8－氯－6,11－二氢－11－(4－亚哌啶基)－5H－苯并5,6环庚三烯并1,2－b吡啶口服组合物

摘要

本发明公开了含有8－氯－6,11－二氢－11－(4－亚哌啶基)－5H－苯并[5,6]环庚三烯并[1,2－b]吡啶(“DCL”)和DCL保护量的可药用碱性盐如磷酸氢钙以及其含量足以使至少约80%(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的至少一种崩解剂、优选两种崩解剂如微晶纤维素和淀粉并且适于口服给药以治疗哺乳动物、例如人的过敏反应的稳定的药物组合物。

说明书

              发明背景

本发明涉及含有8-氯-6,11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5,6]环庚三烯并[1,2-b]吡啶(以下称为“去羰基乙氧基氯雷他定”或“DCL”)并且基本不含DCL分解产物的适于口服给药以治疗哺乳动物过敏反应的药物组合物。

美国专利4,659,716公开了具有抗组胺特性并且基本没有镇静特性的去羰基乙氧基氯雷他定。该美国专利还公开了制备去羰基乙氧基氯雷他定的方法、其药物组合物以及使用该组合物治疗哺乳动物过敏反应的方法。

美国专利5,595,977公开了用去羰基乙氧基氯雷他定治疗过敏性鼻炎的药物组合物和方法。共同未决、共同拥有的美国专利申请系列号08/886,766(1997年2月7日申请)公开了去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型以及含有它们的药物组合物。

我们没有发现公开了本发明的药物组合物的现有技术。

需要生产适于哺乳动物口服给药的含有去羰基乙氧基氯雷他定的药物组合物，根据苛刻的美国和国际健康注册局的健康注册要求，例如FDA的药品生产和质量管理规范(“GMP”)的要求和国际协调会议(“ICH”)的指标，该药物应具有恒定的化学和物理学特性。

                 发明概述

我们发现，在现有技术中公开的赋形剂的存在下，去羰基乙氧基氯雷他定会发生变色和分解。我们发现，当避免使用酸性赋形剂并且将去羰基乙氧基氯雷他定与含有DCL保护量的可药用碱性盐的可药用载体介质混合时，可以使该问题得到解决。因此，本发明提供了在含有DCL保护量的可药用碱性盐的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的药物组合物。

本发明的药物组合物在开始时以及在将所述组合物于25℃和约60％相对湿度下存放至少24个月后，含有低于约1％的分解产物如N-甲酰基DCL。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了在可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定的药物组合物，其中，所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基DCL、优选低于约0.8％的N-甲酰基DCL、更优选低于约0.6％的N-甲酰基DCL。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了用于口服给药的药物组合物，该组合物在含有DCL保护量的可药用碱性盐和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的至少一种崩解剂的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。

本发明还提供用于口服给药的药物组合物，该组合物在含有DCL保护量的磷酸二氢钙(calcium dibasic phosphate)和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的微晶纤维素和淀粉的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了用于口服给药的药物组合物，该组合物在含有DCL保护量的磷酸二氢钙和其含量足以使至少约80％(重量)的药物组合物在约45分钟内溶解的微晶纤维素和淀粉的可药用载体介质中含有抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定，并且所述组合物含有低于约1％(重量)的N-甲酰基去羰基乙氧基氯雷他定。

本发明还提供了用于口服给药的优选的药物组合物，其含有：成分                    含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定    约0.5-15磷酸二氢钙二水合物USP   约10-90微晶纤维素NF            约5-60玉米淀粉NF              约1-60滑石USP                 约0.5-20

本发明还提供了用于口服给药的另一种优选的药物组合物，其含有：成分                    含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定    约0.5-15磷酸二氢钙二水合物USP    约45-60微晶纤维素NF             约20-40玉米淀粉NF               约5-15滑石USP                  约1-10

