3－或4－取代的4－(氨基甲基)－哌啶衍生物胃动力双环苯甲酰胺

摘要

本发明是关于式(Ⅰ)化合物,其立体化学异构物形式、其N－氧化物形式或其药学上可被接受的酸加成盐,R

说明书

本发明是关于具有优越的胃动力学性质的新颖的式(I)化合物，本发明还关于制备此新颖化合物的方法，含该新颖化合物的药学组合物，以及该化合物作为药剂的用途。

Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，4121-4123页揭示4-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺作为有效且选择性的5HT₄-受体拮抗剂。

在1993年3月18日公告的WO 93/05038(SmithKline BeechamPLC)揭示数种经取代的4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁-5-酰胺具有5HT₄-受体拮抗活性。

在1994年5月11日公告的WO 94/10174(SmithKline BeechamPLC)揭示数种经取代的4-吡啶基甲基噁嗪并[3，2-a]吲哚酰胺衍生物具有5HT₄-受体拮抗活性。

上述现有技术全都揭示具有5HT₄-受体拮抗活性的经取代的4-哌啶基甲基酰胺及其同系物，其中指出显现5HT₄-拮抗性的化合物可用于治疗例如应激性大肠徵候群，尤其是腹泻方面的应激性大肠徵候群，也就是说这些化合物可阻止5HT(其表示5-羟基-色胺，也就是血清素)刺激肠蠕动的能力(参见WO-93/05038，8页，12至17行)，本发明的胃动力学化合物在结构上的不同处，主要是在中心哌啶环上存在羟基或烷氧基。

在1993年8月19日公告的WO 93/16072揭示5-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺具有5HT₄受体拮抗活性。

Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.，1996，6，pp.263-266和WO-96/33186(Pharmacia S.P.A.，公开于1996.10.24，公开了4-氨基-N-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃酰胺具有5HT₄受体激动活性。

本发明化合物与现有技术文献的不同处，是在中心哌啶环的3位置上存在羟基或C_1-6烷氧基。

在1989年1月18日公告的EP-0,299,566揭示N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃肠蠕动刺激活性。

在1989年3月29日公告的EP-0,309,043揭示经取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃肠蠕动刺激活性。

在1990年9月26日公告的EP-0,389,037揭示N-(3-羟基-4-哌啶基)(二氢苯并呋喃，二氢-2H-苯并吡喃或二氢苯并二噁英)酰胺衍生物具有胃肠蠕动刺激活性。

后三个现有技术文献都揭示酰胺衍生物其中酰胺官能基直接与哌啶环键结，而本发明化合物都含有一个酰胺官能基其中在胺甲酰基氮与哌啶环之间存在一个亚甲基。

在1997年5月21日公告的EP-0,774,460及在1997年3月27日公告的WO-97/11054揭示数种苯甲酸化合物作为5-HT4激动剂，可用于治疗胃蠕动疾病。

本发明化合物与后两个现有技术文献的不同处，是由于在中心哌啶环的3-或4-位置上存在羟基或C_1-6烷氧基，而且，其中R²不是氢的本发明化合物也在结构上不同于该现有技术文献。

本发明所要解决的问题是提供具有胃肠蠕动刺激性质的化合物，尤其是有优越的胃腾空活性，该化合物较宜有口服活性。

此问题的解决是通过提供结构上与现有技术不同的式(I)化合物，尤其是在中心哌啶环的3-或4-位置上存在羟基或C_1-6烷氧基，或在胺甲酰基与哌啶环之间存在一个亚甲基。

