大环内酯化合物用于治疗成人呼吸窘迫综合症的用途

摘要

本发明提供了用于预防或治疗成人呼吸窘迫综合症的大环内酯化合物,例如FK506物质及其相关化合物。本发明还公开了含有所述化合物的组合物。

说明书

技术领域

本发明涉及大环内酯化合物用于肺疾病的新用途。更具体地讲，本发明涉及大环内酯化合物用于预防或治疗成人呼吸窘迫综合症(以下称为ARDS)的新用途。

背景技术

ARDS被认为是全身性炎症反应综合症(SIRS)或多器官机能障碍综合症(MODS)的一部分。这是一种威胁生命的炎性肺疾病，其特征在于严重的急性血氧过少、呼吸窘迫和肺水肿。虽然在换气和循环疗法上取得了一定进展，但据报道，ARDS患者的死亡率仍然很高，在50％以上。

目前还没有用于ARDS的选择性的药物治疗。目前在临床上使用的是糖皮质激素抗炎甾体化合物(非常有效的免疫抑制剂)，但其疗效并不确定(TiPS,14∶436-441,1993)。即使使用非常高剂量的糖皮质激素对存在发生ARDS危险性的患者进行治疗时，既没有改善临床效果也没有逆转ARDS的进展(Chest.103:932-943,1993)。

本发明的公开

本发明的发明人出人意料地发现，下述的大环内酯化合物可用于预防或治疗ARDS。

因此，本发明提供大环内酯化合物用于预防或治疗ARDS的新用途。

此外，本发明还提供含有大环内酯化合物的ARDS预防剂或治疗剂。

此外，本发明还提供预防或治疗ARDS的方法，该方法包括，向哺乳动物施用所述的大环内酯化合物。

大环内酯化合物的一个具体例子是下式(Ⅰ)的三环化合物或其可药用盐：其中，相邻的取代基对R¹和R²、R³和R⁴以及R⁵和R⁶彼此独立地是

(a)两个相邻的氢原子，但R²还可以是烷基，或者

(b)在它们所连接的碳原子之间另外形成键；

R⁷是氢原子、羟基、保护的羟基、烷氧基或与R¹一起形成氧代基团；

R⁸和R⁹彼此独立地是氢原子或羟基；

R¹⁰是氢原子、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧代基团取代的烷基；

X是氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)或式-CH₂O-所示的基团；

Y是氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)或式N-NR¹¹R¹²或N-OR¹³所示的基团；

R¹¹和R¹²彼此独立地是氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²²和R²³彼此独立地是氢原子或烷基；

R²⁴是选择性取代的环系，所述环系可含有一个或多个杂原子；

n是1或2的整数；

除上述定义外，Y、R¹⁰和R²³可以与它们所连接的碳原子合在一起表示饱和或不饱和的5或6元含氮、硫和/或氧的杂环，所述杂环可以选择性地被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH₂Se(C₆H₅)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团所取代。

优选R²⁴是环(C_5-7)烷基，其例子如下。

(a)3,4-二氧代-环己基；

(b)3-R²⁰-4-R²¹-环己基，

其中R²⁰是羟基、烷氧基、氧代基团或-OCH₂OCH₂CH₂OCH₃基团，

R²¹是羟基、-OCN、烷氧基、可被适宜取代基取代的杂芳氧基、-OCH₂OCH₂CH₂OCH₃基团、保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基、对甲苯基氧基硫代羰基氧基或R²⁵R²⁶CHCOO-，

其中R²⁵是选择性保护的羟基或保护的氨基，

R²⁶是氢或甲基，或者

R²⁰和R²¹合在一起形成环氧环中的氧原子；或者

(c)被甲氧基甲基、选择性保护的羟甲基、酰氧基甲基(其中的酰基部分选择性地含有可被季铵化的二甲氨基或可被酯化的羧基)、可被保护的一个或多个氨基和/或羟基或氨基草酰氧基甲基取代的环戊基。优选的例子是2-甲酰基-环戊基。

以下将详细解释并给出以上通式(Ⅰ)中所用的定义及其具体的和优选的例子。

若无另外说明，术语“低级”是指含有1-6个碳原子的基团。

“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的优选例子包括直链或支链的脂族烃基残基，例如低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基和己基。

“链烯基”的优选例子包括含有一个双键的直链或支链脂族烃基残基，例如低级链烯基如乙烯基、丙烯基(例如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。

“芳基”的优选例子包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、三甲苯基和萘基。

“保护的羟基”和“保护的氨基”中的优选保护基是1-(低级烷硫基)-(低级)烷基如低级烷硫基甲基(例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更优选C₁-C₄烷硫基甲基，首选甲硫基甲基；