本发明还提供了用于口服给药的另一种优选的药物组合物，其含有：成分                    含量(重量％)去羰基乙氧基氯雷他定    约1-10磷酸二氢钙二水合物USP   约50-56微晶纤维素NF            约25-35玉米淀粉NF              约10-12滑石USP                 约2-5

本发明的药物组合物可用于治疗哺乳动物的过敏反应。

发明详述

在开发本发明组合物的过程中，我们发现，将去羰基乙氧基氯雷他定单独或与各种赋形剂(例如美国专利4,657,716和5,595,997中所公开的那些)一起在75％相对湿度(“RH”)和40℃的温度下存放时，会发生变色。我们发现，活性成分的这种颜色不稳定性似乎是由非常少量的降解产物所引起的，而所述降解产物是由于口服制剂、特别是片剂制剂中常用的各种赋形剂的存在所造成的。所发现的不适宜的赋形剂包括酸性赋形剂，其包括但不仅限于，硬脂酸、聚维酮和交联聚维酮，在水中的pH值低于7、优选在约3至5的范围内的其它酸性赋形剂以及其它赋形剂，例如乳糖、乳糖一水合物、苯甲酸钠和以Compritol 888的商标名销售的Glyceryl Behenate NF。在含有DCL、乳糖一水合物和硬脂酸的固体粉末制剂混合物(与实施例6的相同)中存在酸性赋形剂如硬脂酸会导致在40℃和75％ RH下一周后有大量(14％)的去羰基乙氧基氯雷他定分解。而将本发明的药物组合物置于同样的条件下较长的时间、例如3个约后，在本发明的药物组合物中所发现的去羰基乙氧基氯雷他定的分解低于约1％。参见以下实施例1-5、6和10。优选用于本发明药物组合物的可药用载体介质应基本不含、即含有低于约1％(重量)的酸性赋形剂。

在本发明的药物组合物中所发现的DCL的主要分解产物是N-甲酰基DCL。本发明的药物组合物在开始时和至少24个月的期间内均含有低于约1％(重量)的N-甲酰基DCL。优选在将本发明的药物组合物于约25℃和约60％RH下存放至少24个月后，所述组合物含有低于约0.8％(重量)、更优选低于约0.6％(重量)的N-甲酰基DCL。

本文所用的术语“可药用碱性盐”是指钙盐、镁盐或铝盐或它们的混合物，包括但不仅限于钙、镁和铝的碳酸盐、磷酸盐、硅酸盐和硫酸盐。特别适宜的可药用碱性盐包括无水硫酸钙、硫酸钙水合物如二水硫酸钙、无水硫酸镁、硫酸镁的水合物、磷酸氢钙(dibasiccalcium phosphate)、无水磷酸氢钙、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、硅酸铝、硅酸镁铝。优选使用钙的磷酸盐。更优选使用磷酸氢钙水合物。首选使用磷酸氢钙二水合物。

用于本发明组合物的可药用碱性盐的DCL保护量通常为组合物总重量的约50％。可药用碱性盐的DCL保护量与DCL抗过敏量的w/w比在约5∶1至约60∶1、优选约7∶1至约11∶1、首选约10∶1至约11∶1的范围内。

本文所用的术语“崩解剂”是指可以使本发明的组合物具有可药用的溶解速率的可药用材料或所述材料的组合，优选可以使本发明组合物的溶解速率为在约45分钟内有至少约80％(重量)溶解，溶解试验根据USP桨溶解试验<711>进行，USP 23/NF 18,1995,1791-1793页，美国药典委员会，INC.,Rockvile MD 20852。通常，溶解速率在0.1N HCl中于37℃下进行。本发明组合物的优选的溶解速率为在约30分钟内有至少约80％(重量)溶解，更优选本发明组合物的溶解速率为在约30分钟内有至少约90％(重量)溶解。