本发明是关于式(I)化合物其立体化学异构物形式、其N-氧化物形式或药学上可被接受的酸或碱加成盐，其中：R¹及R²一起形成下式的二价基团：

    -O-CH₂-O-                            (a-1)，

    -O-CH₂-CH₂-                         (a-2)，

    -O-CH₂-CH₂-O-                       (a-3)，

    -O-CH₂-CH₂-CH₂-                    (a-4)，

    -O-CH₂-CH₂-CH₂-O-                  (a-5)，

    -O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-               (a-6)，其中该二价基团的一或两个氢原子可被C_1-6烷基取代；R³为氢或卤基；R⁴为氢或C_1-6烷基；R⁵为氢或C_1-6烷基；L为C_3-6环烷基、C_5-6环烷酮或C_2-6烯基，或L为下式的基团

    -Alk-R⁶-                           (b-1)，

    -Alk-X-R⁷                          (b-2)，

    -Alk-Y-C(＝O)-R⁹                   (b-3)，或

    -Alk-Y-C(＝O)-NR¹¹R¹²             (b-4)，其中各Alk为C_1-12烷二基；且R⁶为氢、羟基、氰基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_3-6环烷基、C_5-6环烷酮、

或Het¹；R⁷为氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_3-6环烷基、或Het²；X为O、S、SO₂或NR⁸；该R⁸为氢或C_1-6烷基；R⁹为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或羟基；Y为NR¹⁰或一个直接键；该R¹⁰为氢或C_1-6烷基；R¹¹及R¹²独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基，或R¹¹及R¹²与连接R¹¹

及R¹²的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基且两者都可视需要经C_1-6

烷基、氨基或单或二(C_1-6烷基)氨基取代，或该R¹¹及R¹²与连

接R¹¹及R¹²的氮原子形成哌嗪基或4-吗啉基且两者都可视需要

经C_1-6烷基取代；且Het¹及Het²独立地选自呋喃；经C_1-6烷基或卤基取代的呋喃；四氢

呋喃；经C_1-6烷基取代的四氢呋喃；二氧戊环；经C_1-6烷基取代

的二氧戊环；二噁烷；经C_1-6烷基取代的二噁烷；四氢吡喃；经

C_1-6烷基取代的四氢吡喃；吡咯烷基；经一或两个独立选自卤基、

羟基、氰基或C_1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；经一

或两个独立选自卤基、羟基、氰基、C_1-6烷基的取代基取代的吡

啶基；嘧啶基；经一或两个独立选自卤基、羟基、氰基、C_1-6烷

基、C_1-6烷氧基、氨基及单与二(C_1-6烷基)氨基的取代基取代

的嘧啶基；哒嗪基；经一或两个独立选自羟基、C_1-6烷氧基、C_1-6

烷基或卤基的取代基取代的哒嗪基；吡嗪基；经一或两个独立选

自卤基、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、单与二(C_1-6

烷基)氨基及C_1-6烷酯基的取代基取代的吡嗪基；Het¹也可为下式的基团Het¹及Het²也可各自独立地选自下式的基团R¹³及R¹⁴各自独立地为氢或C_1-4烷基。

在前述定义中使用的卤基一般是指氟、氯、溴及碘；C_1-4烷基定义为含1至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C_1-6烷基是指包括C_1-4烷基以及其含5或6个碳原子的更多碳的同系基团，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C_3-6环烷基是指环丙基、环T基、环戊基及环己基；C_2-6烯基定义为含2至6个碳原子的直链及支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C_1-12烷二基定义为含1至12个碳原子的二价直链或支链烃基例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基及其支链异构物，C_1-6烷二基的定义与C_1-12烷二基类似。

该-OR⁴基团较宜位在哌啶基团3-或4-位置。

上述中所称的“立体化学异构物形式”定义式(I)化合物可具有的全部可能异构物形式，除非另外提到或说明，化合物的化学命名包括该化合物可具有的全部可能立体化学异构物形式的混合物，该混合物可包括该化合物基本分子结构全部的非对映异构物及对映异构物，更具体地说，立体中心可有R-或S-组态；在二价环状(部份)饱和基团上的取代基可有顺式-或反式-组态，含双键的化合物在该双键可有E或Z-立体化学，式(I)化合物的立体化学异构物形式显然都包含在本发明的范围内。

