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二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法

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本发明涉及其中Ra－Rd、A－D和X如权利要求1－8所定义的通式(I)的二环杂环化合物、互变异构体、立体异构体及其盐,尤其是涉及其含具有有价值的药理学特性的无机酸或有机酸或碱的生理上可接受的盐,该药理学特性特别是指对酪氨酸激酶所介导的信号转导的抑制作用;涉及它们用于治疗疾病的用途,尤其是肿瘤疾病、肺和呼吸道疾病;以及涉及其制备方法。

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公开/公告号CN1343201A

专利类型发明专利
公开/公告日2002-04-03

原文格式PDF
申请/专利权人贝林格尔英格海姆法玛公司;
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申请/专利号CN00805005.8
发明设计人弗兰克·希梅尔斯巴赫;埃尔克·兰科夫;斯蒂芬·布莱赫;伯吉特·琼;托马斯·梅茨;弗莱维奥·索尔卡;
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申请日2000-03-14
分类号C07D239/94;C07D215/54;C07D401/12;C07D413/12;C07D405/12;A61K31/517;A61P35/00;
代理机构11105 北京市柳沈律师事务所;
代理人黄益芬
地址德国英格海姆
入库时间 2023-12-17 14:10:59

法律信息

法律状态公告日

法律状态信息

法律状态
2013-05-08

未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D239/94 授权公告日:20040519 终止日期:20120314 申请日:20000314

专利权的终止
2004-05-19

授权

授权
2002-04-24

实质审查的生效

实质审查的生效
2002-04-03

公开

公开

说明书

本发明涉及具有下列通式I的二环杂环、互变异构体、立体异构体及其盐，

尤其是涉及其具有有价值的药理学特性的无机酸或有机酸或碱的生理上可接受的盐，该药理学特性特别是指对酪氨酸激酶所介导的信号转导的抑制作用；涉及它们用于治疗疾病的用途，尤其是肿瘤疾病、肺和呼吸道疾病；以及涉及其制备方法。

在上述通式I中

R_a表示氢原子或C_1-4-烷基，

R_b表示苯基、苄基或1-苯乙基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl、Br或I原子，

C_1-4-烷基、羟基、C_1-4-烷氧基、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烷氧基、 C_2-5-链烯基、或C_2-5炔基，

芳香基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基，

C_3-5-链烯氧基、C_3-5-炔氧基，其中不饱和部分可以不与氧原子相连，

C_1-4-烷基氧硫基、C_1-4-烷基亚硫酰基、C_1-4-烷基磺酰基、C_1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲基氧硫基、三氟甲基亚硫酰基或三氟甲基磺酰基，

被1-3个氟原子取代的甲基或甲氧基，

被1-5个氟原子取代的乙基或乙氧基，

可被或不被一个或两个C_1-4-烷基取代的氰基或硝基或氨基，其中取代基可以相同或不同，

或如果R₁与R₂其中与相邻的碳原子结合，则它们均表示-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基团，以及

R₃表示H、F、Cl、或Br原子，

C_1-4-烷基、三氟甲基或C_1-4-烷氧基，

R_c和R_d，可以相同或不同，它们分别表示H、F或Cl、原子，可甲氧基或者可被或不被甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代基团取代的甲基，

X表示被氰基或氮原子取代的次甲基，

A表示-O-C_1-6-亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基、-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4烷基取代的-O-C_1-6-烷基，其中R₆如下所述，且每一情况中的上述-O-C_1-6-亚烷基与二环杂芳环相连，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基取代的-O-C_2-6-烷基，且每一情况中的上述-O-C_2-6-亚烷基的氧原子与二环杂芳环相连，

-C_1-6-亚烷基，

-NR₄-C_1-6-亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团的-NR₄-部分与二环杂芳环相连，和

R₄表示氢原子或C_1-4-烷基，

氧原子，它与基团B的碳原子相连，或

NR₄基团，后者与基团B的碳原子相连，R₄如下所述，

B表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)-亚烷基-NR₅基团，其中每一情况中亚烷基部分，为直链且含1-6个碳原子，它另外可被一个或两个C_1-2-烷基或R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中

R₅表示H原子，

可被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-4-烷基，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基或二-(C_1-4-烷基)-氨基基团或者被4-7-元的亚烷基氨基基团取代的C_2-4-烷基，其中每一情况中的上述6-7-元的亚烷基氨基基团中，4位的亚甲基可被氧原子或硫原子、亚硫酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-4-烷基)-亚氨基替代，

C_3-7-环烷基或C_3-7-环烷基-C_1-3-烷基，

R₆、R₇和R₈，可以相同或不同，每一情况中表示H原子，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基或二-(C_1-4-烷基)-氨基基团或者被4-7-元的亚烷基氨基基团取代的C_1-8-烷基，其中每一情况中的上述6-7-元的亚烷基氨基基团中，4位的亚甲基可被氧原子或硫原子、亚硫酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-4-烷基)-亚氨基替代，

可被或不被1个或2个甲基取代的C_4-7-环烷基，

C_3-5-链烯基或C_3-5-炔基，其中不饱和部分不可与氧原子相连，

C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、芳基-C_1-4-烷基或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e和R_f，可以相同或不同，每一情况中表示H原子或C_1-4-烷基，和

R_g表示C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基、C_1-4-烷氧基、或C_5-7-环烷氧基、

以及R₉表示C_1-4烷基、芳基或芳基-C_1-4-烷基，

被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的4-7-元亚烷基氨基，其中R₆-R₉如前所述，

被二个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或被R₆OCO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代的4-7-元亚烷基氨基，其中R₆如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₁₀取代且另外在环碳原子上被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，和

R₁₀表示H原子、C_1-4-烷基、甲酰基、C_1-4-烷基羰基或C_1-4-烷基磺酰基，

哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₁₀取代且另外在环碳原子上被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基，每一情况中其在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，且另外在环碳原子上被一个或两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基、或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

吗啉代或高吗啉代，每一情况中它在4位被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

吗啉代或高吗啉代，它被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述5-7-元的环在每一情况中在碳原子上另外被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₁₀如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中在每一情况中的上述5-7-元的环在碳原子上另外被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中R₆-R₉如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中每一情况中的上述5-7-元的环在碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

可被1-4个C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被H原子、C_1-4-烷基、R₆O-CO-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆-R₉如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团A的碳原子相连，

R₁₁NR₅基团，其中R₅如前所述，且

R₁₁表示可被或不被一个或两个甲基取代的2-氧代-四氢呋喃-3-基、2-氧代-四氢呋喃-4-基、2-氧代-四氢吡喃-3-基、2-氧代-四氢吡喃-4-基或2-氧代-四氢吡喃-5-基，

或者A和B都表示H、F或Cl原子，

C_1-6-烷氧基，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基或1-咪唑基取代的C_2-6-烷氧基，

被吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基取代的C_1-4-烷氧基，在1位被R₁₀取代，其中R₁₀如前所述，

被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-6-烷氧基，其中R₆-R₉如前所述，

C_3-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基，

氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基基团，

可被一个或两个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

C表示-O-C_1-6-亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基、-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团中的氧原子与二环杂芳环相连，

-O-C_1-6-亚烷基，它被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，且每一情况中的上述-O-C_1-6亚烷基基团中的氧原子与二环杂芳环相连，

-O-C_2-6-亚烷基，它从2位被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基基团取代，且每一情况中的上述-O-C_2-6-亚-烷基基团中的氧原子与二环杂芳环相连，

-C_1-6-亚烷基，

-NR₄-C_1-6-亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团中的NR₄部分与二环杂芳环相连，R₄如前所述，

氧原子，它与基团D的碳原子相连，

NR₄基团，后者与基团D的碳原子相连，R₄如前所定义，

D表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)-亚烷基-NR₅，其中每一情况中，呈直链且含1-6个碳原子的亚烷基部分可另外被一个或两个C_1-2烷基或者被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₅-R₉如前所述，

4-7-元的亚烷基亚氨基，它被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

4-7-元的亚烷基亚氨基，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆OCO和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另外被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₁₀如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另外被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基基团，每一情况中它在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基团，且在环碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

吗啉代或高吗啉代基团，每一情况中它被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

吗啉代或高吗啉代基团，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆OCO和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中每一情况中的上述5-7-元的环在碳原子上另外被R₆O-CO-、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₁₀如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述5-7-元的环在每一情况中在碳原子上另外被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述5-7-元的环在每一情况中在碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基或者被R₆O-CO基团和R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

可被1-4个C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被H原子、C_1-4-烷基、R₆O-CO-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆-R₉如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团C的碳原子相连，

R₁₁NR₅基团，其中R₅和R₁₁如前所述，或

C和D都表示H、F或Cl原子，

C_1-6-烷氧基，

被吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基取代的C_1-4-烷氧基，在1位被R₁₀取代，其中R₁₀如前所述，

被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-6-烷氧基，其中R₆-R₉如前所述，

C_3-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基，

氨基、C_1-4烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基基团，

可被一个或两个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

条件是基团B或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有取代的或不取代的2-氧代-吗啉基、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团，或者

基团B或D的至少一种含有取代的或不取代的2-氧代-四氢呋喃-3-基、2-氧代-四氢呋喃-4-基、2-氧代-四氢吡喃-3-基、2-氧代-四氢吡喃-4-基或2-氧代-四氢吡喃-5-基，或者

基团A、B、C或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有R₆O-CO基团，且基团A、B、C或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有伯、仲或叔氨基官能团，其中这种氨基官能团的氮原子不与芳族基的碳原子相连，

而对于上述基团定义中所述的芳基部分是指苯基，该苯基在每一情况中可被R₁₂单取代，被R₁₃单、双或三取代，或被R₁₂单取代，以及另外被R₁₂单或双取代，其中取代基可以相同或不同，和

R₁₂表示氰基、羧基、C_1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-4-烷基氨基羰基、二-(C_1-4-烷基)-氨基羰基、C_1-4-烷基氧硫基、C_1-4-烷基亚硫酰基、C_1-4-烷基磺酰基、羟基、C_1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、C_1-4-烷基羰基氨基、N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基羰基氨基、C_1-4-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-4-烷基)-C_1-4-烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C_{1->-烷基氨基磺酰基或二-(C_1-4烷基)-氨基磺酰基或被5-7-元的亚烷基氨基取代的羰基，其中在每一情况中的上述6-7-元的亚烷基亚氨基中、4位的亚甲基可被氧原子或硫原子、亚硫酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C_1-4-烷基)-亚氨基替代，并且}