特另适宜的可药用崩解剂包括微晶纤维素、淀粉，例如预胶化的淀粉和玉米淀粉、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和糖果店的糖(一种研成了细粉的至少95％(重量)蔗糖和玉米淀粉的混合物)。本发明的药物组合物含有至少一种、优选至少两种、首选两种可药用崩解剂，其w/w比为约1∶1至3∶1。在本发明的一个优选的实施方案中，两种可药用崩解剂是纤维素和淀粉、优选玉米淀粉，其w/w比为约2∶1至约3∶1。

可药用碱性盐的保护量与可药用崩解剂的量的w/w比在约1.1∶1至约2∶1的范围内，优选约1.2∶1至约1.75∶1，首选约1.20∶1至约1.25∶1。

我们出人意料地发现，当将去羰基乙氧基氯雷他定与含有磷酸氢钙和微晶纤维素的载体介质(不含现有技术的赋形剂如硬脂酸或乳糖)混合时，我们制得了一种对变色稳定的药物组合物，其在敞口的陪替氏培养皿中于40℃和75％相对湿度下存放4周时，对变色稳定。在本发明的一个优选的实施方案中，载体介质还含有玉米淀粉和滑石。可用预胶化淀粉代替玉米淀粉；滑石可用PEG 8000代替。磷酸二氢钙可用二水合硫酸钙代替，但优选使用磷酸二氢钙。当将实施例10的本发明优选实施方案在塑料瓶或凸泡包装中于25℃/60％ RH或30℃/60％ RH存放9个月或于40℃/75％ RH存放6个月时，未观察到片剂的外观、水分含量、去羰基乙氧基氯雷他定的化学分析和溶解速率的明显改变(小于约1-2％(重量))。

本发明所用的去羰基乙氧基氯雷他定可以按照美国专利4,659,716的实施例Ⅵ制备。去羰基乙氧基氯雷他定以两种多晶型(1型和2型)存在，其可以按照共同拥有共同未决的美国专利申请系列号08/886,766(1997年2月7日申请)的方法和实施例1-3制备。这两种多晶型可以在本发明片剂的生产过程中互相转变。虽然任何一种多晶型都可以使用，但优选Ⅰ型。

             药物组合物

本发明的药物组合物含有作为活性成分的抗过敏有效量的去羰基乙氧基氯雷他定和可药用载体介质，所述可药用载体介质除特定量的磷酸二氢钙和微晶纤维素外，还包括其它可以是固体或液体的惰性可药用成分。固体形式的组合物包括散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。惰性可药用载体介质包括一种或多种还起稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。本发明药物组合物的固体剂量形式适于口服给药，包括散剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂、颊含片和栓剂。在散剂中，载体介质是微细的固体，它与微细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分与具有所需粘合特性的载体介质以适宜的比例混合并压制成所需的形状和大小。在本发明的药物组合物例如散剂和片剂中，DCL的抗过敏有效量为约0.5至约15％(重量)，优选约0.5至约10％(重量)，更优选约1至约10％(重量)。术语“组合物”包括以提供胶囊的包封材料为载体的活性化合物的制剂，在所述胶囊内，活性成分(含或不含其它载体)被载体介质包围，从而使它们形成一个整体。同样，也包括扁囊剂。

用于口服给药的去羰基乙氧基氯雷他定的抗过敏有效量为约1至50mg/天，优选约2.5至20mg/天，更优选约5至10mg/天，可以单次给药或分多次给药。首选的剂量为5mg，每天一次。

当然，确切的剂量和给药方案可以根据患者的需要(例如，男性或女性，年龄)以及所治疗的过敏病症的严重程度而改变。对于特定患者的适宜剂量和给药方案的确定是主治临床医师所熟知的。

去羰基乙氧基氯雷他定具有抗组胺特性。该抗组胺特性已在常规的动物模型、例如预防组胺诱导的豚鼠死亡中证实。还在猴子模型中证实了去羰基乙氧基氯雷他定的多晶型1型和2型的抗组胺特性。

