5,11－二氢二苯并b,e1,4氧氮杂衍生物和含有相同物质的药用组合物

摘要

以下通式的5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物和其类似物具有钙通道拮抗作用并且它们在治疗和预防肠道疾病例如消化道异常动力功能尤其是应激性肠道综合征方面是有效的。

说明书

本发明背景

本发明涉及具有钙通道拮抗作用并且有效治疗和预防肠道疾病例如消化道异常动力功能，尤其是应激性肠道综合征的5，11—二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂衍生物、其立体异构体、其药学上可接受的盐和它们的水合物以及含有它们的药用组合物。

如欧洲专利第0404359A1号中公开了5，11—二氢二苯并[b，e][1，4]硫氮杂衍生物用作选择性作用在胃肠道上的钙通道拮抗剂。另外Quinn P．等和Wallis R．M．等也分别在Brit．J．Pharmacol．1994，112(增刊)，摘要第573页中和Brit．J．Pharmacol．1994，112(增刊)，摘要第574页中公开了(S)—5—[1—(4—甲氧基苯基)乙基]吡咯烷—2—基甲基]—5，11—二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂马来酸盐具有如上所述的相同作用。然而，这些化合物中的缺陷之一是它们具有抗胆碱能作用从而引起了如口渴和瞳孔散大的副作用。

因为社会环境已经变得愈加复杂，许多人已经暴露于严重的压力，并且患有主要伴有应激性肠道运动和腹部疼痛的应激性肠道综合征的患者在数量上逐渐增加。给予患有这些疾病的患者的药物包括抗胆碱能药物、松弛药物、抗腹泻药物、肠道药物、粘膜麻痹剂、用于控制消化道动力功能的药物、自律药物、中国传统药物、抗焦虑药物、抗抑郁药物、睡眠促进药物和抗精神病药物。然而，这些药物临床作用仍然是不足的，并且鉴于它们的副作用这些药物并不总是令人满意的。在这些情况下，需要开发优良的具有改善消化道动力功能作用的新药物。

本发明概述

本发明的一个目的是提供优良的具有改善消化道动力功能作用的新化合物。

本发明的另一个目的是提供含有这样新化合物的药用组合物。

本发明的其它目的从以下给出的描述和下列实施例中是显而易见的。

通常认为钙通道拮抗剂在治疗由肠道收缩异常加速引起的疾病方面例如应激性肠道综合征是有效的，因为它们具有抑制平滑肌收缩的功能。事实上，据报道钙通道拮抗剂如尼卡地平和维拉帕米对应激性肠道综合征是有效的[Am．J．Gastroenterol．，80，317(1985)；Gut．28，1609(1987)；J．Clin．Psychiatry．，48，388(1987)和Pharmacol．Ther．，60，121(1993)]。然而，因为钙通道拮抗剂的主要作用是在心血管系统，目前很少在临床上使用这些拮抗剂。在这些情况下，本发明人对于以开发具有在心血管系统无效但选择性作用于肠道并且能够用于肠道异常运动功能，尤其是应激性肠道综合征的低毒性的钙通道拮抗剂为目的做了深入细致的研究。在这些研究之后，本发明人已经发现以下通式[Ⅰ—Ⅰ]或[Ⅰ—Ⅱ]代表的化合物对于肠道具有选择性钙通道拮抗活性并且能够用于消化道异常运动功能的治疗。在此发现的基础上完成本发明。

也就是本发明涉及由以下通式[Ⅰ—Ⅰ]或[Ⅰ—Ⅱ]代表的5，11—二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂衍生物、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐和它们的水合物和含有它们作为活性成分的药用组合物，特别是用于治疗或预防消化道异常运动功能的药用组合物：

其中R¹到R⁵可彼此相同或不同，并且它们每一个代表氢原子、低级烷氧基基团、氨基基团或烷基氨基基团，条件是它们中至少一个代表氨基基团或烷基氨基基团；R⁶和R⁷可彼此相同或不同，并且它们每一个代表氢原子或羟基基团，或者它们一起形成=O；并且Y¹代表亚甲基基团，硫原子或羟基次甲基基团；

其中R¹¹到R¹⁵可为彼此相同的或不同的，并且它们每一个代表氢原子、卤素原子、氰基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、氨基基团或烷基氨基基团，或者R¹⁵和R¹¹、R¹¹和R¹²、R¹²和R¹³或R¹³和R¹⁴一起形成—O(CH₂)_nO—基团(n为1、2或3)；Y²代表亚甲基基团、硫原子或羟基次甲基基团：A代表CH₂、CHOH、CO或O，B代表CH₂或CHOH：或者A—B代表CH=CH和D代表CH₂、CH₂—CH₂或CH₂—CH₂—CH₂。优选实施方案的描述

由以上通式[Ⅰ—Ⅰ]中的R¹到R⁵代表的低级烷氧基基团优选为那些具有1至5个碳原子的并且更优选为那些具有1至3个碳原子的基团。由R¹到R⁵代表的烷基氨基基团包括单烷基氨基基团和二烷基氨基基团。该烷基基团优选为那些具有1至5个碳原子的并且更优选为那些具有1至3个碳原子的基团。

在本发明中，优选地R¹到R⁵中之一为氨基基团或烷基氨基基团，并且余者为氢原子。进一步地，在这个情况中，R⁶和R⁷每一个为氢原子。Y¹优选为亚甲基基团。

在本发明中R¹和R²可为彼此相同的或不同的，并且它们每一个代表氢原子、氨基基团或烷基氨基基团。优选地R¹和R²不同时代表氢原子并且R³、R⁴和R⁵每一个为氢原子。优选地在本发明中R¹和R²两者代表氨基基团或烷基氨基基团，并且更优选地R¹和R²中之一代表氨基基团或烷基氨基基团而另一个代表氢原子。也优选R¹和R²中之一代表氨基基团或烷基氨基基团而另一个代表低级烷氧基基团。特别优选R²代表氨基基团或烷基氨基基团和R¹代表氢原子。

在本发明中优选通式[Ⅰ—Ⅰ]中的R⁶和R⁷每一个代表氢原子并且Y¹代表亚甲基基团。在这些化合物中特别优选的化合物为那些由下式代表的化合物，即(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂、(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二乙基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂、(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂、(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂和(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(2—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂以及它们的药学上可接受的盐和它们的水合物。本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能够由例如以下方法A—1产生：其中R¹到R⁷和Y¹如上定义，并且X¹代表氯原子、溴原子或碘原子。优选地是R⁶和R⁷每一个为氢原子并且Y¹为亚甲基基团。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能够在溶剂中的碱存在下由化合物[Ⅱ]与如上通式[Ⅲ—1]代表的卤化物反应产生。

该反应溶剂包括酰胺例如N，N—二甲基甲酰胺、醚类例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环和1，2—二甲氧基乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、苯和二甲基亚砜。该碱包括碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨化锂、正丁基锂、甲醇钠和叔丁醇钾。