R₁₃表示F、Cl、Br或I原子，C_1-4-烷基，三氟甲基或C_1-4-烷氧基，或

两个R₁₃基团，如果它们与相邻的碳原子结合，则都表示C_3-5-亚烷基、亚甲二氧基、或1，3-丁间二烯亚-1，4-基。

上述化合物中优选的是那些化合物，其中

R_a-R_d、A和X如前所定义，

B表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)-亚烷基-NR₅基团，其中每一情况中亚烷基部分，为直链且含1-6个碳原子，它另外可被一个或两个C_1-2-烷基或R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，

4-7-元的亚烷基亚氨基，它被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，

哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另外被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，

哌嗪基或高哌嗪基基团，每一情况中它在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，

可被1或2个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被H原子、C_1-4-烷基、R₆O-CO-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆-R₉如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团A的碳原子相连，或

A和B都表示H、F或Cl原子，

C_1-6-烷氧基，

被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-6-烷氧基，

C_4-7环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基，

氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C_1-4烷基)-高哌嗪基基团，

可被一个或两个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

-O-C_1-6-亚烷基，它被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

-O-C_2-6-亚烷基，它从2位被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基基团取代，

-C_1-6-亚烷基，

-NR₄-C_1-6-亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-NR₄-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-NR₄-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团中的NR₄部分与二环杂芳环相连，

氧原子，它与基团D的碳原子相连，

NR₄基团，后者与基团D的碳原子相连，

D表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)-亚烷基-NR₅，其中每一情况中，呈直链且含1-6个碳原子的亚烷基部分可另外被一个或两个C_1-2-烷基或者被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2烷基取代，

4-7-元的亚烷基亚氨基，它被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)、(R₇O-PO-R₉)、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4烷基取代，

哌嗪基或高哌嗪基基团，每一情况中它在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，

在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基团，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，

可被1或2个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

C和D都表示H、F或Cl原子，

C_1-6-烷氧基，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、六氢1-氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基、或4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基取代的C_2-6-烷氧基，

被R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团取代的C_1-6-烷氧基，

C_4-7环烷氧基或C_3-2环烷基-C_1-4-烷氧基，

氨基、C_1-4-烷基氨基、二-(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、六氢氮杂基、吗啉代、高吗啉代、哌嗪基、4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基、高哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-高哌嗪基基团，

可被一个或两个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

条件是基团B或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有取代的或不取代的2-氧代-吗啉基、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团，或者

其中上述A-D、R₄-R₁₀如前所定义，

尤其是那些化合物，其中

R_a表示氢原子，

R_b表示苯基、苄基或1-苯乙基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl、Br或I原子，

甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、氰基、乙烯基或乙炔基，

芳基、芳氧基、芳甲基、或芳甲氧基，

被1-3个氟原子取代的甲基或甲氧基，或

如果R₁与R₂其中与相邻的碳原子结合，则它们均表示-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH、或-CH＝N-NH基团，以及

R₃表示H、F、Cl、或Br原子，

R_c和R_d每种情况均表示H原子，

X表示氮原子，

A表示-O-C_1-4-亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基、-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

从2位起被羟基取代的-O-C_2-4-亚烷基，而每一情况中的上述-O-C_2-4-亚烷基的氧原子与二环杂芳环相连，或

氧原子，它与基团B的碳原子相连，

B表示R₆O-CO-亚-烷基-NR₅、(R₇O-PO-OR₈)-亚烷基-NR₅或(R₇O-PO-R₉)-亚烷基-NR₅基团，其中每一情况中亚烷基部分，为直链且含1-6个碳原子，它另外可被一个或两个C_1-2-烷基或R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中

R₅表示H原子，

可被R₆O-CO取代的C_1-4-烷基，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基取代的C_2-4-烷基，

C_3-6-环烷基或C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基，

R₆、R₇和R₈，可以相同或不同，每一情况中表示H原子，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基或二-(C_1-4-烷基)-氨基基团或者被4-7-元的亚烷基亚氨基基团取代的C_1-8-烷基，其中每一情况中的上述6-7-元的亚烷基亚氨基基团中，4位的亚烷基可被氧原子或N-(C_1-2-烷基)-亚氨基替代，

C_4-6-环烷基，

C_3-5-链烯基或C_3-5-炔基，其中不饱和部分不可与氧原子相连，

C_3-6-环烷基-C_1-4-烷基、芳基、芳基-C_1-4-烷基或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e和R_f，可以相同或不同，每一情况中表示H原子或C_1-4-烷基，和

R_g表示C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、C_1-4-烷氧基、或C_5-6-环烷氧基，

以及R₉表示C_1-4烷基，

被R₆O-CO-、R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代的4-7-元的亚烷基亚氨基，其中R₆如前所述，

被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代的4-7-元的亚烷基亚氨基，其中R₆如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₁₀取代且另外在环碳原子上被R₆O-CO、R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，和

R₁₀表示H原子、甲基或乙基，

哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₁₀取代且另外在环碳原子上被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基，每一情况中其在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代，其中R₆-R₉如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，且另外在环碳原子上被一个或两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代或高吗啉代，每一情况中它被R₆O-CO-、R₆O-CO-C_1-4-烷基、或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代或高吗啉代，它被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述5-7-元的环在每一情况中在碳原子上另外被R₆O-CO-、R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中在每一情况中的上述5-7-元的环在碳原子上另外被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述5-7-元的环在每一情况中在碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

可被1-4个C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被H原子、C_1-4-烷基或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团A的碳原子相连，

R₁₁NR₅基团，其中R₅如前所述，且

或者A和B其中表示H原子，

C_1-4-烷氧基，

从2位起被羟基、C_1-4-烷氧基、氨基、C_1-4-烷基氨基、二(C_1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-(C_1-4-烷基)-哌嗪基取代的C_2-4-烷氧基，

被吡咯烷基或哌啶基取代的C_1-4-烷氧基，在1位被R₁₀取代，其中R₁₀如前所述，

被R₆O-CO基团取代的C_1-4-烷氧基，其中R₆如前所述，

C_4-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基，

C表示-O-C_1-4-亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基、-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基、-O-C_4-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基或-O-C_1-3-亚烷基-C_3-7-环亚烷基-C_1-3-亚烷基，其中每一情况中的上述基团中的氧原子与二环杂芳环相连，

-O-C_2-4-亚烷基，它从2位被羟基取代，且每一情况中的上述-O-C_2-4-亚烷基基团中的氧原子与二环杂芳环相连，

氧原子，它与基团D的碳原子相连，

4-7-元的亚烷基亚氨基，它被R₆O-CO、R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

4-7-元的亚烷基亚氨基，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另外被R₆O-CO、R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

哌嗪基或高哌嗪基基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另外被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基基团，且在环碳原子上另外被一个或两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代或高吗啉代基团，每一情况中它被R₆O-CO、R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代或高吗啉代基团，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中每一情况中的上述5-7-元的环在碳原子上另外被R₆O-CO-、R₆O-CO-C_1-4-烷基或二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在1位被R₁₀基团取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中上述5-7-元的环在每一情况中在碳原子上另外被两个R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、-二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-C_1-4-烷基或(R₇O-PO-R₉)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，其中R₆-R₉如前所述，

可被1-4个C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被H原子、C_1-4-烷基或R₆O-CO-C_1-4-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团C的碳原子相连，

R₁₁NR₅基团，其中R₅和R₁₁如前所述，或

C和D其中表示H原子，

C_1-4-烷氧基，

被吡咯烷基或哌啶基取代的C_1-4-烷氧基，在1位被R₁₀取代，其中R₁₀如前所述，

被R₆O-CO取代的C_1-4-烷氧基，其中R₆如前所述，

C_4-7-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-4-烷氧基，

条件是基团B或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有取代的或不取代的2-氧代-吗啉基、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团，或者

其中对于上述基团定义中所述的芳基部分是指苯基，该苯基在每一情况中可被R₁₂单取代，被R₁₃单或双取代，或被R₁₂单取代，以及另外被R₁₂单或双取代，其中取代基可以相同或不同，和

R₁₂表示氰基、C_1-2-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-2-烷基氨基羰基、二-(C_1-2-烷基)-氨基羰基、C_1-2-烷基氧硫基、C_1-2-烷基亚硫酰基、C_1-2-烷基磺酰基、羟基、硝基、氨基、C_1-4-烷基氨基或二-(C_1-4-烷基)-氨基，和

R₁₃表示F、Cl、Br或I原子，C_1-2-烷基，三氟甲基或C_1-2-烷氧基，或

两个R₁₃基团，如果它们与相邻的碳原子结合，则都表示C_3-5-亚烷基、亚甲二氧基、或1，3-丁间二烯亚-1，4-基。

互变异构体、立体异构体及其盐，

最优选的具有通式I的化合物是那些其中

R_a表示氢原子，

R_b表示苯基、苄基或1-苯乙基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl、Br或I原子，

甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，

R₃表示H原子，

R_c和R_d每一情况均表示H原子，

X表示氮原子，

A表示-O-C_1-4-亚烷基或-O-CH₂-CH(OH)-CH₂，其中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

B表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅，其中亚烷基部分，为直链且含1或2个碳原子，它另外可被R₆O-CO-或R₆O-CO-甲基取代，其中

R₅表示H原子，

可被R₆O-CO取代的C_1-2-烷基，

从2位起被羟基取代的C_2-4-烷基，

C_3-6-环烷基或C_3-6-环烷基甲基，和

R₆表示H原子，

C_1-6-烷基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯基、苄基、5-2，3-二-氢化茚基、或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e表示H原子或C_1-4烷基，

R_f表示H原子，以及

R_g表示C_1-4-烷基、环戊基、环己基、C_1-4-烷氧基、环戊氧基

或环己氧基，

被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R₆如前所述，

被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的1-吡咯烷基或哌啶子基，其中R₆如前所述，

哌嗪基，其在4位被R₁₀取代，且另外在环碳原子上被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2烷基取代，其中R₆如前所述，

R₁₀表示H原子、甲基或乙基，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-2-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代，其中R₆如前所述，

R₇和R₈，可以相同或不同，在每一情况中表示H原子、甲基、乙基、苯基、苄基、5-2，3-二氢化茚基、或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e-R_g如前所述，

以及R₉表示甲基或乙基，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-2烷基取代，且另外在环碳原子上被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的吗啉代，而R₆如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R₆-R₉如前所述，

可被1或2个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被甲基、乙基或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团A的碳原子相连，

