包括一种阿片样物质镇痛剂和一种NMDA拮抗剂的局部给药组合物

摘要

本发明开发了一种阿片样物质局部给药的范例来确定吗啡的外周镇痛效应。在辐射热甩尾实验检测中,吗啡以及如[D－Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]脑啡肽(DAMGO)的肽局部给药产生有效的剂量效应依赖的镇痛作用。局部给药可以增强全身给药的效力,这与先前确定的外周和中枢位点的协同作用相似。反复每天局部接触吗啡可迅速产生局部耐受。吗啡局部耐受可以被全身或局部给药的N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂MK801和氯胺酮有效阻断。NMDA受体拮抗剂可以逆转已存在的吗啡耐受。局部给药的NMDA拮抗剂阻断局部吗啡耐受的作用说明外周NMDA受体介导局部吗啡的耐受。吗啡与[D－Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]脑啡肽(DAMGO)有交叉耐受,但与吗啡－6β－葡糖苷酸没有交叉耐受,说明有不同的作用机制。这些结果对阿片样物质的临床设计和利用有重要作用。本文描述了产生镇痛作用但不诱导耐受的局部药物组合物,其包括一种通过阿片受体发挥作用的镇痛剂以及一种NMDA受体拮抗剂。