该反应温度通常在0至150℃范围内，优选为室温至100℃。

依该反应温度和溶剂的变化而定的反应时间通常为1至150小时。

每一个化合物[Ⅲ—Ⅰ]和碱的量为每摩尔化合物[Ⅱ]至少需要一摩尔的量，优选为1至5摩尔。

用作上述反应中起始原料的化合物[Ⅱ]能够由熟知的方法来生成[J．Med．Chem．，7，609(1964)]。

以上通式[Ⅲ—Ⅰ]代表的氯代物能够由熟知的方法从半胱氨酸与甲醛反应得到的脯氨酸、羟基脯氨酸和硫代脯氨酸生成[EPO404359A1]。

在方法A—1中本发明化合物的立体化学结构按文献[EPO404359A1和Tetrahedron，37，2173(1981)]中描述的反应机制确定。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]也能由以下方法B—1生成：

其中R¹到R⁷如上定义，Y¹代表亚甲基基团、硫原子或羟基次甲基基团，V代表用于保护氨基基团的基团如叔丁氧基碳基基团、苄氧基羰基基团或对甲苯磺酰基基团，并且W和W’每一个代表离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基基团或对甲苯磺酰基基团。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能够由滴加例如以上通式[Ⅳ—Ⅰ]的N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基甲基对甲苯磺酸酯到化合物[Ⅱ]中以在溶剂中实施该反应并由此形成通式[Ⅴ—Ⅰ]的化合物，除去保护基团，得到通式[Ⅵ—Ⅰ]的化合物，并在碱存在下使该化合物与通式[Ⅶ—Ⅰ]的化合物反应。

用于该方法的碱和反应溶剂可与那些用于上述反应A—1的化合物相同。

其中任何的R¹到R⁵为氨基基团或单烷基氨基基团的本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]能够由合成前体来生成，其中该氨基基团或单烷基氨基基团用氨基保护基团如叔丁氧基羰基基团、苄基氧羰基基团、对甲苯磺酰基基团、苄基基团或三苯甲游基基团，或通过方法A—1或B—1用相应的硝基化合物来保护；并且然后除去该保护基团或还原该硝基化合物以得到氨基基团或单烷基氨基基团。烷基氨基化合物或二烷基氨基化合物也能由相应的氨基化合物或单烷基氨基化合物进行N—烷基化得到。

其中R代表氢原子或低级烷氧基基团，R⁶、R⁷和Y¹如上定义，R⁸和R⁹每一个代表氢原子或低级烷基基团，并且Z代表氨基保护基团如叔丁氧基羰基基团、苄氧基羰基基团、对甲苯磺酰基基团、苄基基团或三苯甲游基基团。

通过常规方法从化合物[Ⅷ]除去该保护基团，得到化合物[Ⅹ]，或者化合物[Ⅸ]通过催化氢化或用金属还原，得到化合物[Ⅺ]，随后使其烷基化。由此得到化合物[Ⅹ]至[Ⅻ]。通过使用常规烷基化试剂如烷基卤化物或对烷基甲苯磺酸酯即可容易地进行烷基化，或者通过还原性烷基化，其中该化合物与羰基化合物进行缩合，然后对该缩合物进行还原。通过从化合物[Ⅵ]生成[Ⅹ]和然后将该产物转化为化合物[Ⅻ]的两步得到二烷基化合物。当R⁸和R⁹为相同的低级烷基基团时，该化合物能够直接一步转化为化合物[Ⅻ]。

在通式[Ⅰ—Ⅱ]中，R¹¹到R¹⁵的卤素原子包括氟原子和氯原子；该低级烷氧基基团包括那些具有1至5个碳原子如甲氧基、乙氧基和正丙氧基基团的基团；该烷基氨基基团包括单烷基氨基基团和二烷基氨基基团；—O(CH₂)_nO—基团包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基基团。在这些卤素原子中，氟原子是优选的；在这些低级烷氧基基团中，那些具有1至3个碳原子的基团是优选的。在单烷基氨基基团和二烷基氨基基团中，那些其中具有1至5个碳原子的烷基基团是优选的并且其中具有1至3个碳原子的烷基基团是更优选的。尤其优选的是二烷基氨基基团。

A—B—D优选为CHOH—CH₂—CH₂、CH₂—CHOH—CH₂、CH=CH—CH₂、CO—CH₂—CH₂、O—CH₂—CH₂或CH₂—CH₂—CH₂。

在通式[Ⅰ]中，Y²优选为亚甲基基团，并且R¹¹到R¹⁵不同时为氢原子。R¹¹和R¹²可彼此相同或不同并且它们每一个优选地代表氢原子、卤原子、氰基基团、羟基基团、低级烷氧基基团、氨基基团或烷基氨基基团，R¹³到R¹⁵每一个代表氢原子，R¹¹和R¹²一起形成—O(CH₂)_nO—基团(n为1、2或3)。优选地R¹¹代表氢原子和R¹²代表卤素原子或低级烷氧基基团。更优选地，R¹²代表甲氧基基团和R¹¹和R¹³到R¹⁵每一个代表氢原子，或者R¹¹代表氨基基团或烷基氨基基团，并且R¹²到R¹⁵每一个代表氢原子。在这些化合物中，特别优选的化合物为(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂、它们的药学上可接受的盐和它们的水合物：本发明化合物[Ⅰ—Ⅱ]能够由例如以下方法A—2生成：其中R¹¹到R¹⁵、A、B、D和Y²如上定义，并且X²代表氯原子、溴原子或碘原子。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅱ]能够在溶剂中的碱存在下由化合物[Ⅱ]与如上通式[Ⅲ—Ⅱ]代表的卤化物反应产生。

用于上述反应A—1的相同的反应溶剂和碱能够用于该反应。

该反应温度通常在0至150℃范围内，优选为室温至100℃。

依反应温度和溶剂的变化而定的反应时间通常为1至150小时。

每一个化合物[Ⅲ—Ⅱ]和碱的量为每摩尔化合物[Ⅱ]至少需要一摩尔的量，优选为1至5摩尔。

用作上述反应中的起始原料的化合物[Ⅱ]能够由熟知的方法来生成[J．Med．Chem．，7，609(1964)]。

以上通式[Ⅲ—Ⅱ]代表的卤化物能够由熟知的方法从半胱氨酸与甲醛反应得到的脯氨酸、羟基脯氨酸和硫代脯氨酸生成[EPO404359A1]。

在方法A—2中本发明化合物的立体化学结构按文献[EPO404359A1和Tetrahedron，37，2173(1981)中描述的反应机制确定。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅱ]也能由以下方法B—2生成：其中R¹¹到R¹⁵、A、B、D和Y²如上定义，V代表氨基保护基团如叔丁氧基碳基基团、苄氧基羰基基团或对甲苯磺酰基基团，并且W和W’每一个代表离去基团如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰基基团或对甲苯磺酰基基团。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅱ]能够由把例如以上通式[Ⅳ—Ⅱ]的N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基甲基对甲苯磺酸酯滴加到在溶剂中的化合物[Ⅱ]中以实施该反应来生成，并且由此形成通式[Ⅴ—Ⅱ]的化合物，除去保护基团，得到通式[Ⅳ—Ⅱ]的化合物，并使该化合物与通式[Ⅶ—Ⅱ]的化合物反应。

用于该方法的反应溶剂可与那些用于上述反应方法A—1相同。

氨基取代的化合物能够由上述方法C生成。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]和[Ⅰ—Ⅱ]的药学上可接受的盐为矿酸盐(无机酸盐)例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如乙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、天门冬氨酸和甲磺酸盐。在它们当中无机酸盐为优选的。