R₁₁N(C_1-2-烷基)基团，其中R₁₁表示2-氧代-四氢呋喃-3-基或2-氧代-四氢呋喃-4-基，或者

A和B其中表示H原子、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

被R₆O-CO基团取代的C_1-2-烷氧基，其中R₆如前所述，

C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基-C_1-3-烷氧基，

C表示-O-C_1-4-亚烷基或-O-CH₂-CH(CH)-CH₂基团，其中每一情况中的上述基团中的氧原子与二环杂芳环相连，

D表示R₆O-CO-亚-烷基-NR₅基团，其中呈直链且含1或2个碳原子的亚烷基部分可另外被R₆O-CO或R₆O-CO-甲基取代，其中R₅和R₆如前所述，

吡咯烷基或哌啶子基，它被一个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

吡咯烷基或哌啶子基，它被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

哌嗪基团，它在4位被R₁₀基团取代，且在环碳原子上另外被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆和R₁₀如前所述，

哌嗪基团，它在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代，其中R₆-R₉如前所述，

在4位被R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的哌嗪基团，且在环碳原子上另外被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代基团，它被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代的吡咯烷基或哌啶基，其中R₆-R₉如前所述，

可被1或2个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，

在4位被甲基、乙基或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的2-氧代-吗啉基，其中R₆如前所定义，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团C的碳原子相连，或

R₁₁N(C_1-2-烷基)基团，其中R₁₁表示2-氧代-四氢呋喃-3-基或2-氧代-四氢呋喃-4-基，或

C和D其中表示H原子，甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

被R₆O-CO取代的C_1-2-烷氧基，其中R₆如前所述，

C_4-6-环烷氧基或C_3-7-环烷基-C_1-3-烷氧基，

条件是基团B或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有取代的或不取代的2-氧代-吗啉基、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团，或者

基团A、B、C或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有R₆O-CO基团，且基团A、B、C或D或A与B一起或C与D一起的至少一种含有伯、仲或叔氨基官能团，其中这种氨基官能团的氮原子不与芳族基的碳原子相连。

互变异构体、立体异构体及其盐，

但是，最优选的具有通式I的二环杂环化合物是那些其中

R_a表示氢原子，

R_b表示苯基、苄基或1-苯乙基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl或Br原子，

甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，和

R₃表示H原子，

R_c和R_d每一情况均表示H原子，

X表示氮原子，

A表示-O-C_1-4-亚烷基或-O-CH₂-CH(OH)-CH₂，其中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

B表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅，其中亚烷基部分，为直链且含1或2个碳原子，它另外可被R₆O-CO-或R₆O-CO-甲基取代，其中

R₅表示H原子，

可被R₆O-CO取代的C_1-2-烷基，

从2位起被羟基取代的C_2-4-烷基，

C_3-6-环烷基或C_3-6-环烷基甲基，和

R₆表示H原子，

C_1-6-烷基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯基、苄基、5-2，3-二氢化茚基、或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e表示H原子或C_1-4-烷基，

R_f表示H原子，以及

R_g表示C_1-4-烷基、环戊基、环己基、C_1-4-烷氧基、环戊氧基或

环己氧基，

被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的吡咯烷基或哌啶子基，其中R₆如前所述，

被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代的1-吡咯烷基或哌啶子基，其中R₆如前所述，

哌嗪基，其在4位被R₁₀取代，且另外在环碳原子上被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，和

R₁₀表示H原子、甲基或乙基，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-2-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代，其中R₆如前所述，

R₇和R₈，可以相同或不同，在每一情况中表示H原子、甲基、乙基、苯基、苄基、5-2，3-二氢化茚基、或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e-R_g如前所述，

以及R₉表示甲基或乙基，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，且另外在环碳原子上被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代基，其被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，而R₆如前所述，

吡咯烷基或哌啶基，其在1位被R₆O-CO-C_1-4烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代，其中R₆-R₉如前所述，

2-氧代-吗啉代基团，其可被1或2个甲基取代，

2-氧代-吗啉代基团，其在4位被甲基、乙基或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团A的碳原子相连，

R₁₁N(C_1-2-烷基)基团，其中R₁₁表示2-氧代-四氢呋喃-3-基或2-氧代-四氢呋喃-4-基，以及

C和D其中表示H原子、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，

C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基-C_1-3-烷氧基。

尤其是那些化合物其中

R_a表示氢原子，

R_b表示苯基、苄基或1-苯乙基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl或Br原子，

甲基、三氟甲基、甲氧基、乙炔基或氰基，和

R₃表示H原子，

R_c和R_d每一情况均表示H原子，

X表示氮原子，

A和B都表示H原子、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、

C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基-C_1-3-烷氧基。

C表示-O-C_1-4-亚烷基或-O-CH₂-CH(OH)-CH₂，其中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

D表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅，其中亚烷基部分，为直链且含1或2个碳原子，它另外可被R₆O-CO-或R₆O-CO-甲基取代，其中

R₅表示H原子，

可被R₆O-CO取代的C_1-2烷基，

从2位起被羟基取代的C_2-4-烷基，

C_3-6-环烷基或C_3-6-环烷基甲基，和

R₆表示H原子，

C_1-6-烷基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯基、苄

基、5-2，3--二-氢化茚基、或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，其中

R_e表示H原子或C_1-4-烷基，

R_f表示H原子，以及

R_g表示C_1-4-烷基、环戊基、环己基、C_1-4-烷氧基、环戊氧基或

环己氧基，

吡咯烷基或哌啶子基，其被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

吡咯烷基或哌啶子基，其被两个R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

哌嗪基，其在4位被R₁₀取代，且另外在环碳原子上被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2烷基取代，其中R₆如前所述，

R₁₀表示H原子、甲基或乙基，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-2-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代，其中R₆如前所述，

R₇和R₈，可以相同或不同，在每一情况中表示H原子、甲基、

乙基、苯基、苄基、5-2，3-二氢化茚基、或R_gCO-O-(R_eCR_f)基团，

其中

R_e-R_g如前所述，

以及R₉表示甲基或乙基，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，且另外在环碳原子上被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

吗啉代基，其被R₆O-CO-或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，而R₆如前所述，

吡咯烷基或哌啶基，其在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基、二-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基、(R₇O-PO-OR₈)-甲基或(R₇O-PO-R₉)-甲基取代，其中R₆-R₉如前所述，

2-氧代-吗啉代基团，其可被1或2个甲基取代，

2-氧代-吗啉代基团，其在4位被甲基、乙基或R₆O-CO-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，且每一情况中的上述2-氧代-吗啉基与基团C的碳原子相连，或者

R₁₁N(C_1-2-烷基)基团，其中R₁₁表示2-氧代-四氢呋喃-3-基或2-氧代-四氢呋喃-4-基。

其互变异构体、立体异构体及其盐，

最优选的具有通式I的二环杂环化合物是那些其中

R_a表示氢原子，

R_b表示苯基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，每个分别代表H、F、Cl或Br原子，且

R₃表示H原子，

R_c和R_d每一情况均表示H原子，

X表示氮原子，

A表示-O-C_1-4-亚烷基或-O-CH₂-CH(OH)-CH₂，其中每一情况中的上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

B表示R₆O-CO-CH₂-NR₅，其中

R₅表示H原子或可被R₆O-CO取代的甲基，

从2位起被羟基取代的C_2-4-烷基，和

R₆表示H原子、甲基或乙基，

吡咯烷基或哌啶子基，其被R₆O-CO取代，其中R₆如前所述，

哌嗪基，其在4位被R₆O-CO-CH₂或二-(R₆O-CO)-C_1-2-烷基取代，其中R₆如前所述，

吡咯烷基或哌啶基，其在1位被R₆O-CO-CH₂取代，其中R₆如前所述，

可被1或2个甲基取代的2-氧代-吗啉代基团，或

R₁₁N(C_1-2-烷基)基团，其中R₁₁表示2-氧代-四氢呋喃-3-基或2-氧代-四氢呋喃-4-基。

C和D都表示甲氧基、C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基甲氧基。

尤其是那些化合物，其中

R_a表示氢原子，

R_b表示苯基，其中在每种情况下苯核可以被R₁-R₃基团取代，其中

R₁和R₂，可以相同或不同，分别代表H、F、Cl或Br原子，且

R₃表示H原子，

R_c和R_d每一情况均表示H原子，

X表示氮原子，

A和B都表示C_4-6-环烷氧基或C_3-6-环烷基甲氧基，

C表示-O-CH₂-CH₂，其中上述基团的氧原子与二环杂芳环相连，

D表示R₆O-CO-CH₂-NR₅，其中

R₅表示从2位起被羟基取代的C_2-4-烷基，和

R₆表示甲基或乙基，

2-氧代-吗啉代基团，其可被1或2个甲基取代，或

R₁₁N(C_1-2-烷基)基团，其中R₁₁表示2-氧代-四氢呋喃-3-基或2-氧代-四氢呋喃-4-基。

其互变异构体、立体异构体及其盐。

下列特别优选的通式I化合物是实施例所述的：

(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[4-(甲氧基羰基-甲基)-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，

(2)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，

(3)(S)-4-[(3-溴苯基氨基)-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，

(4)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，

(5)(S)-4-[(3-溴苯基氨基)-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，和

(6)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2二(甲氧基羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉。

及其盐。

例如，通式I的化合物可以通过下面的几种方法制备：a)将通式II的化合物其中

R_a-R_d，C，D和X如前文所定义，和

U代表氧原子或R₄N基团，其中R₄如前文所定义，与通式III的化合物反应

Z₁-A′-B (III)其中

B如前文所定义，

A′表示上述的基团A中提到的可被取代或不被取代的亚烷基、环亚烷基、亚烷基-环亚烷基、或亚烷基-环亚烷基-亚烷基部分之一，其通过氧原子或R₄N基团与杂芳基相连，且

Z₁表示离去基团例如卤原子或磺酰氧基基团例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基基团。

该反应在一种溶剂或溶剂的混合物例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，适当地在叔有机碱例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下可选择地进行，其中这些有机碱可其中用作溶剂，或者在无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下，适合在-20到200℃的温度下进行，优选在0到150℃下进行。b)将通式IV的化合物其中