三取代的硅烷基如三(低级)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三叔丁基硅烷基等)或低级烷基-二芳基硅烷基(例如甲基二苯基硅烷基、乙基二苯基硅烷基、丙基二苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等)，更优选三(C₁-C₄)烷基硅烷基和C₁-C₄烷基二苯基硅烷基，首选叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基；和从羧酸、磺酸或氨基甲酸衍生得到的酰基如脂肪族、芳香族酰基或被芳香族基团取代的脂肪族酰基。

脂肪族酰基的例子包括选择性带有一个或多个适宜取代基如羧基的低级链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等；选择性带有一个或多个适宜取代基如低级烷基的环(低级)烷氧基(低级)链烷酰基，例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、薄荷基氧基乙酰基、薄荷基氧基丙酰基、薄荷基氧基丁酰基、薄荷基氧基戊酰基、薄荷基氧基己酰基等；樟脑磺酰基；或带有一个或多个适宜取代基如羧基或保护的羧基的低级烷基氨基甲酰基，例如羧基(低级)烷基氨基甲酰基(例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等)、三(低级)烷基硅烷基(低级)烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基(例如三甲基硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲酰基、三甲基硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三乙基硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三甲基硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲酰基等)等。

芳香族酰基的例子包括选择性带有一个或多个适宜取代基如硝基的芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等；选择性带有一个或多个适宜取代基如卤素的芳磺酰基，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等。

被芳族基团取代的脂肪族酰基的例子包括选择性带有一个或多个适宜取代基如低级烷氧基或三卤代(低级)烷基的芳基(低级)链烷酰基，例如苯乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等。

上述酰基中，更优选的酰基是选择性带有羧基的C₁-C₄链烷酰基、在环烷基部分带有两个(C₁-C₄)烷基的环(C₅-C₆)烷氧基(C₁-C₄)链烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、三(C₁-C₄)烷基硅烷基(C₁-C₄)烷氧羰基(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、选择性带有一个或两个硝基的苯甲酰基、带有卤素的苯磺酰基或带有C₁-C₄烷氧基和三卤代(C₁-C₄)烷基的苯基(C₁-C₄)链烷酰基。其中，首选乙酰基、羧基丙酰基、薄荷基氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、碘苯磺酰基和2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基。

优选的“5或6元含氮、硫和/或氧的杂环”的例子包括吡咯基和四氢呋喃基。

用于本发明的三环化合物(Ⅰ)及其可药用盐已知具有极佳的免疫抑制活性、抗微生物活性和其它药理学活性，因此可用于治疗或预防由于器官或组织移植所引起的排斥反应、移植物对抗宿主的疾病、自身免疫疾病和传染性疾病[EP-A-0184162、EP-A-0323042、EP-A-423714、EP-A-427680、EP-A-465426、EP-A-480623、EP-A-532088、EP-A-532089、EP-A-569337、EP-A-626385、WO89/05303、WO93/05058、WO96/31514、WO91/13889、WO91/19495、WO93/5059等]，这些文献所公开的内容引入本文作为参考。

具体地讲，指定为FR900506(=FK506)、FR900520(ascomycin)、FR900523和FR900525的化合物是由链霉茵属的微生物如Streptomyces tsukubaensis No.9993[保藏于国家工业科学技术署的生物科学和人类技术研究所(前身为工业科学技术署的发酵研究所)，地址为1-3,Higashi 1-chome,Tsukuba-shi,Ibaraki，日本，保藏日1984年10月5日，保藏号为FERM BP927]或吸水链霉菌亚种yakushimaemsis No.7238[保藏于国家工业科学技术署的生物科学和人类技术研究所(前身为工业科学技术署的发酵研究所)，地址为1-3,Higashi 1-chome,Tsukuba-shi,Ibaraki，日本，保藏日1985年1月12日，保藏号为FERM BP-928]产生的产物[EP-A-0184162]。具有如下化学式的FK506物质(通用名称他克莫司)是一种代表性化合物。

化学名称：17-烯丙基-1,14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧杂-4-氮杂三环[22.2.1.0^4,9]二十八碳-18-烯-2,3,10,16-四酮