本发明化合物[Ⅰ—Ⅰ]和[Ⅰ—Ⅱ]具有一个或多个不对称碳原子并且它们具有旋光异构体。这些旋光异构体、它们的任何混合物和外消旋体包括在本发明化合物中。在它们当中，其中在吡咯烷环的2—位的构型处于R—型的化合物为优选的。由于本发明化合物和它们的药学上可接受的盐能够以它们的水合物或溶剂化产物形式存在，它们也包括在本发明中。

当本发明化合物以药用制剂或药用组合物的形式使用时，其能够与药用辅助剂如药学上可接受的赋形剂、载体和稀释剂适当混合，并且以通过常规方法制备的片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粉颗粒剂、丸剂、糖浆剂、混悬剂、乳剂、膏剂、栓剂或注射剂的形式口服或非肠道给药。在本发明中，含有作为活性成分的本发明化合物和药学上可接受的载体和／或稀释剂的医用制剂或医用组合物为优选的。在此可使用的载体和稀释剂包括葡萄糖、蔗糖、乳糖、滑石粉、二氧化硅、纤维素、甲基纤维素、淀粉、明胶、1，2—亚乙基乙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、水、油和脂肪。

依疾病的种类、患者的年龄和体重而定能够适宜地选择本发明化合物的给药剂量和次数。例如，在用于治疗肠道疾病如应激性肠道综合征的本发明化合物的口服给药中，一天一次全部给予或一天分为数份给予大约0．1至1．000mg量的化合物。

以下实施例、试验实施例和制备实施例将进一步阐明本发明，该实施例决不意味着限制本发明的范围。[制备实施例1]制备(R)—和(S)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

在氨气氛下以己烷洗涤60％氢化钠(1．44g，36mmol)并然后将其混悬在二甲基亚砜(100ml)中。将5，11—二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂[H．L．Yale，等．J．Med．Chem．，7，609(1964)](6．0g，30mmol)加入到该得到的混悬液中，并在50℃下将该生成混合物搅拌60分钟。向其中滴加在二甲基亚砜(60ml)中(R)—N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基对甲基甲苯磺酸酯(12．8g，36mmol)的溶液，并在50℃下将所得到的混合物搅拌3小时。把该反应溶液倾入到用冰／水冷却的5％硫酸氢钾水溶液中。用乙酸乙酯提取后，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液先后洗涤并干燥。减压下蒸发溶剂。通过柱层析处理残余物。在用乙酸乙酯和己烷(1∶11)的混合溶剂洗脱后减压下蒸发溶剂，得到(R)—5，11—二氢—5—[1—(叔丁氧基羰基)—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(2．57g，22％)。

把4M盐酸／二氧六环溶液(1．5ml)加入到400mg的(R)—5，11—二氢—5—[1—(叔丁氧基羰基)—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂的二氧六环溶液(1．5ml)中，并在室温下将混合物搅拌1小时。减压下蒸发溶剂。把残余物溶于二氯甲烷(20ml)中。将三乙胺(0．16ml，1．1mmol)加入到所得到的溶液中，然后室温下搅拌30分钟并随后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。以硫酸镁干燥有机层。减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物即(R)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(280mg，96％)。ESI／Mass：281[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．40—1．48(1H，m)，1．50—1．90(3H，m)，2．55(1H，b)，2．76—2．96(2H，m)，3．28—3．38(1H，m)，3．62—3．82(2H，m)，5．33(2H，s)，6．75—6．83(3H，m)，6．97—7．03(2H，m)，7．10—7．15(1H，m)，7．24—7．32(2H，m)

以与上述相同方法，由(S)—N—叔丁氧基羰基—2—吡咯烷基甲基对甲苯磺酸酯，得到(S)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂。该化合物的NMR和质谱与上述那些相同。实施例1(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

把(R)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)(420mg，1．5mmol)、2—(4—二甲基氨基苯基)乙基对甲苯磺酸酯(640mg，2mmol)、碳酸钠(210mg，2mmol)和碘化钠(30mg，0．2mmol)加入到乙腈(20ml)中，并且该混合物在90℃下加热回流14小时。减压下蒸发溶剂，并且在乙酸乙酯和水中分配该残余物。有机层用水洗涤，然后经硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂。通过柱层析处理残余物，先后用二氯甲烷和二氯甲烷／2M甲醇铵(50∶1)作为洗脱剂来洗脱。收集适宜的馏分并减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(240mg，37％)。NMR(CDCl₃)δ：1．57—1．87(4H，m)，2．20—2．30(1H，m)，2．47—2．58(1H，m)，2．73—2．79(3H，m)，2．94(6H，s)，2．99—3．10(1H，m)，3．16—3．26(1H，m)，3．35(1H，dd，J=9．4，13．0Hz)，4．10(1H，dd，J=3．6，13．0Hz)，5．21(1H，d，J=11．7Hz)，5．33(1H，d，J=11．7Hz)，6．72—6．85(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．92—7．08(3H，m)，7．1 4(2H，d，J=8．7Hz)，7．20—7．35(2H，m)实施例2(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

把0．6ml的4M盐酸／二氧六环加入到238mg的(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂的二氯甲烷(10ml)溶液中，并把该溶液搅拌5分钟。减压下蒸发溶剂。该残余物用乙醇、二甲氧基乙烷和乙醚的混合溶剂进行重结晶，得到白色固体的标题化合物(204mg，73％)。熔点：164—169℃。ESI／Mass：428[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．90—2．30(4H，m)，2．77—2．88(1H，m)，2．95—3．05(1H，m)，3．10—3．28(1H，m)，3．16(6H，s)，3．42—3．54(2H，m)，3．58—3．70(1H，m)，3．86—3．96(1H，m)，4．23(1H，dd，J=7．2，14．1Hz)，4．67(1H，dd，J=5．4，14．1Hz)，5．14(1H，d，J=12．6Hz)，5．29(1H，d，J=12．6Hz)，6．80—6．90(3H，m)，7．00—7．14(3H，m)，7．20—7．33(2H，m)，7．40(2H，d，8．7Hz)，7．74(2H，d，8．7Hz)实施例3(S)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

以与实施例1相同的方法，由(S)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)得到标题化合物(产率：38％)。该化合物的NMR和质谱与实施例1得到的化合物的数据相同。实施例4(S)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法，通过处理实施例3中得到的化合物，得到以白色固体形式的标题化合物(产率：72％)。该化合物具有与实施例2得到的化合物相同的NMR和质谱。熔点：165—170℃。实施例5(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二乙基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

以与实施例1相同的方法，使用2—(4—二乙基氨基苯基)乙基溴，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：74％)。NMR(CDCl₃)δ：1．16(6H，t，J=8．OHz)，1．63—1．90(4H，m)，2．25—2．35(1H，m)，2．50—2．62(1H，m)，2．70—2．86(3H，m)，3．03—3．15(1H，m)，3．22—3．30(1H，m)，3．36(4H，q，J=8．0Hz)，3．41(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．17(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．26(1H，d，J=13．0Hz)，5．34(1H，d，J=13．OHz)，6．65(2H，d，J=11．7Hz)，6．76—6．82(3H，m)，6．99—7．12(3H，m)，7．07(2H，d，11．7Hz)，7．25—7．32(2H，m)实施例6(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二乙基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法，通过处理在实施例5中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：90％)。熔点：143—146℃。ESI／质谱：456[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．15(6H，t，J=8．0Hz)，1．92—2．26(3H，m)，2．33—2．47(1H，m)，3．03—3．17(2H，m)，3．22—3．35(2H，m)，3．53—3．60(1H，m)，3．60—3．70(4H，m)，3．70—3．80(1H，m)，4．04(1H，dd，J=10．3，14．6Hz)，4．33(1H，dd，J=5．0，14．6Hz)，5．18(1H，d，J=14．0Hz)，5．50(1H，d，J=14．0Hz)，6．80—6．94(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．23—7．30(2H，m)，7．35—7．57(5H，m)实施例7(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

