大黄有效成分提取工艺与三黄速释制剂及其制备方法

摘要

本发明公开的是中药大黄有效成分的提取工艺与三黄速释制剂及其制备方法。它是针对现有的三黄片质量不稳定,以及生物利用度低等缺陷而发明的。其特征是,它提供了两种大黄有效成分的精提工艺,和两种三黄速释制剂的新剂型,以及两种新剂型的制备方法。它通过对三黄片君药大黄中有效成分大黄结合蒽醌和大黄游离蒽醌的提取,使三黄制剂三味药的投料均为有效部位。并通过对三黄制剂新剂型辅料种类的筛选和最优化,同时利用固体分散技术,将传统的三黄片改进制成能快速释放有效成分的三黄分散片、三黄胶囊和三黄滴丸。从而可使新剂型药物在胃肠道大面积分布,增多吸收点,加快药物的溶出,提高生物利用度。

说明书

技术领域：本发明属于中成药三黄片技术领域，涉及三黄片组分之一的大黄有效成分提取工艺，以及在此基础上的三黄片新剂型开发与其制备方法。

背景技术：传统中成药三黄片组分为大黄、黄芩、黄连，剂型为糖衣片。其生产工艺是将大黄粉碎，处方量的1/2用30％乙醇提取，另1/2与含量70％的黄芩甙和盐酸黄连素并加适量的辅料经混合制粒、压片、包糖衣而成。其功能是清热解毒，泻火通便。2000年入中国药典。据《中国药事》1997第四期256-258页报道，目前，国内有近五十个生产厂。然而，现有的三黄片却存在着两大明显缺陷，缺陷之一是质量不稳定，在批与批之间，厂与厂之间的产品存在着很大差别。据《西北药学杂志》1995第五期221-222页报道，对四个厂家十批产品进行累计溶出百分率和崩解时限测定，结果T₅₀最快与最慢相差2.3倍，崩解时限最快与最慢相差2.4倍。缺陷之二是它的生物利用度低，其中的三类主要有效成分既大黄蒽醌类衍生物、黄芩甙、盐酸黄连素都是水难溶性药物。

发明内容：

本发明的任务是针对上述问题，通过对三黄片君药大黄中有效成分的提取，使三黄制剂三味药的投料均为有效部位，并通过对辅料种类的筛选和最优化，将传统的三黄片改进成快速释放有效成分的剂型，再利用固体分散技术制备出三黄速释制剂。

本发明的技术解决方案包括：

一种大黄有效成分提取工艺，其特征是：它由以下步骤完成，①大黄药材粗粉—热水煮提趁热过滤离心—上清液4℃冷置24小时离心—沉淀得结合蒽醌；②药渣加氢氧化钠溶液动态提取离心—上清液上强碱性阴离子交换柱—盐酸乙醇液洗柱—回收乙醇得沉淀—离心得游离蒽醌。

前述的大黄有效成分提取工艺是将其有效成分即大黄结合蒽醌与大黄游离蒽醌分别提取，还可以采用下述综合提取途径，即一种大黄有效成分提取工艺，其特征是：大黄粗粉50％乙醇50℃动态提取一过滤放置滤液—上清液回收乙醇调pH＝9-11上混合树脂柱—5％氢氧化钠乙醇混合液洗脱—洗脱液回收乙醇调pH＝2-3过滤沉淀为大黄总蒽醌。

在提取大黄有效部位后，即可以采用三黄的有效部位群开发三黄速释制剂，下面是第一种三黄速释制剂方案，可以表述为：一种三黄速释制剂，含有中药大黄、黄芩甙、盐酸黄连素，其特征是：它还含有微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素、20％可压性淀粉冷浆及硬脂酸镁，其组分含量如下：

大黄                      300g

黄芩甙                    21g

盐酸黄连素                5g

微晶纤维素                95-155g

羧甲基纤维素钠            10-40g

低取代羟丙基甲基纤维素    10-40g

20％可压性淀粉冷浆        适量

制备上述第一种三黄速释制剂的方法，其特征是：①采用分步法提取大黄有效成分中的结合蒽醌与游离蒽醌或者采用综合法提取大黄总蒽醌；②按照处方将其和黄芩甙、盐酸黄连素一起与羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素在球磨机中研磨混合；③再加微晶纤维素研磨混合后加适量20％可压性淀粉冷浆高速搅拌制粒；④湿粒在50℃烘箱中干燥后过40目筛网整粒。通过上述步骤得到的三黄速释颗粒，如果再加硬脂酸镁混合均匀，即可经压片包薄膜衣制成三黄速释分散片，也可以直接装入胶囊中即为三黄速释胶囊。

开发三黄速释制剂还可以采用下述方案，即第二种三黄速释制剂，具体表述为：一种三黄速释制剂，含有中药大黄、黄芩甙、盐酸黄连素，其特征是：它还含有PEG-6000，其组分含量如下：

大黄         300g

黄芩甙       21g

盐酸黄连素   5g

PEG-6000     210-325g

制备前述第二种三黄速释制剂方法，其特征是：①采用分步法提取大黄有效成分中的结合蒽醌与游离蒽醌或者采用综合法提取大黄总蒽醌；②按照配方将其和黄芩甙、盐酸黄连素一起加入无水乙醇，微热搅拌使溶解；③再加入处方量的PEG-6000熔融液中，搅拌混合至乙醇除尽为止；④待气泡除尽，在滴丸机中制成滴丸。