上述提到的药学上可被接受的酸与碱加成盐类是指包括式(I)化合物可以形成的具有治疗活性的无毒性酸与碱加成盐形式，药学上可被接受的酸加成盐类可通过惯用方式得自用适当的酸处理其碱形式，适当的酸包括例如无机酸类例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、对甲苯基磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、巴莫酸(pamoic)等酸类。

相反地，该盐类形式可通过适当的碱处理而转化成自由态碱的形式。

含酸性质子的式(I)化合物也可通过用适当的有机或无机碱处理，转化成其无毒性的金属或胺加成盐形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等、与有机碱的盐类例如乙二苄胺、N-甲基-D-环原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine)盐、及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐类。

本文中所称的加成盐也包括式(I)化合物及其盐类可形成的溶剂化物，此种溶剂化物的实例为例如水合物、醇盐等。

部份的式(I)化合物也可以其互变形式存在，此种形式虽然没有在上式中明确标示，但也包含在本发明的范围内，例如当芳族杂环被羟基取代时，酮-形式可为主要通行的互变体。

可用此项技术中的已知方法制备的式(I)化合物的N-氧化物形式，是指包括那些式(I)化合物其中一或数个氮原子被氧化成N-氧化物，尤其是其中哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物。

一组有价值的化合物包括那些式(I)化合物其中适用一或多个下列限制：a)R¹及R²一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或(a-6)的基团，其中视需要有一或两个氢原子被C_1-4烷基取代；b)R³为氟、氯或溴；尤其是氯；c)R⁴为氢或甲基，且-OR⁴基位在哌啶环的3-或4-位置；或d)R⁵为氢。

更有价值的化合物为那些式(I)化合物其中R¹及R²一起形成式(a-2)或(a-4)的基团，其中视需要有一或两个氢原子被甲基取代。

再更有价值的化合物为那些有价值的式(I)化合物其中R⁴为氢或甲基。

特别的化合物为那些更有价值的化合物其中-OR⁴基位于中心哌啶环的3-位置，具有反式组态，也就是说-OR⁴基与中心哌啶环上的亚甲基在相反的位置。

其他特别的化合物为那些更有价值的化合物其中-OR⁴基位在中心哌啶环的4-位置。

非常特别的化合物为那些化合物其中L为：C_3-6环烷基或C_2-6烯基；或式(b-1)的基团，其中各Alk为C_1-6烷二基，且R⁶为氢、羟基、氰基、氨基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_3-6环烷基或Het¹，其中Het¹为四氢呋喃；二氧戊环；经C_1-6烷基取代的二氧戊环；四氢吡喃；经一或两个独立选自羟基、卤基、及C_1-6烷基的取代基取代的哒嗪基；或式(c-1)、(c-3)或(c-4)的基团其中R¹³为C_1-4烷基；或为式(b-2)的基团其中Alk为C_1-6烷二基，X为O，且R⁷为C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基；或式(b-2)的基团其中Alk为C_1-6烷二基，R⁷为Het²其中Het²为经C_1-6烷基取代的吡嗪基，且X为NR⁸其中R⁸为氢或C_1-6烷基；或式(b-3)的基团其中Y为一个直接键，且R⁹为C_1-6烷基、羟基或C_1-6烷氧基；或式(b-4)的基团其中Y为一个直接键，且R¹¹及R¹²为C_1-6烷基，或R¹¹及R¹²与连接R¹¹及R¹²的氮原子形成吡咯烷基。

较佳的化合物为那些化合物其中L为丁基；经甲氧基、甲基羰基或2-甲基-1，3-二氧戊环取代的丙基；经4-甲基-2-哒嗪酮或四氢吡喃取代的乙基；或经四氢呋喃或四氢吡喃取代的甲基。