把(R)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)(220mg，O．78mmol)、2—[4—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基氯代物(400mg，1．02mmol)、碳酸钠(110mg，1．02mmol)和碘化钠(20mg，0．13mmol)加入到乙腈(15ml)中，并且该混合物在90℃下加热回流15小时。减压下蒸发溶剂，并且在乙酸乙酯和水中分配该残余物。有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂。通过柱层析处理残余物，然后用二氯甲烷作为洗脱剂来洗脱。收集适宜的馏分并减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(380mg，97％)。NMR(CDCl₃)δ：1．51(9H，s)，1．62—1．90(4H，m)，2．20—2．32(1H，m)，2，48—2，56(1H，m)，2．72—2．80(3H，m)，3．00—3．10(1H，m)，3．16—3．22(1H，m)，3．35(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．08(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．21(1H，d，J=13．0Hz)，5．32(1H，d，J=13．0Hz)，6．74—6．86(3H，m)，6．96—7．08(3H，m)，7．13(2H，d，J=9．3Hz)，7．25—7．35(2H，m)，7．29(2H，d，9．3Hz)

以与实施例2相同的方法处理该产物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：57％)。熔点：176—180℃。ESI／Mass：400[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．92—2．20(3H，m)，2．32—2．45(1H，m)，3．00—3．14(2H，m)，3．20—3．34(2H，m)，3．48—3．58(1H，m)，3．72—3．80(1H，m)，3．84—3．96(1H，m)，4．37(1H，dd，J=4．7，15．3Hz)，4．02(1H，dd，J=10．7，11513z)，5．19(1H，d，J=14．3Hz)，5．50(1H，d，J=14．3Hz)，6．83—6．96(3H，m)，7．09—7．20(3H，m)，7．25—7．40(6H，m)实施例8(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例7相同的方法，通过使用2—[4—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基氨基)苯基]乙基氯化物，得到以淡黄色油形式存在的(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—N—叔丁氧基羰基—N—甲基氨基苯基]乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(产率：82％)。NMR(CDCl₃)δ：1．46(9H，s)，1．64—1．90(4H，m)，2．22—2．30(1H，m)，2．52—2．60(1H，m)，2．74—2．84(3H，m)，3．03—3．13(1H，m)，3．16—3．25(1H，m)，3．16(3H，s)，3．35(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．09(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．21(1H，d，J=13．0Hz)，5．32(1H，d，J=13．OHz)，6．75—6．86(3H，m)，7．00—7．20(7H，m)，7．28—7．34(2H，m)。

以与实施例2相同的方法处理该产物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：63％)。熔点：134—137℃。ESI／Mass：414[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．94—2．20(3H，m)，2．32—2．46(1H，m)，3．00—3．15(2H，m)，3．06(3H，s)，3．20—3．38(2H，m)，3．50—3．60(1H，m)，3．72—3．80(1H，m)，3．84—3．95(1H，m)，4．04(1H，dd，J=10．3，15．7Hz)，4．32(1H，dd，J=5．3，15．7Hz)，5．19(1H，d，J=14．0Hz)，5．50(1H，d，J=14．0Hz)，6．82—6．96(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．27—7．35(2H，m)，7．37—7．50(5H，m)实施例9(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

以与实施例1相同的方法，通过使用2—(3—二甲基氨基苯基)乙基对甲苯磺酸酯，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：56％)。NMR(CDCl₃)δ：1．63—1．90(4H，m)，2．21—2．31(1H，m)，2．54—2．63(1H，m)，2．73—2．82(3H，m)，2．95(6H，s)，3．06—3．14(1H，m)，3．17—3．26(1H，m)，3．37(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．12(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．22(1H，d，J=13．0Hz)，5．34(1H，d，J=13．0Hz)，6．58—6．63(3H，m)，6．76—6．83(3H，m)，6．98—7．32(6H，m)实施例10(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法处理在实施例9中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：89％)。熔点：125—128℃。ESI／Mass：428[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．95—2．20(3H，m)，2．33—2．43(1H，m)，3．02—3．15(2H，m)，3．20—3．36(2H，m)，3．28(6H，s)，3．54—3．64(1H，m)，3．72—3．80(1H，m)，3．83—3．92(1H，m)，4．08(1H，dd，J=10．0，15．7Hz)，4．30(1H，dd，J=5．7，15．7Hz)，5．20(1H，d，J=14．3Hz)，5．52(1H，d，J=14．3Hz)，6．80—6．95(3H，m)，7．08—7．20(2H，m)，7．24—7．40(4H，m)，7．7．48—7．57(3H，m)。实施例11(S)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例9相同的方法，由(S)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)得到标题化合物(产率：62％)。该化合物具有与实施例9中得到的化合物相同的NMR谱和质谱。实施例12(S)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法处理在实施例11中得到的化合物，得到以淡褐色固体形式存在的标题化合物(产率：79％)。该产物具有与实施例10中得到的化合物相同的NMR和质谱。实施例13(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例7相同的方法，通过使用2—[3—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基氯代物，得到以淡黄色油形式存在的(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—(N—叔丁氧基羰基)氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(产率：90％)。NMR(CDCl₃)δ：1．52(9H，s)，1．65—1．90(4H，m)，2．20—2．28(1H，m)，2．52—2．60(1H，m)，2．73—2．84(3H，m)，3．03—3．14(1H，m)，3．15—3．21(1H，m)，3．37(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．09(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．21(1H，d，J=13．3Hz)，5．33(1H，d，J=13．3Hz)，6．75—6．90(4H，m)，7．00—7．15(3H，m)，7．16—7．36(5H，m)

以与实施例2相同的方法处理该产物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(84％)。熔点：149—152℃。ESI／Mass：400[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．93—2．20(3H，m)，2．32—2．46(1H，m)，3．03—3．20(1H，m)，3．24—3．36(1H，m)，3．52—3．64(1H，m)，3．70—3．80(1H，m)，3．82—3．96(1H，m)，4．07(1H，dd，J=10．0，15．3Hz)，4．30(1H，dd，J=5．7，15．3Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．48(1H，d，J=14．0Hz)，6．83—6．96(3H，m)，7．08—7．20(2H，m)，7．25—7．55(7H，m)。实施例14(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例7相同的方法，通过使用2—[3—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基氨基)苯基]乙基对甲苯磺酸酯，得到以淡黄色油形式存在的(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基)氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(产率：83％)。NMR(CDCl₃)δ：1．47(9H，s)，1．64—1．90(4H，m)，2．20—2．30(1H，m)，2．74—2．86(3H，m)，3．03—3．14(1H，m)，3．15—3．24(1H，m)，3．27(3H，s)，3．37(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．10(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．22(1H，d，J=13．3Hz)，5．34(1H，d，J=13．0Hz)，6．67—6．83(3H，m)，7．99—7．05(3H，m)，7．09—7．12(3H，m)，7．23—7．30(3H，m)