一般实验

去羰基乙氧基氯雷他定可以按照美国专利4,659,716的实施例Ⅵ制备。磷酸二氢钙二水合物[Ca(H₂PO₄)₂·2H₂O]可以从Rhone PoulencRorer,Shelton,CT 06484获得；微晶纤维素可以从FMC CorporationFood & Pharmaceutical Products,Philadelphia,PA 19103获得，玉米淀粉NF可以从Natinal Strach & Chemical Corp.,Bridgewater,NJ 08807获得，滑石USP可以从Whittaker,Clark和Daniels,Inc.,South Plainfield,NJ 07080获得。

            片剂形式的本发明药物组合物的生产方法以下方法描述了片剂的制备：

淀粉糊的制备1．通过将玉米淀粉的成糊部分在装有搅拌器的适宜容器内分散在一部分蒸馏水中制备10w/w淀粉糊。2．在搅拌的同时，将容器内的物质加热至95℃并于该温度保持30分钟。3．向加热的混合物中补加纯净水并使所形成的淀粉糊冷却至约50   ℃。4．在搅拌的同时，向淀粉糊中加入去羰基乙氧基氯雷他定。制粒5．向适宜的流化床加工筒体内加入磷酸氢钙二水合物、一部分玉米淀粉和一部分微晶纤维素。将加工筒体置于流化床处理器内。6．使粉末床流化并混合3分钟。7．通过将步骤4的淀粉糊以适宜的喷雾速率(对于600,000片的批量大小，喷雾速率为500mL/分钟)泵入流化床中开始将粉末制粒，床温为22℃。8．将颗粒于60℃继续干燥，直至颗粒的最终干燥失重为2％或更低。9．将干燥的颗粒通过适宜的筛或磨。10．将颗粒加入到适宜的混合器中并加入所需量的剩余部分的微晶

纤维素、玉米淀粉和滑石。混合5分钟得到均匀的粉末混合物。

可将得到的混合物在适宜的包封机中填充到适宜的两节硬明胶胶囊中。还可将混合物在适宜的压片机中压制成适宜的大小和重量。

压片1．将最终的粉末混合物在适宜的压片机上压片，目标片重为100mg，硬度为7-9s.c.u(Strong-cobb单位)。

可以通过将压制的片剂加入到带有转盘和加热器的适宜包衣设备中对片剂进行薄膜包衣。将转盘上的片剂在大约30-50℃的温度下与通过将透明或有色的包衣材料溶解在纯净水中形成的包衣溶液接触。在片剂完全包衣后，可以向包衣的片剂中加入磨光粉以得到磨光的包衣片剂。或者，可以在本方法制粒阶段的步骤5或10、优选步骤5中以干粉的形式加入有色的包衣材料。优选基本不含有色包衣材料，即＜约1％，或者更优选完全不含会有不利影响的赋形剂如乳糖。

                  实施例1-5

按照上述的生产方法，使用下列成分并将粉末混合物压制成片剂。成分                    1mg     2.5mg   5mg    7.5mg   10mg

                    强度    强度    强度    强度   强度

                  (mg/片) (mg/片) (mg/片) (mg/片) (mg/片)去羰基乙氧基氯雷他定     1      2.5      5      7.5     10磷酸氢钙二水合物USP      53     53       53     53      53微晶纤维素NF             32     30.5     28     25.5    23玉米淀粉NF               11     11       11     11      11滑石USP                  3      3        3      3       3总量                     100    100      100    100     100

