抗疟新药复方双氢青蒿素

摘要

本发明涉及一种抗疟药复方,该复方由青蒿素类药物(如双氢青蒿素)和咯萘啶组合而成,具有疗程短,治愈率高,杀虫更迅速,毒副反应小、廉价等特点。该复方可制成各种常用的固体剂型,用于治疗多重抗药性疟疾。

说明书

本发明涉及一种治疗疟疾的新药，特别是由双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)和咯萘啶(Pyronaridine)组成的复方，用于治疗多种抗药性疟疾。

疟疾是热带、亚热带最为常见的疾病之一，目前世界上每年约有2-5亿疟疾病例，约100-200万人死于疟疾，我国疟疾发病人数也有10-20万。更为严峻的是多重抗药性恶性疟正在全球蔓延，，以与我国相邻的东南亚地区更为严重，世界卫生组织原寄予厚望的甲氟喹(Mefloquine)及其与法西达组成的复方法西密(Fansimef)，也由于其抗药性迅速出现而疗效不佳。因而，寻找一个对多重抗药性恶性疟疗效好的药物甚为紧迫。

该复方抗疟新药中的双氢青蒿素对多重抗药性恶性疟无交叉抗药性，且具“高效、速效、低毒”的特点，被认为是当前青蒿素类药物之优选者，咯萘啶是吖啶类抗疟药，它与4-氨基喹啉类、嘧啶类、胍类及磺胺类也无交叉抗药性，且价格便宜。目前国内外还未见报道吖啶类与青蒿素类组成复方的药物。

本发明的目的在于提供一种疗程短，治愈率高，杀虫更迅速，不易产生抗性，毒副反应小及对多重抗药性疟疾能治愈的抗疟新药。

本发明是基于这样的事实而完成的：本发明人在发明了青蒿素和双氢青蒿素二个抗疟新药的基础上，又进行复方抗疟新药的研究。经实验研究，发现双氢青蒿素或其它青蒿素类药物和咯萘啶按合适比例组方，能起到二药的协同和增效作用。

本发明提出的抗疟药复方，包含青蒿素类药物与咯萘啶的组合，特别是双氢青蒿素与咯萘啶的组合疗效更为显著，其适合配比的剂量范围为：双氢青蒿素为0．5-4．0mg／kg，咯萘啶为1．0-4．0mg／kg，在此剂量范围配伍后，对伯氏疟原虫K173株的抑制作用高于单药。实验证明二药作用类型为协同作用，但表现在咯萘啶上为增效作用。二药配伍的最佳比为4∶1，其增效指数高达7．6，二药各自的增效指数均≥2。

青蒿素类药物是指青蒿素(Artemisinin)及青蒿素的衍生物，包括青蒿琥酯(Artesunate)、蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)、双氢青蒿素(Dihydroartemisinin)等。

本发明提出的抗疟药复方可由上述抗疟有效成分加药用辅料配制成各种固体制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、栓剂等。药物的制备方式是本领域的普通技术人员所共知的。

以下通过实验例对本发明进行更进一步的说明。但应该理解的是，本发明的实验例只是用于说明而不是限制本发明。

               双氢青蒿素伍用咯萘啶鼠疟药效实验

1．实验材料

1．1动物 瑞士种昆明远交系小白鼠

1．2药物 双氢青蒿素

         磷酸咯萘啶

1．3疟原虫伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株

2．实验方法

2．1抑制性实验采用Peters 4天抑制实验法。以给药组与对照组原虫寄生率之比计算原虫抑制率，并用直线回归法求出ED₅₀和ED₉₀。

2．2配伍实验采用Peters正交设计法

2．3合适比实验以单药的ED₅₀和ED₉₀与组方各药的ED₅₀和ED₉₀之比求出增效指数。

3．实验结果

3．1配伍剂量探索实验经二药药效实验结果证明，双氢青蒿素8mg／kg+咯萘啶4mg／kg为二药配伍最大剂量。

3．2药物配伍实验 实验结果表明，二药配伍的剂量范围是：双氢青蒿素0．5-4mg／kg，咯萘啶1-4mg／kg。在这个剂量范围配伍后，对鼠疟原虫K173株的抑制作用高于单药，其ED₅₀和ED₉₀均小于单药。

3．3药物间作用类型在二药配伍的剂量范围伍用后，ED₉₀的点均在相加线附近或以下，证明其作用类型为协同作用，但表现在咯萘啶上为增效作用。

3．4二药配伍的合适比实验结果表明，二药配伍的最佳比为4∶1，其增效指数高达7．6，二药各自的增效指数均≥2。