以与实施例2相同的方法处理该产物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(63％)。熔点：179—181℃。ESI／Mass：414[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．95—2．20(3H，m)，2．32—2．43(1H，m)，30．4—3．1O(2H，m)，3．08(3H，s)，3．56—3．66(1H，m)，3．70—3．80(1H，m)，3．83—3．95(1H，m)，4．08(1H，dd，J=10．0，16．0Hz)，4．30(1H，dd，J=5．7，16．0Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．50(1H，d，J=14．0Hz)，6．80—6．95(3H，m)，7．12—7．20(2H，m)，7．25—7．40(6H，m)，7．48—7．54(1H，m)实施例15(S)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例14相同的方法，通过使用(S)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)，得到以淡黄色油形式存在的(S)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—(N—叔丁氧基羰基—N—甲基)氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(产率：58％)。

通过以与实施例2相同的方法处理上述得到的化合物，得到以淡褐色固体形式存在的标题化合物(产率：80％)，并然后减压下蒸发溶剂。该化合物与在实施例14中得到的化合物具有相同的NMR和质谱。实施例16(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(2—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例7相同的方法，由2—[2—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基]乙基对甲苯磺酸酯，得到(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(2—(N—叔丁氧基羰基氨基)苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂。将该产物溶于二氯甲烷中。把4M的盐酸／二氧六环加入到所得到的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂。把残余物在0．5M的NaOH和氯仿中分配。该有机层经过硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：43％)。NMR(CDCl₃)δ：1．60—1．90(4H，m)，2．20—2．28(1H，m)，2．56—2．65(1H，m)，2．70—2．81(3H，m)，3．02—3．11(1H，m)，3．22—3．27(1H，m)，3．33(1H，dd，J=10．7，14．1Hz)，4．07(1H，dd，J=4．3，14．1Hz)，5．17(1H，d，J=13．0Hz)，5．29(1H，d，J=13．0Hz)，6．65—6．80(5H，m)，6．92—7．08(5H，m)，7．20—7．34(2H，m)实施例17(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(2—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法处理在实施例16中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：88％)。熔点：168—172℃。ESI／Mass：400[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．96—2．20(3H，m)，2．32—2．41(1H，m)，3．14—3．20(2H，m)，3．30—3．44(2H，m)，3．70—3．83(2H，m)，3．84—3．94(1H，m)，4．24(1H，s)，4．26(1H，s)，5．18(1H，d，J=14．0Hz)，5．43(1H，d，J=14．0Hz)，6．83—6．95(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．25—7．44(7H，m)实施例18(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(2—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

把实施例16中得到的化合物(130mg，0．32mmol)溶解于3ml乙腈中。将37％甲醛水溶液(0．3ml，3．7mmol)和氰基硼氢化钠(30mg，0．48mmol)加入到该得到的溶液中，并且使之在那里溶解。剧烈搅拌下滴加0．2ml冰乙酸并在室温下将该混合物搅拌0．5小时。用固体碳酸氢钠中和该反应混合物。在用乙酸乙酯提取以后，用硫酸镁洗涤该有机层。减压下蒸发溶剂。经过柱层析法处理该残余物。先后用二氯甲烷和二氯甲烷／甲醇(50∶1)洗脱之后，收集适宜的馏分。减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(95mg，69％)。NMR(CDCl₃)δ：1．64—1．90(4H，m)，2．25—2．35(1H，m)，2．57—2．66(1H，m)，2．69(6H，s)，2．74—2．87(1H，m)，2．90—3．00(2H，m)，3．08—3．17(1H，m)，3．23—3．29(1H，m)，3．39(1H，dd，J=10．7，14．0Hz)，4．15(1H，dd，J=4．0，14．0Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．32(1H，d，J=14．0Hz)，6．74—6．83(3H，m)，7．00—7．08(3H，m)，7．12—7．17(2H，m)，7．20—7．23(2H，m)，7．28—7．34(2H，m)实施例19(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法处理在实施例18中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(56％)。熔点：170—172℃。ESI／Mass：428[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．93—2．18(3H，m)，2．32—2．47(1H，m)，3．17(6H，s)，3．25—3．33(2H，m)，3．34—3．44(2H，m)，3．68—3．88(2H，m)，3．90—3．97(1H，m)，4．25(1H，s)，4．27(1H，s)，5．08(1H，d，J=14．7Hz)，5．35(1H，d，J=14．7Hz)，6．75—6．95(3H，m)，7．06—7．20(2H，m)，7．25—7．80(7H，m)实施例20(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基—4—甲氧基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例1相同的方法，通过使用2—(3—二甲基氨基—4—甲氧基苯基)乙基对甲苯磺酸酯，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：64％)。NMR(CDCl₃)δ：1．63—1．90(4H，m)，2．20—2．36(1H，m)，2．50—2．64(1H，m)，2．70—2．86(3H，m)，2．79(6H，s)，3．00—3．16(1H，m)，3．18—3．24(1H，m)，3．38(1H，t，J=13．0Hx)，3．97(3H，s)，4．10(1H，d，J=13．0Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．34(1H，d，J=14．0Hz)，6．76—6．86(6H，m)，7．00—7．16(3H，m)，7．24—7．32(2H，m)实施例21(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(3—二甲基氨基—4—甲氧基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例2相同的方法，通过处理在实施例20中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：72％)。熔点：141—144℃。ESI／Mass：458[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．94—2．20(3H，m)，2．32—2．42(1H，m)，3．00—3．16(2H，m)，3．23—3．36(2H，m)，3．27(6H，s)，3．50—3．63(1H，m)，3．70—3．80(1H，m)，3．82—3．92(1H，m)，4．04(3H，s)，4．08(1H，dd，J=10．3，15．7Hz)，4．30(1H，dd，J=5．3，15．7Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．54(1H，d，J=14．0Hz)，6．80—6．94(3H，m)，7．10—7．20(2H，m)，7．25—7．40(5H，m)，7．70(1H，s)实施例22(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—甲氧基—3—氨基苯基)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例7相同的方法，通过使用2—[3—(N—叔丁氧基羰基氨基)—4—甲氧基]苯基乙基对甲苯磺酸酯，得到以淡黄色油形式存在的(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—[3—(N—叔丁氧基羰基氨基)—4—甲氧基苯基]乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(产率：86％)。NMR(CDCl₃)δ：1．52(9H，s)，1．63—1．90(4H，m)，2．20—2．30(1H，m)，2．50—2．62(1H，m)，2．72—2．80(3H，m)，3．04—3．17(1H，m)，3．18—3．24(1H，m)，3．30—3．40(1H，m)，3．85(3H，s)，4．12—4．18(1H，m)，5．20(1H，d，J=14．0Hz)，5．34(1H，d，J=14．0Hz)，6．74—6．84(5H，m)，7．00—7．08(2H，m)，7．10—7．16(2H，m)，7．23—7．36(2H，m)