三环化合物(Ⅰ)的优选例子是如下化合物，其中，相邻的取代基对R³和R⁴或R⁵和R⁶彼此独立地表示在它们所连接的碳原子之间所形成的键；

R⁸和R²³彼此独立地是氢原子；

R⁹是羟基；

R¹⁰是甲基、乙基、丙基或烯丙基；

X是(氢原子和氢原子)或氧代基团；

Y是氧代基团；

R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹和R²²是甲基；

R²⁴是3-R²⁰-4-R²¹-环己基，

其中R²⁰是羟基、烷氧基、氧代基团或-OCH₂OCH₂CH₂OCH₃基团，

R²¹是羟基、-OCN、烷氧基、可被适宜取代基取代的杂芳氧基、-OCH₂OCH₂CH₂OCH₃基团、保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基、对甲苯基氧基硫代羰基氧基或R²⁵R²⁶CHCOO-，

其中R²⁶是选择性保护的羟基或保护的氨基，

R²⁶是氢或甲基，或者

R²⁰和R²¹合在一起形成环氧环中的氧原子；

n是1或2的整数。

除FK506外，首选的三环化合物(Ⅰ)是ascomycin衍生物如卤代的ascomycin(例如33-表-氯-33-脱氧ascomycin)，该化合物公开于EP427680，例如66a。

大环内酯化合物的其它优选例子是雷怕霉素[默克索引(12版)，No.8288]及其衍生物。优选的衍生物的例子是O-取代的衍生物，其中，WO95/16691(该文献引入本文作为参考)的第1页所例举的式A的40位羟基被-OR¹所取代，其中，R¹是羟基烷基、氢烷氧基烷基、酰基氨基烷基和氨基烷基；例如40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷怕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷怕霉素和40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷怕霉素。这些O-取代的衍生物可以通过将雷怕霉素(或二氢或脱氧-雷怕霉素)与连接在离去基上的有机基团(例如RX，其中R是作为O-取代基所需的有机基团，例如烷基、烯丙基或苄基，X是离去基如CCl₃C(NH)O或CF₃SO₃)在适宜的反应条件下反应制得。反应可以在酸性或中性条件下进行，例如，当X是CCl₃C(NH)O时，在酸如三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸或其吡啶鎓或取代的吡啶鎓盐的存在下进行；或者当X是CF₃SO₃时，在碱如吡啶、取代的吡啶、二异丙基乙基胺或五甲基哌啶的存在下进行。首选的化合物是40-O-(2-羟基)乙基-雷怕霉素，该化合物公开于WO94/09010，其公开的内容引入本文作为参考。

三环化合物(Ⅰ)、雷怕霉素及其衍生物具有相似的基本结构(即三环大环内酯结构)以及至少一种相似的生物学特性(例如，免疫抑制活性)。

三环化合物(Ⅰ)、雷怕霉素及其衍生物可以是盐的形式，包括常规的无毒可药用盐，例如，与无机或有机碱形成的盐，特别是碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、铵盐和胺盐如三乙胺盐和N-苄基-N-甲基胺盐。

应当理解，本发明所用的大环内酯化合物可以存在构象异构体和一种或多种立体异构体，例如由于不对称碳原子或双键的存在而产生的光学异构体和几何异构体，所述构象异构体和异构体也包括在本发明的范围内。此外，大环内酯化合物可以是溶剂化物的形式，所述溶剂化物也包括在本发明的范围内。溶剂化物优选包括水合物和乙醇化物。

本发明所用的大环内酯化合物可以以纯净化合物或化合物的混合物的形式给药，或者，优选在可药用赋形剂或载体中给药。

本发明的药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如，固体、半固体或液体的形式，所述药物制剂含有本发明的大环内酯化合物作为活性成分，并且含有适于外部(局部)、肠内、静脉内、肌肉内或胃肠外应用的有机和无机载体或赋形剂。可将活性成分与用于片剂、小糖丸、胶囊、滴眼剂、栓剂、溶液剂(例如盐水)、乳液、混悬液(例如橄榄油)、软膏和其它适宜应用形式的常用无毒可药用载体混合。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、高岭土、胶态二氧化硅、土豆淀粉、尿素和适用于生产固体、半固体或液体形式制剂的其它载体，并可使用辅料、稳定剂、增稠剂、着色剂及香料。药物制剂中含有足以对疾病的进程或病症产生所需作用的有效量的活性化合物。

可用本发明的方法治疗的哺乳动物包括牲畜如牛、马等，家养动物如狗、猫、鼠等以及人。

尽管大环内酯化合物的治疗有效量取决于所治疗患者的年龄和病情，但在治疗疾病时常用的每日剂量为约0.0001-1000mg，优选0.001-500mg，更优选0.01-100mg活性成分，通常给药的平均单一剂量为约0.001-0.01mg,0.2-0.5mg,1mg,5mg,10mg,50mg,100mg,250mg和500mg。对人长期给药的每日剂量应在约0.1-0.3mg/kg/天的范围内。首选将大环内酯化合物以适宜的形式通过静脉内对人给药。