R_a-R_d，A，B和X如前文所定义，且

W代表氧原子或R₄N基团，其中R₄如前文所定义，与通式V的化合物反应

Z₂-C′-D (V)其中

D如前文所定义，

C′表示上述的基团C中提到的可被取代或不被取代的亚烷基、环亚烷基、亚烷基-环亚烷基、或亚烷基-环亚烷基-亚烷基部分之一，其通过氧原子或R₄N基团与杂芳基相连，且

Z₂表示离去基团例如卤原子或磺酰氧基基团例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基基团。

该反应在一种溶剂或溶剂的混合物例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，适当地在叔有机碱例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下可选择地进行，其中这些有机碱可其中用作溶剂，或在无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下或者在碱金属或碱土金属醇盐例如乙醇钠或叔丁醇钾存在下，适合在-20到200℃的温度下进行，优选在0到150℃下进行。C)为了制备其中A如前文所述但不是氧原子和-NR₄基团的通式I化合物，将

式VI的化合物其中

R_a-R_d，C，D和X如前文所定义，和

A″代表除了氧原子或R₄N基团外的前文定义的A基团，以及

Z₃表示离去基团例如卤原子或磺酰氧基基团例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基基团或与相邻的烃基上的氢原子一起表示一氧原子，与通式VII的化合物反应

H-B (VII)其中

B如前文所定义。

该反应在一种溶剂或溶剂的混合物例如乙腈、乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，可选择地在叔有机叔碱例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下可选择地进行，其中这些有机碱可其中用作溶剂，或在无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下，或在碱金属醇盐或碱土金属醇盐例如乙醇钠或叔丁醇钾存在下，适合在-20到200℃的温度下进行，优选在0到150℃下进行。d)为了制备其中C如前文所述但不是氧原子和-NR₄基团的通式I化合物，将通式VIII的化合物其中

C″代表除了氧原子或R₄N基团外的前文定义的C基团，

Z₄表示离去基团例如卤原子或磺酰氧基基团例如氯或溴原子，甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基基团，或与相邻的烃基上的氢原子一起表示一氧原子，与通式IX的化合物反应：

H-D (IX)其中D如前文所定义。

该反应在一种溶剂或溶剂的混合物例如乙腈、乙醇、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，可选择地在叔有机碱例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下可选择地进行，其中这些有机碱可其中用作溶剂，或在无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下，或在碱金属醇盐或碱土金属醇盐例如乙醇钠或叔丁醇钾存在下，适合在-20到200℃的温度下进行，优选在0到150℃下进行。e)为了制备其中B表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅的通式I化合物，其中亚烷基部分(为直链并含有1-6个碳原子)还可被一或两个C_1-2-烷基基团或被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基基团、在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或双-(R₆O-CO)-C_{1>-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基或在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或双-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基取代，其中在每种情况下R₅和R₆如前文所定义，该方法是：}

将通式X的化合物其中

R_a-R_d，A，C，D和X如前文所定义，且

B′表示R₅NH基团其中R₅如前文所定义、在4位未取代的哌嗪基或高哌嗪基、在1位未取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，与通式XI的化合物反应

R₆O-CO-亚烷基-Z₅ (XI)其中，

亚烷基部分(为直链并含有1-6个碳原子)还可被一或两个C_1-2-烷基基团或R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基基团取代，其中在每种情况下R₆如前文所定义，且Z₅表示可替换的基团例如卤原子或取代的磺酰氧基基团例如氯或溴原子，甲磺酰氧基，丙磺酰氧基，苯磺酰氧基或苄磺酰氧基基团。

该反应在一种溶剂或溶剂的混合物例如乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，适当地在叔有机碱例如三乙胺、吡啶、或2-二甲基氨基吡啶的存在下，在N-乙基-二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下可选择地进行，其中这些有机碱可其中用作溶剂，或在无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下，适合在-20到200℃的温度下进行，优选在0到150℃下进行。f)为了制备其中D表示R₆O-CO-亚烷基-NR₅的通式I化合物，其中亚烷基部分(为直链并含有1-6个碳原子)还可被一或两个C_1-2-烷基基团或被R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基基团、在4位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或双-(R₆O-CO)-C_{1>-烷基取代的哌嗪基或高哌嗪基或在1位被R₆O-CO-C_1-4-烷基或双-(R₆O-CO)-C_1-4-烷基取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基取代，其中在每种情况下R₅和R₆如前文所定义，该方法是：将通式XII的化合物其中}

R_a-R_d，A到C和X如前文所定义，且

D′表示R₅NH基团其中R₅如前文所定义、在4位未取代的哌嗪基或高哌嗪基、在1位未取代的吡咯烷基、哌啶基或六氢氮杂基，与通式XI的化合物反应，

R₆O-CO-亚烷基-Z₅ (XI)其中

亚烷基部分为直链并含有1-6个碳原子，还可被一或两个C_1-2-烷基基团或R₆O-CO或R₆O-CO-C_1-2-烷基基团取代，在每种情况下R₆如前文所定义，且Z₅表示可替换的基团例如卤原子或取代的磺酰氧基基团，例如氯或溴原子，甲磺酰氧基，丙磺酰氧基，苯磺酰氧基或苄磺酰氧基基团。

该反应可选择地在一种溶剂或溶剂的混合物例如乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、环丁砜、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，适当地在叔有机碱例如三乙胺或N-乙基-二异丙胺(Hunig′s碱)的存在下进行，其中这些有机碱可其中用作溶剂，或在无机碱例如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液的存在下，适合在-20到200℃的温度下进行，优选在0到150℃下进行。g)为了制备其中至少一个R₆到R₈基团表示氢原子的通式I化合物，

将通式XIII的化合物其中

R_a-R_d，A，C和X如前文所定义，

B″和D″具有与前文中B和D相同的定义，前提是至少一个B″或D″基团含有R₆O-CO、(R₇O-PO-OR₈)或(R₇O-PO-R₉)基团，其中R₉如前文所定义，且至少一个R₆-R₈基团不代表氢原子，通过水解、用酸处理、热解或氢解转化为通式I的化合物，其中至少一个R₆-R₈基团代表氢原子。

水解适合在酸例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、或其混合物的存在下进行，或在碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾的存在下，在适宜的溶剂例如水、水/甲醇、水/乙醇、水/异丙醇、甲醇、乙醇、水/四氢呋喃、或水/二噁烷中，在-10和120℃的温度之间，例如在室温与反应混合物的沸点温度之间进行。

如果式X的化合物的B″或D″含有例如叔丁氧羰基基团，该叔丁基基团可以用酸例如三氟醋酸、甲酸、对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸或多磷酸处理，可选择地在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃或二噁烷中进行裂解，优选在-10和120℃的温度之间，例如在0-60℃的温度之间进行，或通过热解，可选择地在惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二乙醚、四氢呋喃或二噁烷中且优选在催化量的酸例如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸或多磷酸的存在下，优选在所用溶剂的沸腾温度下，例如在40-120℃的温度之间进行。在上述所提到的反应条件下，任何存在的N-叔丁氧基羰基氨基或N-叔丁氧基羰基亚氨基基团都可以转变为相应的氨基或亚氨基基团。

如果式X的化合物的B″或D″含有例如苄氧羰基基团，该苄基基团也可以在氢化催化剂例如钯/碳的存在下，在适宜的溶剂例如甲醇、乙醇、乙醇/水、冰醋酸、乙酸乙酯、二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选在0到50℃的温度之间，例如在室温下，在1-5巴的氢气压力下氢化裂解。在氢解中，其它基团可其中发生转化，例如硝基转变为氨基，苄氧基转变为羟基，而N-苄基氨基，N-苄基亚氨基，N-苄氧基羰基氨基或N-苄氧基羰基亚氨基基团转变为相应的氨基或亚氨基基基团。

如果得到的本发明通式I的化合物含有羧基或羟基磷酰基基团，该化合物可以通过酯化转变为相应的通式I的酯或

如果得到本发明通式I的化合物，其中B或D表示可被或不被取代的N-(2-羟基乙基)-甘氨酸或N-(2-羟基乙基)-甘氨酸酯基团，这些化合物可以通过环化作用转变为相应的2-氧代吗啉代化合物。

随后的酯化作用是在溶剂或溶剂的混合物例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中或特别有利地在相应的醇中可选择地进行，可选择地在酸例如盐酸的存在下或在脱水剂的存在下，例如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、或1-羟基-苯并三唑的存在下，且还可选择地在4-二甲基氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑、或三苯基膦/四氯化碳的存在下，适合在0到150℃的温度之间，优选在0到80℃的温度之间进行。

随后酯的形成也可以通过下面的反应进行，即将含有羧基或羟基磷酰基的化合物与相应的烷基卤化物反应。

随后的分子内环化是在溶剂或溶剂的混合物例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷或甲苯中，在酸例如盐酸或对甲苯磺酸的存在下，在-10到120℃的温度之间可选择地进行。

在前面描述的反应中，任何出现的反应基团例如羟基、羧基、膦酰基、O-烷基-膦酰基、氨基、烷基氨基或亚氨基，都可在反应中通过常规的保护基加以保护，该保护基在反应后又可以断开。

例如，羟基的保护基可为三甲基硅基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲游基、苄基、或四氢吡喃基，

羧基的保护基可为三甲基硅基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、或四氢吡喃基，

膦酰基的保护基可为烷基基团例如甲基、乙基、异丙基或正丙基、苯基或苄基，且

氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基可为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、甲氧基苄基、或2，4-二甲氧基苄基，此外，氨基的保护基为邻苯二甲酰基团。

所使用的任何保护基可在随后的过程中断开，例如通过在含水溶剂中水解，例如，在水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水、或二噁烷/水中，在酸例如三氟乙酸、盐酸或硫酸的存在下，或在碱金属碱例如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，或在质子惰性的溶剂例如在三甲基碘硅烷的存在下水解，在0到120℃的温度之间，优选在10到100℃的温度之间进行。

但是，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基则在催化剂例如钯/碳的存在下，在适宜的溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、或冰醋酸中与氢进行氢化裂解，可选择地在添加一种酸例如盐酸的条件下，在0到100℃的温度之间，但优选在20到60℃的温度之间，在1-7巴的氢气压力下，优选在3-5巴的氢压下氢化裂解。然而，2，4-二甲氧基苄基优选在三氟乙酸中在苯甲醚的存在下裂解。

叔丁基或叔丁氧羰基优选通过用酸例如三氟乙酸或盐酸处理而裂解，或用三甲基碘硅烷处理而裂解，可选择地使用溶剂例如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或二乙醚。

三氟乙酰基优选通过用酸例如盐酸而裂解，可选择地在溶剂例如乙酸的存在下，在50到120℃的温度下进行，或用氢氧化钠溶液处理，可选择地在溶剂例如四氢呋喃的存在下在0到50℃的温度下进行裂解。