                    实施例6-9

按照实施例1-5的方法制备实施例6-9的片剂。

实施例6

成分                   mg/片

去羰基乙氧基氯雷他定    10

乳糖一水合物            69

玉米淀粉                18

硬脂酸                  2

二氧化硅                1

实施例7

成分                   mg/片

去羰基乙氧基氯雷他定    10

乳糖一水合物            59

微晶纤维素              8

预胶化淀粉              15

羧甲基纤维素钠          5

二氧化硅                1

硬脂酸                  2

实施例8

成分                   mg/片

去羰基乙氧基氯雷他定    2.5

磷酸氢钙二水合物    78.5

玉米淀粉            18

硬脂酸镁            1

实施例9

成分                   mg/片

去羰基乙氧基氯雷他定    2.5

微晶纤维素              10

甘露醇                  71.5

预胶化淀粉              15

硬脂酸镁                1

实施例6-9的片剂按照实施例1-5的方法制备，当将其在40℃和75％的相对湿度下置于敞口的陪替氏培养皿中时，不到一周后便迅速变色。实施例1-5的片剂的颜色稳定性

在40℃和75％相对湿度的条件下在敞口的陪替氏培养皿中研究上述实施例1-5的片剂的颜色稳定性。在该条件下于敞口的陪替氏培养皿中存放4周后，发现实施例1-5的片剂没有变色，仍为白色。当将去羰基乙氧基氯雷他定用其它赋形剂如乳糖和硬脂酸按照实施例1-5的方法配制并形成片剂时，实施例6-9的片剂在相同的存放条件下不到一周后便迅速变色。含有w/w/w比例为1∶7∶0.2的DCL、乳糖一水合物和硬脂酸的固体粉末制剂混合物(与实施例6的片剂相似)也会在40℃和75％相对湿度的相同存放条件下在不到一周后迅速分解；对该固体粉末制剂中的去羰基乙氧基氯雷他定的化学分析为最初含量的约86％，制剂的颜色为粉红色。

              实施例10

采用实施例1-5的方法，但将实施例3的制剂压制成片剂并进行薄膜包衣和磨光。

成分                   mg/片

去羰基乙氧基氯雷他定    5.0

磷酸氢钙二水合物USP    53.00

微晶纤维素NF           28.00

玉米淀粉NF             11.00

滑石NF                 3.00

薄膜包衣(蓝色)         6.00

薄膜包衣(透明)         0.6

磨光蜡¹                0.01

1.磨光蜡为1∶1 w/w Carnuba蜡和白蜡的混合物。

实施例10片剂的稳定性

对置于高密度聚乙烯瓶和凸泡包装内的样品测定实施例10片剂的化学分析、物理特性和光稳定性。

当将实施例10的片剂在塑料瓶或凸泡包装中于25℃/60％相对湿度(“RH”)或30℃/60％ RH下存放9个月或于40℃/75％ RH下存放6个月时，未观察到外观、水分含量、去羰基乙氧基氯雷他定的化学分析和溶解速率的明显改变(＜1-2％)。在40℃/75％ RH下6个月后，在存放于瓶(约0.8％)和凸泡(约1.2％)中的片剂中观察到了少量的降解，例如N-甲酰基DCL；在于25℃/60％或30℃/60％ RH下在凸泡或瓶中存放9个月的所有片剂样品中只观察到了仅约0.2-0.3％的降解产物。预期它可以满足国际协调会议(“ICH”)的杂质指标(对于5mg的片剂，在25℃/60％ RH下存放24个月或在30℃/60％ RH下存放12个月后杂质的含量为片剂重量的1％)。当将敞口培养皿中的片剂在25℃进行ICH光照条件1周后，分解产物的总量为0.34％(重量)。

                 实施例11

采用实施例10的方法，但在制粒阶段的步骤5以干粉的形式加入蓝色色淀，然后将制剂压制成片剂。

成分                    mg/片

去羰基乙氧基氯雷他定    5.0

磷酸氢钙二水合物USP     53.00

微晶纤维素NF            27.72

玉米淀粉NF              11.00

滑石NF            3.00

FD&C 2号蓝色淀    0.28

总量              100.00

预期实施例11的制剂具有与对实施例10的制剂所观察到的相似的化学分析及物理性质和光稳定性。

可以对本发明进行多种修饰和改变而不背离本发明的实质和范围，这对本领域技术人员是显而易见的。本文所述的具体实施方案仅仅是作为实施例来提供，本发明仅由所附的权利要求以及与所述权利要求所定义的范围等同的全部范围来限定。