如前所述的两种三黄速释制剂，其产品方案以及相应的制备方法方案都是基于两种大黄有效成分提取工艺，也就是说两种大黄有效成分提取工艺是三黄速释制剂产品设计与制备的技术基础。那么，它们的药理依据是什么呢？发明人通过查阅大量文献资料确证了大黄在三黄片中的有效部位为大黄总蒽醌。其中大黄结合蒽醌和大黄游离蒽醌同时起作用，结合蒽醌起致泻作用，游离蒽醌起抑菌抗炎作用。而在现有技术中，大黄的使用并不是有效部位，而是全草粗加工入药，因此其药效不能充分发挥作用，这就必然造成三黄片的质量缺陷。而本发明提供的技术方案，通过对大黄的精加工，不仅去除了无效杂质，浓缩了有效部位，而且同时保留了结合蒽醌和游离蒽醌的存在。这样在三黄制剂中，使三味药的投料均为有效部位，从而使药效的充分发挥有了可靠的基础。通过实验用小鼠肠内容物推进速度为指标，比较新旧工艺提取物的泻下单项药理作用，结果：新工艺提取物与旧工艺提取物对炭末推进速度无明显差异(p＞0.05)，给药组与空白组比较差异明显(p＜0.05)。

两种三黄速释制剂产品，即三黄速释分散片或三黄速释胶囊和三黄速释滴丸的生产则是得益于固体分散技术。近二十年来，国内外开发了遇水可迅速崩解释放药物的速释固体制剂。速释固体制剂泛指服用后快速崩解或快速溶解的固体制剂。随着高分子化学研究的不断深入，越来越丰富的速释材料不断出现，速释固体制剂得到了迅速开发和利用。1980年英国药典首次收录分散片，分散片在冷水中三分钟之内崩解，分散成很小的颗粒，并形成均匀的混悬液，使药物在胃肠道大面积分布，加快药物的溶出度，不仅使吸收点增多，生物利用度提高，而且可降低药物对胃肠道的局部刺激。本发明正是受它的启示，通过对多种速释材料的反复试验研究，最终选择了技术方案中所给出的辅料，并经主、辅料研磨混合、微粉化、高速搅拌制粒或将主料加入辅料熔融液中搅拌混合等工艺过程，制成了两种形式的三黄速释制剂。

实验表明：三黄速释分散片与市售三黄糖衣片的溶出度和相对生物利用度比较，大黄总蒽醌在水中2小时的累计溶出百分率由糖衣片的60％升到100％，T₅₀由19分钟降到8分钟；黄芩甙在水中2小时累计溶出百分率由糖衣片的75％升到100％，T₅₀由45分钟降到18分钟。以黄芩甙为指标测得分散片的相对生物利用度为125.78％。用制备分散片的颗粒装胶囊，有效成分的溶出度和生物利用度比分散片更高。滴丸的溶散时限比市售的糖衣片的崩解时限由40分钟降到12分钟。

具体实施方式：

实施例1，大黄有效成分分离提取工艺。第一步先将大黄药材粗粉，再用热水煮提并趁热过滤离心，其上清液4℃冷置24小时离心，经沉淀得结合蒽醌；第二步，将药渣加氢氧化钠溶液动态提取离心，上清液上强碱性阴离子交换柱，再经盐酸乙醇液洗柱，然后回收乙醇得沉淀，最后离心得游离蒽醌。

实施例2，大黄有效成分综合提取工艺。先将大黄粗粉用50％乙醇在50℃下动态提取，然后过滤放置滤液，其上清液回收乙醇调pH＝9-11上混合树脂柱，再用5％氢氧化钠乙醇混合液洗脱，最后将洗脱液回收乙醇调pH＝2-3过滤沉淀后即为大黄总蒽醌。这里所说的混合树脂柱可选用AB-8和ZTC-II按1∶1比例混合。

实施例3，三黄分散片或三黄速释胶囊生产。具体步骤：(1)取大黄300g采用如前述实施例1的分步法或实施例2的综合法工艺提取大黄结合蒽醌和游离蒽醌或提取大黄总蒽醌。(2)将大黄总蒽醌与黄芩甙21g、盐酸黄连素5g、羧甲基纤维素钠10-40g、低取代羟丙基甲基纤维素10-40g一起在球磨机中研磨混合。(3)再加微晶纤维素95-155g研磨混合后加适量20％可压性淀粉冷浆高速搅拌制粒。(4)将湿粒在50℃烘箱中干燥后过40目筛网整粒。到此便得到了三黄速释制剂颗粒，不过，这些颗粒此时无法服用，还必须做成常规的服用剂型。至少有两种办法：一种是在颗粒中加1.5g硬脂酸镁并混合均匀，再压片包薄膜衣制成1000粒三黄速释分散片；另一种是直接将颗粒分装在1000粒胶囊中，即为三黄速释胶囊。

实施例4，三黄滴丸生产。由以下步骤完成：(1)取大黄300g采用如前述实施例1的分步法或实施例2的综合法工艺提取大黄结合蒽醌和游离蒽醌或提取大黄总蒽醌。(2)将大黄总蒽醌与黄芩甙21g、盐酸黄连素5g一起加入无水乙醇中，用微热搅拌使溶解。(3)再加入到210-325g的PEG-6000熔融液中，搅拌混合至乙醇除尽为止。(4)待熔融液气泡除尽，在滴丸机中制成1000滴丸。