邻苯二甲酰基优选在肼或伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20到50℃的温度下裂解。

单一的烷基可用例如碘化钠从O，O′-二烷基膦酰基中裂解，在溶剂例如丙酮、甲乙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，在40到150℃的温度下，优选在60到100℃的温度下进行。

使用三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷/碘化钠，两个烷基均可从O，O′-二烷基膦酰基中裂解，例如，在溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙腈中，在0℃至反应混合物的沸腾温度之间，但优选在20℃到60℃的温度下进行。

此外，得到的通式I的化合物可拆分成它们的对映体和/或非对映异构体，如前面所述。因此，例如，顺/反混合物可拆分成它们的顺式或反式异构体，且具有至少一个旋光活性的碳原子的化合物可被分离成它们的对映体。

因此，例如顺/反混合物可通过色谱法拆分成它们的顺式或反式异构体，得到的以外消旋物存在的通式I的化合物可通过本身已知的方法分离(参考Allinger N.L.和Eliel E.L.I在“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971中所述)成它们的光学对映体，而具有至少2个不对称碳原子的通式I的化合物可根据它们的物理-化学性质的差异使用本身已知的方法例如通过色谱法和/或部分结晶法，拆分成它们的非对映异构体，并且，如果这些化合物以外消旋的形式得到的话，它们可随后被拆分成上述的对映体。

对映体优选通过在手性相的柱分离法分离，或通过从光学活性溶剂中重结晶而分离，或通过与光学活性物质反应而分离，该活性物质与外消旋化合物特别是酸及活化的衍生物或其醇，形成盐或衍生物例如酯或酰胺，例如根据它们的溶解性的不同，分离这样得到的盐或衍生物的非对映体混合物，其中游离的对映体可从纯的非对映异构体的盐或衍生物中通过适宜的试剂的作用而被释放出来。通常使用的光学活性酸为例如D-和L-构型的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-O-甲苯酰基酒石酸、苹果酸、杏仁酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天门冬氨酸、或奎尼酸。光学活性醇例如可以是(+)或(-)-薄荷醇和例如酰胺中光学活性酰基可以是(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。

此外，通式I的化合物可与无机或有机酸反应转变为它们的盐，特别是用于药学用途转变为生理上可接受的盐。可用于此用途的酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、或马来酸。

此外，如果如此得到的通式I的新化合物含有羧基、羟基膦酰基、磺基或5-四唑基基团，如果需要的话，则它们可随后与无机或有机碱反应转变为它们的盐，特别是用于药学用途转变为生理学可接受的盐。用于此用途的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。

用作起始原料的通式II-XIII的化合物在一些情况下是文献中已知的，或可通过文献已知的方法得到(参见实施例I到XVI)。

如前文所述，本发明的通式I化合物和它们的生理上可接受的盐具有有价值的药理学性质，特别是由表皮生长因子受体(EGF-R)介导的对信号转导的抑制作用，而这种作用是按如下实现的，例如通过抑制配体结合、受体二聚作用或酪氨酸激酶本身实现。它也可能阻塞信号到位于其下的组分的传输。

这些新化合物的生物学性质的研究如下：

可用表达人类的EGF-R细胞来证明EGF-R介导的信号传输的抑制作用，该细胞的存活和增殖依赖于EGF或TGF-α的刺激。在此使用了来源依赖于白介素-3-(IL-3)的一种鼠源性细胞系，其被基因修饰以表达功能性人类EGF-R。因此这些已知作为F/L-HERc的细胞的增殖可被鼠IL-3或被EGF刺激(参见von Ruden，T.等人在《胚胎学杂志》7，2749-2756(1988)和Pierce，J.H.等人在《科学》，239，628-631(1988)中的描述)。

用于F/L-HERc细胞的起始原料为细胞系FDC-P₁，其制备如Dexter，T.M.等人在《实验医学杂志》(J.Exp.Med.)152，1036-1047(1980)中所述。或者，然而也可使用其它生长因子依赖性细胞(参见，例如Pierce，J.H.等人在《科学》(Science)，239，628-631(1988)，Shibuya，H.等人在《细胞》(Cell)70，57-67(1992)和Alexander，W.S.等人在《胚胎学杂志》(EMBO J.)10，3683-3691(1991)中的描述)。为表达人类EGF-R cDNA(参见Ullrich，A.等人在《自然》(Nature)，309，418-425(1984)中的描述)，可使用重组逆转录病毒，如vonR～den，T.等人在《胚胎学杂志》(EMBO J.)7，2749-2756(1968)中所描述，除了逆转录病毒的载体LXSN(参见Miller，A.D.等人在《生物技术》(BioTechniques)，7，980-990(1989)中的描述)用于EGF-R cDNA的表达，细胞系GP+E86(参见Markowitz，D.等人在《病毒学杂志》(J.Virol.)62，1120-1124(1988)中的描述)用作包装细胞。

按如下进行试验：

将F/L-HERc细胞在RPMI/1640培养基(Biowhittaker)中，用10％胎牛血清(FCS，Boehringer Mannheim)、2mM谷氨酰胺(BioWhittaker)、标准抗生素和20ng/ml人类EGF(Promega)补充，于37℃和5％CO₂下培养。为研究本发明的化合物的抑制活性，在上述的培养基(200μl)中，在96-孔盘中将每孔1.5×10⁴个细胞培养成三份，用EGF(20ng/ml)或鼠的IL-3刺激细胞增殖。所用的IL-3是从细胞系X63/O mIL-3(参见Karasuyama，H.等人在《欧洲免疫学杂志》(Eur.J.Immunol.)18，97-104(1988)中的描述)的培养上清液中获得的。将本发明的化合物溶解在100％的二甲亚砜(DMSO)中，并加入到不同稀释度的培养物中，最大DM50浓度为1％。培养物在37℃下培养48小时。

为了测定本发明的化合物的抑制活性，相关的细胞数目以O.D.为单位、用细胞滴度96^TM含水非放射性细胞增殖测定法(Promega)测定。相关的细胞数目以对比细胞的百分数(没有抑制剂的F/LHERc细胞)计算，而以50％(IC₅₀)表示的抑制细胞增殖的活性物质的浓度可从此演化得来。得到的结果如下：

化合物 (实施例编号) EGF-依赖的增殖的抑制 IC₅₀[nM] 1 1(2) 2 2(1) 3 3(1) 3(2) 3(4) 4 46 20 230 39 45 100 70 77 33

因此，本发明的通式I的化合物通过酪氨酸激酶抑制信号的转导，如人类EGF受体的实例所示，因此可用于治疗由酪氨酸激酶机能亢进导致的病理生理学过程。这些疾病例如良性或恶性肿瘤，特别是起源于上皮或神经上皮的肿瘤，血管内皮细胞的转移和异常的增生(新血管生成)。

本发明的化合物也可用于预防和治疗气道和肺的疾病，这些疾病伴随着由酪氨酸激酶刺激而导致的粘液生成的增加或改变，例如气道的炎症性的疾病，例如慢性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、哮喘、支气管扩张、变应性的或非变应性的鼻炎或窦炎、胞囊的纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺失、或咳嗽、肺气肿、肺纤维化、以及过度性的气道。

本发明的化合物也适用于治疗与酪氨酸激酶的断裂活性有关的胃肠道和胆管和胆囊疾病，例如，可在慢性炎症性改变中发现，例如胆囊炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、和胃肠道的溃疡，或例如可发生在与分泌物增加有关的胃肠道的疾病，例如巨大肥厚性胃炎、隐秘腺瘤及蛋白质丧失综合征、也可用于治疗鼻息肉和不同起源的胃肠道息肉，例如大肠绒毛或腺瘤性息肉、还有家族性结肠息肉、加德纳综合症中的肠息肉、Peutz-Jeghers综合症中的遍及整个胃肠道的息肉、炎症性假息肉、幼年性息肉、深层囊性结肠炎、和囊样肠积气症。

此外，通式I的化合物及其生理上可接受的盐可用于治疗肾疾病，特别在囊性变化中，例如囊性肾；用于治疗可在起源处特发或在综合症中发生的肾囊肿，例如在von-Hippel-Lindau综合征中、在肾消耗病和海绵状肾中的结核性硬化症；及其它由酪氨酸激酶异常功能导致的疾病，例如表皮过度增生症(牛皮癣)、炎性过程、免疫系统疾病、造血细胞的过度增生等。

本发明化合物由于其生物学性质，可以独自使用或与其它药理学活性化合物联合使用，例如用于肿瘤的治疗，可单独治疗或与其它抗肿瘤治疗剂联合使用，例如与拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷)、有丝分裂抑制剂(例如长春碱)、与核酸相互作用的化合物(例如，顺铂、环磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗剂(例如他莫昔芬)、代谢过程抑制剂(例如5-FU等)、细胞素因子(例如干扰素)、抗体等合用。对于治疗呼吸道疾病，这些化合物可以独自使用或与其它气道治疗剂联合使用，例如含分泌溶素(secretolytic)、支气管溶素(broncholytic)和/或抗炎症的活性物质。对于治疗胃肠道区域的疾病，这些化合物也可以独自给药，或与一些物质联合给药，这些物质影响活动性或分泌作用或有抗炎作用。这些联合给药可以同时进行或顺序进行。

这些化合物可以独自给药或与其它活性物质联合给药，通过静脉内、皮下、肌肉、直肠内、腹膜内、或鼻内的途径给药，通过吸入或经皮或口服给药；而气雾剂特别适用于吸入给药。

用于医药用途的本发明化合物通常用于温血脊椎动物，特别是人类，按0.01-100mg/kg体重的剂量，优选按0.1-15mg/kg的剂量使用。将它们与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂一起配制，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如硬脂肪、或常规盖仑制剂形式的其适宜混合物，例如普通或胞衣片剂、胶囊剂、粉剂、悬浮液、溶液、喷雾剂或栓剂。

下面的实施例用于对本发明进行举例说明，但不限制本发明。

起始化合物的制备：

实施例I

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

将500mg 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉、600mg 1-[3-(甲烷磺酰氧基)丙基-4-叔丁氧基羰基-哌嗪(在三乙基胺存在下将1-(3-羟丙基)-4-叔丁氧基羰基-哌嗪与甲烷磺酰酐反应制备而成)和520mg碳酸钾置于20ml二甲基甲酰胺中于80℃搅拌8小时。再加入300mg哌嗪基化合物并于80℃下继续搅拌4小时。通过蒸发浓缩该反应混合物、使残余物分在水和乙酸乙酯之间。通过蒸发浓缩有机相、并用乙酸乙酯通过硅胶柱上的色谱法纯化该残余物。