以下实施例更加详细地说明了本发明，应当理解，这些实施例并非想要限定本发明的范围。

实施例1

FK506物质                        1g

羟丙甲基纤维素2910(TC-5R)        1g

乳糖                             2g

交联羧甲基纤维素钠(Ae-Di-Sol)    1g

将FK506物质(1g)溶于乙醇(10m1)，然后向其中加入羟丙甲基纤维素2910(TC-5R)(1g)以制备悬浮液．向该悬浮液中加入二氯甲烷(5ml)制得均相溶液。将乳糖(2g)和交联羧甲基纤维素钠(商标：Ac-Di-Sol，生产商：Asahi Chemical Industry)均匀地悬浮在该溶液中，然后蒸除有机溶剂。将残余物用真空干燥器减压干燥10小时，用咖啡磨研磨2分钟然后过筛(32目)得到FK506物质的固体分散组合物(5g)。将该组合物通过常规方式制成胶囊得到每粒含1mg或5mgFK506物质的胶囊。

实施例2

FK506物质                         10mg

HC0-60(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)      400mg

乙醇                              至1ml

将FK506物质和HC0-60通过常规方式溶于乙醇制得含有上述成分的溶液。可将其用适宜体积的生理盐水稀释然后通过静脉内输注进行给药。

实施例3

按照下述方法评估FK506物质对ARDS模型的效力。

方法：

将15只体重为10.0-15.0kg的狗通过静脉内给药50mg/kg戊巴比妥钠进行麻醉。麻醉后，暴露并切开气管，然后进行套管插入术以便用30％O₂和70％N₂的混合物进行人工换气(潮气量：180ml/呼吸；呼吸速率：15-20次呼吸/分钟)并测量导气管的压力。器械操作包括插入两侧中央静脉和主动脉的聚乙烯导管，以及在主肺线(mainpulmonary line)中插入7F SwanGanz导管。连续监测并记录主动脉压、心率、中央静脉压、肺压力。用热稀释(thermodilution)技术一式两份地测量心输出量。分析从主动脉线获得的样品，该样品与各种肺功能有关，例如动脉血O₂张力(PaO₂)、血红蛋白氧饱和度(sO₂)和分流％等。当手术准备完成后，在研究开始前使动物安定(以确保动脉二氧化碳张力PaCO₂在35-45nnHg的范围内，pH在7.35-7.45的范围内)。使用加热垫以预防体温过低。在连续实验结束时，通过放血处死动物并用左肺测定两侧肺的湿重和干重比。将所有接受静脉内给药0.5mg/kg脂多糖(LPS)和30μg/kg佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)的动物分成3组。在接受LPS和PMA的第一组的5只动物中(用作对照)，在整个研究过程中输注盐水。在第二组的5只动物中，在注射LPS/PMA后立即静脉内输注甲基强的松龙(MP)(30mg/kg)。在第3组中，在注射LPS/PMA前30分钟开始静脉内输注FK506物质(0.025mg/kg/小时)并在整个实验过程中一直持续输注(直至LPS/PMA注射后6小时)。在LPS/PMA给药后，每小时均测定各血液动力学参数并分析动脉和静脉血气。将来自左侧下叶的肺样品置于容器内，在取出后立即称重，然后在烘箱(Sanyo,TSE)中于105℃干燥24小时。然后，测定干组织的重量。计算W/D比以评估肺水肿的程度。W/D比通过如下方法评估：

W/D比=肺的净湿重/肺的净干重。

所有数据均用平均值±标准偏差(S.E.)来表示。用ANOVA和Dunnett’s多重比较试验或学生-t检验来评估各组之间的统计学意义。当p＜0.05时，认为在各组之间存在显著性差异。

结果：

在所有3组之间未观察到各血液动力学参数改变的差异。尽管就与肺功能有关的各参数而言在对照和MP组有类似的改变，但在FK506物质组中，PaO₂、sO₂和分流％有明显的改善。此外，与对照(6.46±0.85)和MP组(7.84±0.75)相比，FK506物质组中的肺湿/干比趋向于减小(5.22±0.23)。用FK506物质处理引起上述比值剂量依赖性的逆转。

以上结果表明，大环内酯化合物如FK506物质对ARDS和/或急性肺损伤具有治疗效果。

本文所引用的专利、专利申请和出版物均引入文中作为参考。