药，例如胶囊或香囊。也可和载体一起给药。药物制剂可有活性成分的缓释，延释或控释形式，由基质或扩散控制系统提供。
当本发明化合物或其盐或合适的复合物制成如片剂的分离剂型时，还含有本领域常用的医学上惰性的赋形剂。稀释剂可使用诸如淀粉，乳糖，磷酸二钙，滑石粉，硬脂酸镁，聚合物质(如甲基淀粉)，脂肪酸和衍生物，乙醇酸淀粉钠，等等。
实施例65
口服剂型的制备
典型的片剂有如下成分：
式I活性组分 如上述
乳糖 135毫克
淀粉 76毫克
聚乙烯吡咯烷酮(K-30) 2毫克
滑石粉 1.5毫克
硬脂酸镁 1.0毫克
非胃肠道给药制剂
对于非胃肠道给药，本发明化合物或其盐或合适的复合物可配制在水性或非水性或其组合的灭菌载体中。载体的例子有水，油酸乙酯，油和多醇的衍生物，二醇及其衍生物。制剂还可含有常用于注射制剂的添加剂，如稳定剂，增溶剂，pH调节剂，缓冲剂，抗氧剂，共溶剂，配位剂，张力调节剂，等等。
一些合适的添加剂的例子是酒石酸盐，柠檬酸盐，或类似的缓冲剂，醇，氯化钠，优旋糖和高分子量聚合物。另一种替代品是灭菌粉剂重构建物。化合物可以注射的形式每天给药数次，或静脉输液/滴注或合适的储存制剂。
实施例66
适用于非胃肠道给药的制剂含有以下组成：
式I活性组分 如上述
聚乙二醇(400) 0.75毫升
偏亚硫酸氢钠 0.01％
等渗盐水/WFI 适量
其它制剂
用于皮肤科或牙齿脱色时，推荐的制剂为含适当量的通式I化合物的搽剂，漱口剂和牙膏。
以上实施例只是为了说明，决不限制本发明的范围。
机译： Pirid u00ednio衍生物，使用该化合物的化合物的制备方法，用于治疗糖尿病并发症和与衰老有关的疾病的药物组合物。肠胃外制剂的制备方法，通过以下方法治疗糖尿病患者的方法病人体内预先形成的行为破裂，以及预防或治疗由糖尿病和与衰老过程相关的并发症引起的疾病的过程。
机译： 吡啶鎓系列化合物，吡啶鎓系列化合物和肠胃外制剂的制备方法，该化合物的用途，用于治疗糖尿病并发症和衰老相关疾病的药物组合物以及治疗糖尿病患者和预防或治疗由并发症引起的疾病的方法与糖尿病和衰老有关
机译： 吡啶鎓衍生物，化合物的制备方法，化合物的用途，用于治疗糖尿病并发症和衰老相关疾病的药物组合物，制备肠胃外制剂的方法，通过破坏患者体内预先形成的年龄来治疗糖尿病患者的方法以及预防或治疗的方法糖尿病引起的疾病和与衰老相关的并发症。