以与实施例2相同的方法处理该化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(69％)。熔点：151—155℃。ESI／Mass：430[M+H+]NMR(CD₃OD)δ：1．92—2．20(3H，m)，2．30—2．42(1H，m)，2．92—3．08(2H，m)，3．18—3．30(2H，m)，3．48—3．56(1H，m)，3．68—3．78(1H，m)，3．83—3．93(1H，m)，3．97(3H，s)，4．06(1H，dd，J=10．20，15．7Hz)，4．29(1H，dd，J=5．7，15．7Hz)，5．21(1H，d，J=14．0Hz)，5．49(1H，d，J=14．0Hz)，6．82—6．94(3H，m)，7．08—7．18(3H，m)，7．26—7．40(5H，m)实施例23(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

把(R)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)(280mg，1．0mmol)、3—(4—甲氧基苯基)—1—丙基溴化物(320mg，1．4mmol)、碳酸钠(150mg，1．4mmol)和碘化钠(20mg，O．13mmol)加入到乙腈(20ml)中，并且该混合物在90℃下加热回流13小时。减压下蒸发溶剂，并且在乙酸乙酯和水中分配该残余物。有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂。通过柱层析处理残余物，然后用二氯甲烷作为洗脱剂来洗脱。收集适宜的馏分并减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(310mg，72％)。NMR(CDCl₃)δ：1．60—1．90(6H，m)，2．10—2．20(1H，m)，2．28—2．38(1H，m)，2．53—2．77(4H，m)，2．80—2．90(1H，m)，3．12—3．18(1H，m)，3．40(1H，dd，J=9．4，13．0Hz)，3．80(3H，s)，4．08(1H，dd，J=3．6，13．0Hz)，5．22(1H，d，J=11．7Hz)，5．33(1H，d，J=11．7Hz)，6．76—6．90(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．94—7．10(3H，m)，7．16(2H，d，J=8．7Hz)，7．28—7．35(2H，m)。实施例24(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂盐酸盐：

把0．5ml的4M盐酸／二氧六环加入到290mg在实施例23中得到的化合物的二氯甲烷(10ml)溶液中，并把该混合物搅拌5分钟。减压下蒸发溶剂。该残余物用丙酮和乙醚的混合溶剂进行重结晶，得到白色固体的标题化合物(268mg，79％)。熔点：172—174℃。ESI／Mass：429[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．86—2．08(2H，m)，2．12—2．28(3H，m)，2．30—2．46(1H，m)，2．57—2．80(4H，m)，3．25—3．36(2H，m)，3．78(3H，s)，3．80—3．88(1H，m)，4．20(1H，dd，J=7．2，14．1Hz)，4．58(1H，dd，J=5．1，14．1Hz)，5．16(1H，d，J=12．3Hz)，5．25(1H，d，J=12．3Hz)，6．77—6．91(3H，m)，6．80(2H，d，J=8．7)，6．95—7．10(3H，m)，7．04(2H，d，J=8．7)，7．21—7．33(2H，m)实施例255，11—二氢—5—[[(2R)—1—[(3S)—3—羟基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

以与实施例23相同的方法，通过使用(S)—（+)—3—氯—1—苯基—1—丙醇，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：78％)。ESI／Mass：415[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．57—1．96(6H，m)，2．05—2．15(1H，m)，2．57—2．66(1H，m)，2．70—2．80(1H，m)，3．08—3．30(1H，m)，3．30—3．40(1H，m)，3．42(1H，dd，J=9．9，12．9Hz)，4．26(1H，dd，J=3．0，12．9Hz)，4．93—5．00(1H，m)，5．25(1H，d，J=11．7Hz)，5．32(1H，d，J=11．7Hz)，6．76—6．90(3H，m)，6．98—7．08(2H，m)，7．12—7．18(1H，m)，7．20—7．40(7H，m)实施例265，11—二氢—5—[[(2R)—1—[(3S)—3—羟基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例25中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：55％)。熔点：149—150℃。ESI／Mass：415[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．90—2．00(1H，m)，2．02—2．28(3H，m)，2．30—2．41(1H，m)，2．70—2．82(1H，m)，2．85—3．00(1H，m)，3．36—3．48(1H，m)，3．64—3．76(2H，m)，3．86—3．96(1H，m)，4．21(1H，dd，J=8．4，14．1Hz)，4．71(1H，dd，J=4．5，14．1Hz)，5．03—5．06(1H，m)，5．23(1H，d，J=12．0Hz)，5．28(1H，d，J=12．0Hz)，6．80—6．88(3H，m)，7．03—7．17(3H，m)，7．25—7．38(7H，m)实施例275，11—二氢—5—[[(2R)—1—[(3S)—3—羟基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例23相同的方法，通过使用(R)—(—)—3—氯—1—苯基—1—丙醇，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：78％)。NMR(CDCl₃)δ：1．60—1．95(5H，m)，2．15—2．25(2H，m)，2．45—2．53(1H，m)，2．60—2．70(1H，m)，2．92—3．00(1H，m)，3．30—3．38(1H，m)，3．31(1H，dd，J=9．9，12．9Hz)，4．05(1H，dd，J=3．0，12．9Hz)，5．05—5．09(1H，m)，5．19(1H，d，J=11．7Hz)，5．28(1H，d．J=11．7Hz)，6．72—6．80(3H，m)，6．86—6．94(1H，m)，6．96—7．02(2H，m)，7．22—7．32(3H，m)，7．37—7．44(2H，m)，7．48—7．54(2H，m)实施例285，11—二氢—5—[[(2R)—1—[(3R)—3—羟基—3—苯基丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例27中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：74％)。熔点：179—182℃。ESI／Mass：415[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．90—2．00(1H，m)，2．02—2．26(3H，m)，2．28—2．41(1H，m)，2．75—2．88(1H，m)，2．97—3．07(1H，m)，3．36—3．48(1H，m)，3．50—3．78(2H，m)，3．92—4．03(1H，m)，4．17(1H，dd，J=8．7，14．1Hz)，4．67(1H，dd，J=4．5，14．1Hz)，4．88—4．92(1H，m)，5．19(1H，d，J=12．3Hz)，5．26(1H，d，J=12．3Hz)，6．80—6．92(3H，m)，6．98—7．15(3H，m)，7．20—7．38(7H，m)实施例295，11—二氢—5—[[(2R)—1—[(2R)—2—羟基—3—(4—甲氧基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基]甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例23相同的方法，通过使用(R)—(—)—3—氯—1—(4—甲氧基苯基)—2—丙醇[C．F．Koelsch等，J．Am．Chem．Soc．，52，1164(1930)]，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：78％)。NMR(CDCl₃)δ：1．62—1．88(4H，m)，2．23—2．31(2H，m)，2．70—2．78(3H，m)，2．82—2．92(1H，m)，3．05—3．15(1H，m)，3．32(1H，dd，J=9．9，12．9Hz)，3．80(3H，s)，3．83—3．94(1H，m)，4．05(1H，dd，J=3．6，12．9Hz)，5．21(1H，d，J=12．0Hz)，5．30(1H，d．J=12．0Hz)，6．76—6．80(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．94—7．10(3H，m)，7．16(2H，d，J=8．7Hz)，7．28—7．35(2H，m)实施例30