产率：700mg(理论值的82％)，

R_f值：0.29(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱：(M-H)＝544，546

按与实施例I类似的方法得到下列化合物：

(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.70(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

(2)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，

熔点：178℃

质谱(ESI^-)：m/z＝527，529[M-H]^-

(3)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，

R_f值：0.65(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝528，530[M]⁺

(4)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-环戊氧基-喹唑啉，

R_f值：0.76(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝555，557[M-H]^-

(5)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉，

熔点：210-211.5℃

质谱(ESI^-)：m/z＝569，571[M-H]^-

实施例II

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

将5ml二氯甲烷中的600mg 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉与1.5ml三氟乙酸混合、并于室温下搅拌2小时。通过蒸发浓缩该反应混合物、并与2NNaOH混合。倾析掉粘性残余物，将残余物置于甲醇中，通过蒸发浓缩并用二乙醚研制。

产率：280mg(理论值的50％)，

R_f值：0.49(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇/浓缩氨水＝9∶1∶0.1)

质谱：(M+H)⁺＝446，448

按与实施例II类似的方法得到下列化合物：

(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(4-哌嗪基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.33(氧化铝；乙酸乙酯/甲醇/浓缩氨水＝9∶1∶0.1)

质谱：(M+H)⁺＝445，447

(2)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(吡咯烷-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，

熔点：143℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝429，431[M+H]⁺

(3)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[吡咯烷-2-基]甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉，

R_f值：0.21(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/浓缩氨水＝9∶1∶0.1)

(4)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(吡咯烷-2-基)甲氧基]-7-环戊氧基-喹唑啉，

R_f值：0.18(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝455，457[M-H]^-

(5)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(吡咯烷-2-基]甲氧基)-7-环戊基甲氧基-喹唑啉，

R_f值：0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝471，473[M+H]⁺

实施例III

N-(3-溴丙基)肌氨酸乙基酯和N-(3-氯丙基)肌氨酸乙基酯

将20ml乙腈中的6.9ml 1，3-二溴丙烷逐滴加入50ml乙腈中的2.4g盐酸肌氨酸乙基酯和6ml N-乙基-二异丙基胺中。在室温下搅拌过夜后，通过蒸发浓缩该混合物，使残余物分在乙酸乙酯和水之间。通过蒸发浓缩有机相、并通过硅胶柱上的色谱法纯化该残余物(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)。

产率：0.77g，

R_f值：0.80(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱：M⁺＝237，239和193，195

按与实施例III类似的方法得到下列化合物：

(1)(S)-N-(3-溴丙基)脯氨酸甲基酯和(S)-N-(3-氯丙基)脯氨酸甲基酯

R_f值：0.84(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝249，251[M]⁺和205，207[M]⁺

(2)(R)-N-(3-溴丙基)脯氨酸甲基酯和(R)-N-(3-氯丙基)脯氨酸甲基酯

R_f值：0.84(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝249，251[M]⁺和205，207[M]⁺

实施例IV

4-[(3-溴苯基)氧基]-6-(2-溴甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

将7.00g碳酸钾和8.70ml二溴甲烷加入350ml二甲基甲酰胺中的3.50g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉中。于85℃搅拌该反应混合物2小时。然后通过蒸发浓缩该混合物、用甲醇搅拌油性残余物。对所形成的浅黄色沉淀物进行吸滤并干燥。

产率：3.70g(理论值的81％)，

R_f值：0.44(硅胶；乙酸乙酯)

质谱(ESI⁺)：m/z＝452，454，456[M+H]⁺

按与实施例IV类似的方法得到下列化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(2-溴-乙氧基)-7-环戊氧基-喹唑啉

R_f值：0.74(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶1)

质谱(ESI^-)：m/z＝478，480，482[M-H]⁺

(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-(2-溴-乙氧基)-喹唑啉

R_f值：0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝478，480，482[M-H]⁺

实施例V

4-[(3-溴苯基)-氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉

将34.50g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-甲基羰氧基-7-甲氧基-喹唑啉与35ml40％氢氧化钠溶液混合。于室温下搅拌该反应混合物3小时。然后通过蒸发浓缩该混合物、将残余物置于水中并2N盐酸中和。对所形成的沉淀物进行吸滤并于50℃在循环空气干燥器中干燥过夜。

产率：28.30g(理论值的92％)，

熔点：299℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝346，348[M+H]⁺

按与实施例V类似的方法得到下列化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-苄氧基-7-羟基-喹唑啉(该反应是用浓缩氨水在甲醇中进行的)

R_f值：0.54(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝396，398[M+H]⁺

(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-羟基-喹唑啉(该反应是用浓缩氨水在甲醇中进行的)

R_f值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝374，376[M+H]⁺

实施例VI

4-[(3-溴苯基)氨基]-6-甲基羰氧基-7-甲氧基-喹唑啉

将13.0ml 3-溴苯胺加入600ml异丙醇中的30.00g 4-氯-甲基羰氧基-7-甲氧基-喹唑啉中。将该反应混合物回流约4小时。然后令该反应混合物冷却。对所形成的浅黄色沉淀物进行吸滤、用冷异丙醇彻底冲洗并干燥。

产率：34.57g(理论值的75％)，

熔点：238℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝388，390[M+H]⁺

按与实施例VI类似的方法得到下列化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-苄氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉

熔点：267-268℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝438，440[M+H]⁺

(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉

R_f值：0.73(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝416，418[M+H]⁺

实施例VII

4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环氧乙烷基甲氧基-7-甲氧基-喹唑啉

将1.50ml表溴醇加入50ml二甲基亚砜中的5.00g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉和4.75g碳酸钾中。将该反应混合物于50℃搅拌2天。然后用大约150ml水稀释并进一步搅拌2小时。对所形成的沉淀物进行吸滤、并用乙酸乙酯作洗脱液通过硅胶柱上的色谱法进行纯化。

产率：850mg(理论值的15％)，

熔点：230-245℃

质谱(ESI⁺)：m/z＝402，404[M+H]⁺

实施例VIII

2-(哌嗪-1-基)-琥珀酸二甲酯二盐酸盐

在4.00g钯(10％活性炭)存在下于室温使8.70g 2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-琥珀酸二甲酯在100ml甲醇和4.50ml浓盐酸的混合物中氢化，直至得到计算量的氢(约1小时)。然后通过吸滤去除催化剂并通过蒸发浓缩滤液。剩下的是一种白色凝胶样固体。

产率：4.18g

R_f值：0.80(反相现成的TLC平板(E.Merck)；乙腈/水/三氟乙酸＝1∶1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝231[M+H]⁺

按与实施例VIII相似的方法得到下列化合物：

(1)3-(哌嗪-1-基)-戊二酸二甲酯二盐酸盐

R_f值：0.80(反相现成的TLC平板(E.Merck)，乙腈/水/三氟乙酸＝1∶1∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝254[M+H]⁺

实施例IX

2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-琥珀酸二甲酯

将7.22ml马来酸二甲酯加入15ml二噁烷中的10.0ml N-苄基-哌嗪中。在室温下将该反应混合物搅拌半小时。然后再将混合物回流约3小时。通过吸滤去除催化剂并通过蒸发浓缩滤液。剩下的是一种白色凝胶样固体。将处理用的该反应混合物蒸发至干。留下一种慢慢地结晶的桔黄色油。

产率：21.3g(粗制品)

R_f值：0.85(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水溶液＝90∶10∶0.5)

质谱(EI)：m/z＝320[M]⁺

按与实施例IX相似的方法得到下列化合物：

(1)3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-戊二酸二甲酯(与戊二酸二甲酯反应)

R_f值：0.49(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝1∶1)

质谱(EI)：m/z＝334[M]⁺

实施例X

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-羟基-7-环戊氧基-喹唑啉

将10ml四氟乙酸加入1.95g 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-苄氧基-7-环戊氧基-喹唑啉中、在室温下将所得到的深棕色溶液搅拌过夜。再加入5ml三氟乙酸并在50℃搅拌该混合物约2.5小时直至反应完成。真空浓缩该反应混合物、用水稀释、并通过加入浓氨水将pH调至8-9。用空吸过滤掉沉淀物，用水冲洗，并于60℃真空干燥。

产率：1.45g(理论值的92％)，

R_f值：0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI^-)：m/z＝372，374[M-H]^-

按与实施例X类似的方法得到下列化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-羟基-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.73(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝386，388[M-H]^-

实施例XI

4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-苄氧基-7-环戊氧基-喹唑啉

将0.65ml溴环戊烷加入6mlN，N-二甲基甲酰胺中的2.30g 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-苄氧基-7-羟基-喹唑啉和6.00g碳酸钾中、在室温下将反应混合物搅拌18小时。另外加入3.00g碳酸钾和4滴溴环戊烷，并在50℃搅拌所得到的混合物2.5小时。将该反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，并用乙酸乙酯提取含水层。用浓氯化钠水溶液冲洗混合的有机提取物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。用甲醇研制油性残余物，过滤掉所得到的固体沉淀物，用冷甲醇冲洗，真空干燥。

产率：2.09 g(理论值的77％)，

R_f值：0.63(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI^-)：m/z＝462，464[M-H]^-

按与实施例XI类似的方法得到下列化合物：

(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-苄氧基-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.84(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝478，480[M+H]⁺

实施例XII

4-氯-6-苄氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉

在N，N-二甲基甲酰胺存在下由6-苄氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮与亚硫酰氯反应制备。