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例29中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：74％)。熔点：178—181℃。ESI／Mass：445[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．88—2．00(1H，m)，2．00—2．26(3H，m)，2．62—2．68(1H，m)，2．82—2．97(3H，m)，3．18—3．35(1H，m)，3．77(3H，s)，3．98—4．08(1H，m)，4．13(1H，dd，J=8．4，13．8Hz)，4．28(1H，d，J=5．1)，4．52(1H，dd，J=4．6，13．8Hz)，4．53—4．62(1H，m)，5．16(1H，d，J=12．6Hz)，5．24(1H，d，J=12．6Hz)，6．79—6．91(4H，m)，6．83(2H，d，J=8．7)，6．98—7．11(2H，m)，7．08(2H，d，J=8．7)，7．19—7．30(2H，m)实施例31(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)—2—丙烯—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例23相同的方法，通过使用4—甲氧基肉桂基溴化物，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：29％)。NMR(CDCl₃)δ：1．68—1．92(4H，m)，2．37—2．44(1H，m)，2．92—3．00(1H，m)，3．16—3．24(1H，m)，3．30—3．50(2H，m)，3．55(1H，dd，J=9．4，13．0Hz)，3．80(3H，s)，4．19(1H，dd，J=3．6，13．0Hz)，5．23(1H，d，J=11．7Hz)，5．34(1H，d．J=11．7Hz)，6．20—6．32(1H，m)，6．50(d，J=16．0Hz)，6．70—6．80(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．7Hz)，6．96—7．12(3H，m)，7．17—7．28(2H，m)，7．32(2H，d，J=8．7Hz)实施例32(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—甲氧基苯基)—2—丙烯—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例31中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：46％)。熔点：120—122℃。ESI／Mass：427[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．88—2．00(1H，m)，2．10—2．20(3H，m)，2．85—2．95(1H，m)，3．55—3．68(1H，m)，3．70—3．92(3H，m)，3．80(3H，s)，4．13(1H，dd，J=9．0，13．8Hz)，4．61(1H，dd，J=5．1，13．8Hz)，5．19(1H，d，J=12．3Hz)，5．34(1H，d，J=12．3Hz)，6．25—6．35(1H，m)，6．53(1H，d，J=15．9Hz)，6．67—6．85(3H，m)，6．87(2H，d，J=8．7)，6．93—7．08(3H，m)，7．14—7．22(7H，m)，7．34(2H，d，J=8．7)实施例33(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—甲氧基苯基氧)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例23相同的方法，通过使用2—(4—甲氧基苯基氧)乙基溴化物，得到以淡黄色固体形式存在的标题化合物(341mg，79％)。NMR(CDCl₃)δ：1．62—1．90(4H，m)，2．28—2．36(1H，m)，2．70—2．90(2H，m)，3．17—3．28(2H，m)，3．36—4．43(1H，m)，3．77(3H，s)，4．02—4．20(3H，m)，5．26(1H，d，J=12．3Hz)，5．33(1H，d．J=12．3Hz)，6．72—6．88(7H，m)，7．00—7．15(3H，m)，7．28—7．34(2H，m)实施例34(R)—5，11—二氢—5—[1—[2—(4—甲氧基苯基氧)乙基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例33中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(产率：78％)。熔点：186—191℃。ESI／Mass：431[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．90—2．03(1H，m)，2．13—2．23(3H，m)，3．02—3．12(1H，m)，3．23—3．32(1H，m)，3．54—3．63(1H，m)，3．70—3．82(1H，m)，3．73(3H，s)，3．83—3．96(1H，m)，4．23(1H，dd，J=8．1，14．1Hz)，4．29—4．35(1H，m)，4．53—4．62(1H，m)，4．68(1H，dd，J=5．1，14．1Hz)，5．21(1H，d，J=12．6Hz)，5．29(1H，d，J=12．6Hz)，6．76—6．88(7H，m)，6．98—7．15(3H，m)，7．22—7．32(2H，m)实施例35(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例23相同的方法，通过使用3—(4—二甲基氨基苯基)—1—丙基对甲苯磺酸酯，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(产率：54％)。NMR(CDCl₃)δ：1．60—1．90(6H，m)，2．08—2．20(1H，m)，2．28—2．40(1H，m)，2．48—2．61(2H，m)，2．62—2．78(1H，m)，2．80—2．90(1H，m)，2．90(6H，s)，3．10—3．21(1H，m)，3．41(1H，dd，J=4．2，13．2Hz)，4．10(1H，dd，J=3．3，13．2Hz)，5．21(1H，d，J=11．7Hz)，5．30(1H，d，J=11．7Hz)，6．70(2H，d，8．4Hz)，6．75—6．84(3H，m)，6．91—7．07(3H，m)，7．07(2H，d，8．4Hz)，7．22—7．32(2H，m)实施例36(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(4—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例35中得到的化合物，得到以淡褐色固体形式存在的标题化合物(产率：86％)。ESI／Mass：442[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．50—2．00(4H，m)，2．10—2．20(2H，m)，2．32—2．44(1H，m)，2．62—2．68(3H，m)，3．05(6H，s)，3．33—3．46(2H，m)，3．80—3．90(1H，m)，4．19(1H，dd，J=7．2，14．1Hz)，4．59(1H，dd，J=5．1，14．1Hz)，5．16(1H，d，J=12．3Hz)，5．29(1H，d，J=12．3Hz)，6．81—6．91(3H，m)，6．86(2H，d，J=8．1)，6．96—7．05(2H，m)，7．09(2H，d，J=8．1)，7．20—7．36(3H，m)实施例37(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(3—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂

以与实施例23相同的方法，通过使用3—(3—二甲基氨基苯基)—1—丙基甲苯磺酸酯，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(304mg，69％)。NMR(CDCl₃)δ：1．60—1．92(6H，m)，2．10—2．20(1H，m)，2．30—2．48(1H，m)，2．56—2．72(3H，m)，2．84—2．96(1H，m)，2．98(6H，s)，3．12—3．18(1H，m)，3．36(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．10(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．24(1H，d，J=13．0Hz)，5．32(1H，d，J=13．0Hz)，6．60—6．65(3H，m)，6．76—6．84(3H，m)，6．98—7．36(6H，m)实施例38(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(3—二甲基氨基苯基)丙烷—1—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例35中得到的化合物，得到以淡褐色固体形式存在的标题化合物(338mg，95％)。熔点：120—123℃。ESI／Mass：442[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．60—2．00(4H，m)，2．00—2．20(2H，m)，2．24—2．62(1H，m)，2．70—2．92(3H，m)，3．00—3．22(1H，m)，3．10(6H，s)，3．33—3．50(2H，m)，4．19(1H，dd，J=6．7，16．0Hz)，4．59(1H，dd，J=6．7，16．0Hz)，5．02(1H，d，J=13．7Hz)，5．11(1H，d，J=13．7Hz)，6．80—6．96(4H，m)，7．07(2H，t，J=8．1)，7．95(1H，d，J=8．1Hz)，7．23—7．32(2H，m)，7．40(1H，t，J=8．1)，7．60(1H，d，J=8．1Hz)，7．83(1H，s)实施例39(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(3—(N—甲基氨基苯基)丙烷—l—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂：