产率：理论值的98％，

R_f值：0.86(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

按与实施例XII类似的方法得到下列化合物：

(1)4-氯-6-环戊氧基-7-甲基羰氧基-喹唑啉

R_f值：0.69(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

实施例XIII

6-苄氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮

在吡啶中由6-苄氧基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮与乙酐反应制备。

产率：理论值的68％，

熔点：231-233℃

质谱(ESI^-)：m/z＝309[M-H]^-

按与实施例XIII类似的方法得到下列化合物：

(1)6-环戊氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮

R_f值：0.57(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝287[M-H]^-

实施例XIV

6-苄氧基-7-甲基羰氧基-3H-喹唑啉-4-酮

在乙醇中由2-氨基-4-羟基-5-苄氧基-苯甲酸与甲脒醋酸盐反应制备。

产率：理论值的72％，

R_f值：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝267[M-H]^-

按与实施例XIV类似的方法得到下列化合物：

(1)6-环戊氧基-7-羟基-3H-喹唑啉-4-酮

R_f值：0.42(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(EI)：m/z＝246[M]⁺

实施例XV

2-氨基-4-羟基-5-苄氧基-苯甲酸

在甲醇中由2-硝基-4-羟基-5-苄氧基-苯甲酸与阮内镍进行催化氢化作用制备。

产率：理论值的71％，

R_f值：0.53(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝258[M-H]^-

按与实施例XV类似的方法得到下列化合物：

(1)2-氨基-4-羟基-5-环戊氧基-苯甲酸

R_f值：0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝236[M-H]^-

实施例XVI

2-硝基-4-羟基-5-苄氧基-苯甲酸

将4.8g钠分批加入120ml在冰水浴中冷却的二甲亚砜中的20.30g6-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羧酸和81.2ml苄基醇的混合物中。将该反应混合物加热至室温并搅拌约21小时。用600ml水稀释棕红色溶液并用二氯甲烷提取。用浓盐酸使含水层酸化、再在室温下搅拌2小时。过滤掉沉淀物、用水冲洗、并干燥。

产率：18.63g(理论值的67％)，

熔点：172-175℃

质谱(ESI^-)：m/z＝288[M-H]^-

按与实施例XVI类似的方法得到下列化合物：

(1)2-硝基-4-羟基-5-环戊氧基-苯甲酸

R_f值：0.61(硅胶，甲苯/1，4-二噁烷/乙醇/乙酸＝90∶10∶10∶6)

质谱(ESI^-)：m/z＝266[M-H]^-

终产品的制备：

实施例1

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[4-(甲氧基羰基-甲基)-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

将1ml乙腈中的0.07ml溴乙酸甲酯逐滴加入5ml乙腈中的250mg4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-[3-(哌嗪基)-丙氧基]-喹唑啉和0.13ml N-乙基-二异丙基胺中。在室温下搅拌2小时后通过蒸发浓缩该混合物、与水混合并用乙酸乙酯提取。用盐水溶液冲洗有机相、然后用硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。

产率：150mg(理论值的51％)，

R_f值：0.54(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)

质谱：(M-H)＝516，518

按与实施例1类似的方法得到下列化合物：

(1)4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[1-(甲氧基羰基-甲基)-4-哌嗪基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.79(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)

质谱：M⁺＝516，518

(2)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，

R_f值：0.68(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)

质谱(EI)：m/z＝514，516[M]⁺

(3)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，

R_f值：0.75(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝514，516[M]⁺

(4)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-环戊氧基-喹唑啉，

R_f值：0.59(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝527，529[M-H]^-

(5)(S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-环戊氧基-喹唑啉，

R_f值：0.67(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓缩氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝541，543[M-H]^-

实施例2

4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-{3-[N-(乙氧基羰基-甲基)-N-甲基氨基丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

将5ml二甲基甲酰胺中的380mg N-(3-溴丙基)肌氨酸乙酯和N-(3-氯丙基)肌氨酸乙酯的混合物逐滴加入5ml二甲基甲酰胺中的500mg 4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-6-羟基-7-甲基-喹唑啉和220mg叔丁醇钾中。在80℃下搅拌3小时后并保持过夜、再加入110mg叔丁醇钾和190mg肌氨酸混合物，于80℃搅拌该反应混合物4小时。过滤，通过蒸发浓缩滤液，将残余物置于水中并用乙酸乙酯提取。分离掉有机相、干燥并通过蒸发浓缩。通过硅胶柱上的色谱法纯化该残余物。

产率：390mg(理论值的52％)，

R_f值：0.68(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)

质谱：(M-H)＝475，477

按与实施例2类似的方法得到下列化合物：

(1)(S)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.38(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝514，516[M]⁺

(2)(R)-4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.68(硅胶；乙酸乙酯/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)

质谱(EI)：m/z＝514，516[M]⁺

实施例3

4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-2-{4-[(乙氧基羰基)-甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

将1.50ml二异丙基以胺和1.10ml 1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪加入20ml乙腈中的1.00g 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-溴乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉中。在室温下搅拌该反应混合物。过滤掉所现成的沉淀物并通过蒸发浓缩滤液。将残余物置于乙酸乙酯中、用饱和碳酸氢钠溶液冲洗一次、再用水冲洗一次。将有机相经硫酸镁干燥并通过蒸发浓缩。用乙酸乙酯/乙醇/浓氨水溶液(9∶1∶0.1)作为洗脱液在硅胶柱上纯化该粗制品。

产率：450mg(理论值的38％)，

熔点：155℃

质谱(EI)：m/z＝534，545[M]⁺

按与实施例3类似的方法得到下列化合物：

(1)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.55(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝488，490[M]⁺

(2)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.38(硅胶；乙酸乙酯)

质谱(EI)：m/z＝560，562[M]⁺

(3)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2二(甲氧基羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.61(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(EI)：m/z＝601，603[M]⁺

(4)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(4-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-2-(甲氧基羰基)-乙基}-哌嗪-1-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.51(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝616，618[M+H]⁺

(5)(R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-7-环戊氧基-喹唑啉，

R_f值：0.65(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝527，529[M-H]^-

(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-7-环戊氧基-喹唑啉，

R_f值：0.54(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90∶10∶0.1)

质谱(ESI^-)：m/z＝570，572[M-H]^-

(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-(2-{N-(2-羟基-2-甲基-丙-1-基)-N-[(乙氧基羰基)-甲基]-氨基}-乙氧基)-喹唑啉

R_f值：0.28(硅胶；乙酸乙酯)

质谱(ESI^-)：m/z＝573，575[M-H]^-

(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-[2-6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-喹唑啉(该化合物是通过用甲苯中的甲苯-4-磺酸处理实施例3(7)制备的化合物而得到的)

R_f值：0.23(硅胶；乙酸乙酯)

质谱(ESI^-)：m/z＝527，529[M-H]^-

(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-喹唑啉(通过将3-溴-2-氢-呋喃-2-酮与N-甲基苄基胺反应和随后氢解去除苄基来制备起始原料3-甲基氨基-二氢-呋喃-2-酮)

R_f值：0.42(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI⁺)：m/z＝515，517[M+H]⁺

(10)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-(2-{N-(2-羟基-2-甲基-丙-1-基)-N-[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}-乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(11)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

R_f值：0.33(硅胶；乙酸乙酯)

质谱(ESI^-)：m/z＝499，500[M+H]^-

(12)4-[(3-溴-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(通过将5H-呋喃-2-酮与N-甲基苄基胺反应和随后氢解去除苄基来制备起始原料4-甲基氨基-二氢-呋喃-2-酮)

R_f值：0.38(硅胶；乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)

质谱(ESI^-)：m/z＝485，487[M-H]^-

实施例4

4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

将0.16ml的1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪加入5ml乙醇中的500mg4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环氧乙烷基甲氧基-7-甲氧基-喹唑啉中。回流该反应混合物约6小时。然后通过蒸发浓缩该混合物，用乙酸乙酯/乙醇/浓氨水溶液(9∶1∶0.1)作为洗脱液通过硅胶柱上的色谱法纯化该粗制品。

产率：97mg(理论值的14％)，

熔点：118-122℃

质谱(EI)：m/z＝573，575[M]⁺

实施例5

4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{2-[4-(羰基甲基)-哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

将0.19ml 1N氢氧化钠溶液加入0.30ml四氢呋喃中的100mg 4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉中。在室温下搅拌该反应混合物3小时。再加入0.9ml 1N氢氧化钠溶液并搅拌该混合物过夜。然后用1N盐酸中和并蒸发浓缩。用乙酸乙酯研制该固体残余物并吸滤。

产率：100 mg(含约0.5当量氯化钠)，

R_f值：0.50(反相现成的TLC平板(E.Merck)；乙腈/水/三氟乙酸＝50∶50∶1)

质谱(ESI^-)：m/z＝534，545[M-H]^-下列混合物也可通过上述实施例所述的类似方法和文献中已知的其它方法得到：

(1)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(2)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(3)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(4)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(5)4-[(吲哚-5-基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(6)4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(7)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(8)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(9)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(己氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(10)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[2-(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(11)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[3-(乙氧基羰基)丙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(12)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-3-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(13)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-吡咯烷-2-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(14)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(15)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(1-{[(甲氧基)(甲基)磷酰基]甲基}-哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(16)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(17)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(18)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[1-(甲氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(19)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(20)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(21)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(22)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(23)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[1，2-二(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(24)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(25)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(4-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(26)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(27)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{2-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

(28)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{2-[2-(乙氧基羰基)-哌啶-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

(29)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(30)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(31)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(32)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(33)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-2-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(34)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(35)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(36)4-[(3-氯苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(37)4-[(吲哚-5-基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(38)4-[(1-苯基乙基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(39)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{3-[2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

(40)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{3-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基-哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

(41)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-{3-[3-(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

(42)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(43)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(44)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(45)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

(46)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-乙氧基-喹唑啉

(47)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-4-基}丙氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(48)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{1-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(49)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[(二甲氧磷酰基)-甲基]-哌嗪1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(50)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(4-{[(甲氧基)(乙基)磷酰基]甲基}-哌嗪-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(51)4-[(3-臭苯基)氨基]-6-[3-(1-{[(甲氧基)(乙基)磷酰基]甲基}-哌嗪-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(52)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{4-[1，2-二(乙氧羰基)-乙基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(53)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(1-{1-[(乙氧基羰基)-甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(54)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(55)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丁氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(56)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(57)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(58)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-乙基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(59)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-(环丙基甲基)-氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(60)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(61)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-环丙基-氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(62)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(63)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(64)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{N，N-二[(甲氧基羰基)甲基]氨基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(65)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(3-{[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(66)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丁氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(67)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(4-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}丁氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(68)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-({4-[(甲氧基羰基)甲基]-2-氧代-吗啉-6-基}甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(69)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(4-甲基-2-氧代-吗啉-6-基)甲氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(70)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[(2-氧代-吗啉-6-基)甲氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

71)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-6-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(72)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-6-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-4-基}丙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(73)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-喹唑啉

(74)4-[(3-溴苯基)氨基]-6，7-二(3-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丙氧基)--喹唑啉

(75)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(吗啉代)丙氧基]-7-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉

(76)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(吗啉代)乙氧基]-7-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉

(77)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(78)4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(79)4-[(3-氯苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(80)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(81)4-[(吲哚-5-基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(82)4-[(1-苯基乙基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(83)4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(84)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(85)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(己氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(86)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[2-(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(87)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[3-(乙氧基羰基)丙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(88)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(89)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-2-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(90)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(91)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(1-{[(甲氧基)(甲基)磷酰基]甲基}-哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(92)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(93)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(94)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[1-(甲氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(95)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(96)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-1-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(97)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-1-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(98)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(99)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(100)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌啶-1-基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(101)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[2-(4-{1-(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-1-基)乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(102)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[2-(1-{1-(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌嗪-4-基)乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(103)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{2-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉

(104)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{2-[2-(乙氧基羰基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉

(105)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(106)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(107)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(108)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(109)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}-2-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(110)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(111)4-[(3-甲基苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(112)4-[(3-氯苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(113)4-[(吲哚-5-基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(114)4-[(1-苯基乙基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(115)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{3-[2-(甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉

(116)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-{3-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基-哌嗪-1-基]丙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉

(117)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(118)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}甲氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(119)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(120)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(121)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-6-乙氧基-喹唑啉

(122)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-6-乙氧基-喹唑啉

(123)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉

(124)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{1-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(125)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[(二甲氧基磷酰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(126)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(4-{[(甲氧基)(乙基)磷酰基]甲基}-哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(127)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1-{[(甲氧基)(乙基)磷酰基]甲基}-哌啶-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(128)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{4-[1，2-二(乙氧基羰基)乙基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(129)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(1-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-2-(乙氧基羰基)-乙基}-哌啶-4-基)丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(130)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{1-[(乙氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(131)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(132)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(133)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(134)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-乙基氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(135)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-(环丙基甲基)-氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(136)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{[(乙氧基羰基)甲基]-氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(137)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-环丙基-氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(138)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(2-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}乙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(139)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{N-[(甲氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(140)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{N，N-二[(甲氧基羰基)甲基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(141)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-{[(乙氧基羰基)甲基]氨基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(142)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基氨基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(143)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(4-{N，N-二[(乙氧基羰基)甲基]氨基}丁氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(144)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-({4-[(甲氧基羰基)甲基]-2-氧代-吗啉-6-基}甲氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(145)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(4-甲氧-2-氧代-吗啉-6-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(146)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(2-氧代-吗啉-6-基)甲氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(147)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-7-(3-{4-[(甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(148)4-[(4-氨基-3，5-二溴-苯基)氨基]-7-(3-{1-[(甲氧基羰基)甲基]-哌啶-4-基}丙氧基)-6-甲氧基-喹唑啉

(149)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[3-(吗啉代)丙氧基]-6-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉

(150)4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[2-(吗啉代)乙氧基]-6-[(乙氧基羰基)甲氧基]-喹唑啉

(151)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(152)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[3-(2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(153)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(3-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(154)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-[2-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(155)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

(156)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-环丁氧基-喹唑啉

(157)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-环戊氧基-喹唑啉

(158)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-环己氧基-喹唑啉

(159)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

(160)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-环己基甲氧基-喹唑啉

(161)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(苄氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(162)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(苯氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(163)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(2，3-二氢化茚氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(164)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(环己氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(165)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-(2-{4-[(环己基甲氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)-7-甲氧基-喹唑啉

(166)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环丙基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉

(167)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环丁氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉

(168)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环戊氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉

(169)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环戊基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉

(170)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环己基甲氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉

(171)4-[(3-溴苯基)氨基]-6-环己氧基-7-(2-{4-[(乙氧基羰基)甲基]-哌嗪-1-基}乙氧基)喹唑啉

(172)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(173)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-环丁氧基-喹唑啉

(174)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-环戊氧基-喹唑啉

(175)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-环己氧基-喹唑啉

(176)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-环丙基甲氧基-喹唑啉

(177)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

(178)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-环己基甲氧基-喹唑啉

(179)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

(180)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-环戊氧基-喹唑啉

(181)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

(182)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉

(183)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-环戊氧基-喹唑啉

(184)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

(185)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉

(186)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-7-环戊氧基-喹唑啉

(187)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-7-环戊基甲氧基-喹唑啉

(188)(R)-4-[(1-苯基-乙基)氨基]-6-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-7-环戊氧基-喹唑啉

(189)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(190)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-环丁氧基-喹唑啉

(191)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-环戊氧基-喹唑啉

(192)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-环己氧基-喹唑啉

(193)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-环丙基甲氧基-喹唑啉

(194)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-环戊基甲氧基-喹唑啉

(195)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-环己基甲氧基-喹唑啉

(196)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉

(197)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-环戊氧基-喹唑啉

(198)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-环戊基甲氧基-喹唑啉

(199)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-甲氧基-喹唑啉

(200)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-环戊氧基-喹唑啉

(201)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-{2-[N-(2-氧代-四氢呋喃-3-基)-N-甲基-氨基]-乙氧基}-6-环戊基甲氧基-喹唑啉

(202)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-6-甲氧基-喹唑啉

(203)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(6，6--二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丙氧基]-6-环戊氧基-喹唑啉

(204)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)丙氧基]-6-环戊基甲氧基-喹唑啉

(205)(R)-4-[(1-苯基-乙基)氨基]-7-[3-(6，6-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)丙氧基]-6-环戊氧基-喹唑啉

实施例6

含75mg活性物质的包衣片

1片心含：

活性物质 75.0mg

磷酸钙 93.0mg

玉米淀粉 35.5mg

聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg

羟丙基甲基纤维素 15.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

230.0mg

制备：

将活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和半数规定量的硬脂酸镁混合。在制片机中制造直径为13mm的坯料(blanks)、然后用适当的机器使这些坯料勉强通过1.5mm筛目的筛子、并与剩余的硬脂酸镁混合。将这种颗粒在制片机中压成所需形状的片剂。

片心重：230mg

冲模：9mm凸面体

用实际上含羟丙基甲基纤维素的薄膜对如此制备的片心进行包覆。将所得到的薄膜包衣片用蜂蜡上光。

包衣片重量：245mg

实施例7

含100mg活性物质的片剂

组合物

1片含：

活性物质 100.0mg

乳糖 80.0mg

玉米淀粉 34.0mg

聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg

硬脂酸镁 2.0mg

220.0mg

制备方法：

将活性物质、乳糖和淀粉混合在一起并用聚乙烯吡咯烷酮水溶液使之均匀湿润。过筛(2.0mm筛目)该湿组合物后，在rack型干燥器中于50℃干燥，再进行过筛(1.5mm筛目)并加入润滑剂。将所得到混合物压成片剂。

片重：220mg

直径：10mm双平面均是刻面且一面有切口

实施例8

含150mg活性物质的片剂

组合物

1片含：

活性物质 150.0mg

乳糖粉 89.0mg

玉米淀粉 40.0mg

胶体硅石 10.0mg

聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg

硬脂酸镁 1.0mg

300.0mg

制备：

用20℃聚乙烯吡咯烷酮水溶液使混合有乳糖、玉米淀粉和硅石的活性物质湿润，并通过1.5mm筛目的筛子。将于45℃干燥的颗粒再通过同样的筛子、并与规定量的硬脂酸镁混合。将该混合物压成片剂。

片剂重：300mg

冲模：10mm平面

实施例9

含150mg活性物质的硬胶囊

组合物

1个胶囊含：

活性物质 150.0mg

玉米淀粉(干) 约180.0mg

乳糖(粉剂) 约87.0mg

硬脂酸镁 3.0mg

约420.0mg

制备：

将活性物质与赋形剂混合，并通过0.75mm筛目的筛子、再用适合的装置均匀混合。将所得到的混合物包装成1号大小的硬胶囊。

胶囊填充物：约320mg

胶囊壳：1号大小硬胶囊

实施例10

含150mg活性物质的栓剂

1个栓剂含：

活性物质 150.0mg

聚乙二醇1500 550.0mg

聚乙二醇6000 460.0mg

聚氧乙烯山梨糖醇酐一硬脂酸酯 840.0mg

2000.0mg

制备：

将熔化了活性物质的栓剂块均匀分布后，将熔化物注入冷冻的塑模中。

实施例11

含10mg活性物质的悬浮液

100ml悬浮液含：

活性物质 1.00g

羧甲基纤维素钠盐 0.10g

对羟基苯甲酸甲酯 0.05g

对羟基苯甲酸丙酯 0.01g

葡萄糖 10.00g

甘油 5.00g

70％山梨糖醇溶液 20.00g

调味剂 0.30g

蒸馏水加至100ml

制备：

将蒸馏水加热至70℃。将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯与甘油和羧甲基纤维素钠盐溶解并搅拌。将该溶液冷却至室温并加入活性物质、搅拌使其均匀分散。加入并溶解糖、山梨糖醇溶液和调味剂后，搅拌排空该悬浮液以除去空气。

5ml悬浮液含50mg活性物质。

实施例12

含10mg活性物质的安瓿剂

组合物：

活性物质 10.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸馏水加至2.0ml

制备：

将活性物质溶解在需要量的0.01NHCl中，用常用的盐使之

等渗，过滤灭菌并转移至2ml安瓿中。

实施例13

含50mg活性物质的安瓿剂

组合物：

活性物质 50.0mg

0.01N盐酸适量

双蒸馏水加至10.0ml

制备：

将活性物质溶解在需要量的0.01NHCl中，用常用的盐使之

等渗，过滤灭菌并转移至10ml安瓿中。

实施例14

含5mg活性物质用于粉状吸入的胶囊

1个胶囊含：

活性物质 5.0mg

用于吸入的乳糖 15.0mg

20.0mg

制备：

将活性物质与用于吸入的乳糖混合。在制胶囊机中将该混合物装入胶囊中(空胶囊约重50mg)。

胶囊重：70.0mg

胶囊大小＝3

实施例15

含2.5mg活性物质用干手提式喷囊器吸入的溶液

1喷雾剂含：

活性物质 2.500mg

氯苄烷铵 0.001mg

1N盐酸适量

乙醇/水(50/50) 至15.000mg

制备：

将活性物质和氯苄烷铵溶解在乙醇/水(50/50)中。用1N盐酸调节溶液的pH。过滤所得到的溶液并转移至用于手提式喷雾器的适当容器(药筒)中。

内容物含量：4.5g

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1. 二环杂环,含这些化合物的药物组合物,及其制备方法 [P] . 中国专利： CN1150171C . 2004.05.19
2. 以二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物作为有效成分的药物组合物 [P] . 中国专利： CN106999488A . 2017-08-01
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