把(R)—5，11—二氢—5—(2—吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(制备实施例1)(280mg，1．0mmol)、3—[3—(N—叔丁氧基羰基-N—甲基氨基)苯基]—1—丙基对甲苯磺酸酯(503mg，1．2mmol)、碳酸钠(127mg，1．2mmol)和碘化钠(30mg，0．2mmol)加入到乙腈(15ml)中，并且该混合物在90℃下加热回流9小时。减压下蒸发溶剂，并且在乙酸乙酯和水中分配该残余物。有机层用水洗涤并经硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂。通过柱层析处理该残余物，然后先后用二氯甲烷和二氯甲烷／甲醇(50／1)作为洗脱剂来洗脱。收集适宜的馏分并减压下蒸发溶剂，并把该残余物溶于二氯甲烷中。将1．0ml的4M盐酸／二氧六环加入到该得到的溶液中，使其在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，并在0．5M的NaOH和氯仿中分配该残余物。经硫酸镁干燥该有机层，并减压下蒸发溶剂，得到以淡黄色油形式存在的标题化合物(376mg，88％)。NMR(CDCl₃)δ：1．60—1．78(4H，m)，1．95(2H，q，J=8．6Hz)，2．08-2．17(1H，m)，2．28—2．38(1H，m)，2．52—2．72(3H，m)，2．82—2．92(1H，m)，2．86(3H，s)，3．08—3．16(1H，m)，3．60(1H，dd，J=10．7，14．3Hz)，4．09(1H，dd，J=3．7，14．3Hz)，5．24(1H，d，J=13．0Hz)，5．34(1H，d，J=13．0Hz)，6．45—6．53(2H，m)，6．58—6．62(1H，m)，6．76—6．85(3H，m)，6．99—7．16(4H，m)，7．27—7．35(2H，m)实施例40(R)—5，11—二氢—5—[1—[3—(3—二甲基氨基苯基)丙烷—l—基]—2—吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]氧氮杂二盐酸盐：

以与实施例24相同的方法，通过处理在实施例39中得到的化合物，得到以白色固体形式存在的标题化合物(297mg，68％)。熔点：126—129℃。ESI／Mass：428[M+H+]NMR(CDCl₃)δ：1．85—2．35(6H，m)，2．63—2．78(2H，m)，2．82—2．95(1H，m)，2．97(3H，s)，3．37—3．52(2H，m)，3．70一3．86(2H，m)，4．13(1H，dd，J=8．7，15．3Hz)，4．59(1H，dd，J=6．0，15．3Hz)，5．18(1H，d，J=14．0Hz)，5．31(1H，d，J=14．0Hz)，6．78—6．88(3H，m)，6．99—7．07(3H，m)，7．12—7．32(5H，m)，7．44—7．50(1H，m)，7．58(1H，s)

如下将给出药用制剂的实施例。药用制剂实施例1

将以下成分混合并通过常规方法制成片剂，得到含有50mg／片的活性成分的片剂。实施例2化合物         50mg乳糖                  200mg结晶纤维素            40mg硬脂酸镁              5mg药用制剂实施例2

将以下成分混合并通过常规的得到颗粒剂的方法使得到的混合物制粒。实施例2化合物       50mg乳糖                90mg玉米淀粉            60mg滑石粉              30mg硬脂酸镁            10mg药用制剂实施例3

除了用实施例24的化合物替代实施例2的化合物以外，以与药用制剂实施例1的相同方法制备片剂。药用制剂实施例4

除了用实施例24的化合物替代实施例2的化合物以外，以与药用制剂实施例2的相同方法制备片剂。

对于本发明化合物的药理试验将作如下描述。试验实施例1体外钙通道拮抗作用(血管)：

从雄性Crj：CD大鼠(8—12周龄)取出胸主动脉并从它们制备螺旋样品。把该血管样品悬浮在蒂罗德液中，在37℃下向其中导入混合气体(95％氧气和5％二氧化碳)。至于每—个血管的张力的变化，在墨水书写的记录仪上通过传导器记录等轴线。通过把来自蒂罗德液的营养成分变化为钾—蒂罗德液(94．6mM NaCl、45．0mM KCl、1．8mMCaCl₂、1．04mM MgCl₂、0．4mM NaH₂PO₄、11．9mM NaHCO₃和5．55mM葡萄糖)引起高钾收缩。通过30分钟的预处理测量受试化合物的高钾收缩抑制作用。在欧洲专利第0404359A1号中描述的化合物A用作对照物质。用10^—7M的受试化合物以高钾收缩抑制率给出钙通道拮抗活性的测量结果。在表1中也显示出呈现50％收缩抑制作用(IC₅₀)的受试化合物的浓度。在表1中，“—”意思是未测量。

表1钙通道拮抗作用(血管)

受试化合物抑制率(％)(浓度：10^—7M)IC₅₀(nM)实施例2实施例6实施例10实施例14实施例19实施例24实施例38化合物A    12    24    51    41    36    31    25    9    255    —        57    82    —        180    —        530化合物A试验实施例2体外钙通道拮抗作用(回肠)：

从雄性Crj：CD大鼠(8—12周龄)的距离回肠段3厘米处取出回肠。把该回肠样品悬浮在蒂罗德液中，在37℃下向其中导入混合气体(95％氧气和5％二氧化碳)。至于每一个回肠的张力的变化，在墨水书写的记录仪上通过传导器记录等轴线。通过把来自蒂罗德液的营养成分变化为钾—蒂罗德液(94．6mM NaCl、45．0mM KCl、1．8mM CaCl₂、1．04mM MgCl₂、0．4mM NaH₂PO₄、11．9mM NaHCO₃和5．55mM葡萄糖)引起高钾收缩。通过30分钟的预处理测量受试化合物的高钾收缩抑制作用。在欧洲专利第0404359A1号中描述的化合物A用作对照物质。用10^—7M的受试化合物以高钾收缩抑制率给出钙通道拮抗活性的测量结果。在表2中也显示出呈现50％收缩抑制作用(IC₅₀)的受试化合物的浓度。在表2中，“—”意思是未测量。

表2钙通道拮抗作用(回肠)

受试化合物    抑制率(％)(浓度：10^—7M)IC₅₀(nM)实施例2实施例6实施例10实施例14实施例19实施例24实施例38化合物A    62    51    87    76    71    67    52    48    35    —        17    18    —        43    —        120

表1和2中显示的结果显而易见的是本发明化合物具有优良的钙通道拮抗作用，并且它们为对于肠道具有特别高选择性的钙通道拮抗剂。试验实施例3溶解度的测定

室温下将受试化合物悬浮于pH为7．2的0．15M磷酸盐缓冲溶液中，剧烈振摇得到的悬浮液，然后放置过夜。离心除去不溶的化合物，并通过高效液相色谱法测量上清液中化合物的浓度。由此测得的化合物的浓度作为溶解度并显示在表3中。

表3在中性缓冲溶液中的溶解度

受试化合物溶解度(mg／ml)实施例2实施例6实施例8实施例10实施例13实施例14实施例24实施例38化合物A    0．036    0．638    0．116    0．030    0．418    0．056    0．049    0．041    0．013

表3中显示的结果显而易见的是本发明化合物具有高的水溶性。期待着当它们口服给药时，它们迅速和易于吸收。另外，强烈的期待着当它们以液体制剂的形式使用时，能够易于生产该药用制剂。

由以上给出的试验实施例明显看出，作为治疗和预防肠道疾病例如消化道异常动力功能尤其是应激性肠道综合征的药物，本发明化合物能够呈现优良的作用。