最优选为反式-4-氨基-N-[(1-丁基-3-羟基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃酰胺反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[3-羟基-1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基]-7-苯并呋喃酰胺反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[3-羟基-1-[(四氢-2-吡喃基)甲基]-4-哌啶基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-甲氧基-1-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺。反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-甲氧基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-5-氨基-N-[(1-丁基-3-羟基-4-哌啶基)甲基]-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺，及其立体异构形式、其药学上可被接受的酸或碱加成盐类、或其N-氧化物；及反式-(-)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺，及其药学上可被接受的酸加成盐类或N-氧化物。

制备本发明化合物通常可通过使用式(II)中间物将式(III)中间物N-烷基化，其中W为适当的离去基例如卤基，例如氟、氯、溴、碘或在部份情形下W也可为磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等反应性离去基，反应可在反应惰性溶剂例如乙腈中进行，且视需要存在适当的碱例如碳酸钠、碳酸钾或三乙胺，搅拌可促进反应速率，反应适宜在室温及反应混合物回流温度间进行。

或者是，制备式(I)化合物也可通过此项技术中已知的还原性N-烷基化步骤，使用式L′＝O中间物(IV)将式(III)中间物还原性N-烷基化，其中L′＝O代表式L-H的衍生物其中两个孪位氢原子被氧取代。

该还原性N-烷基化反应可在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中进行，且存在还原剂例如氢硼化物例如氢硼化钠、氰基氢硼化钠或三乙酰氧基氢硼化物，也适宜使用氢气作为还原剂并结合适当的催化剂例如Pd/C或Pt/C，在使用氢气作为还原剂的情形下，适宜在反应混合物中添加脱水剂例如叔丁醇铝，为了预防反应物及反应产物某些官能基的不欲的进一步氢化反应，适宜在反应混合物中添加适当的催化剂毒剂例如噻吩或喹啉-硫，为了促进反应速率，可将温度提高至室温及反应混合物回流温度之间，且视需要增加氢气的压力。

制备式(I)化合物可通过使式(V)中间物与式(VI)的羧酸衍生物或其反应性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反应，该酰胺键形成可在适当的溶剂中通过搅拌反应物而进行，且视需要存在碱例如咪唑钠。

另外，制备式(I)化合物可在式(V)中间物存在下，将式(VII)中间物羰基化，其中X为溴或碘。

该羰基化反应可在反应惰性溶剂例如乙腈或四氢呋喃中，在适当的催化剂及适当的碱例如三级胺例如三乙胺存在下，在室温及反应混合物回流温度之间进行，合适的催化剂为例如钯(三苯膦)复合物，在常压或加压下加入一氧化碳，类似的羰基化反应揭示在Richard F.Heck“Palladium reagents in organic syntheses”，Academic PressLtd.，Benchtop Edition 1990的第8章及其中提到的文献。

该酰胺形成反应得知自上述文献，使用可溶性的金属催化剂例如钯(三苯膦)复合物，意外地，我们发现这些反应也可在不溶性或固定在固体载体上的金属催化剂下进行，合适的催化剂为例如Pd/C、雷尼镍或Cu₂O，这些不溶性催化剂或在固相上的催化剂比金属复合物便宜很多，且在工业产量下进行合成时通常更容易处理。

换句话说，我们发现一种新颖且发明性的方法，可在下列方式下制备酰胺：

在上式中，Rd代表可在苯基上的任何取代基，n为1至5的整数，且R′R″NH可为任何一级或二级胺，合适的卤基是指氯、溴、碘，较佳的卤基为溴及碘。

较佳的催化剂为Pd/C。

CO也就是一氧化碳的压力，可根据基质及反应物变化，熟悉此技术者通过短暂的直接实验后，一定可以发现合适的范围，较佳的CO也就是一氧化碳的压力为50千克/平方厘米(约4.9×10⁶帕)，适宜的范围为约1千克/平方厘米(约1×10⁵帕)至约100千克/平方厘米(约10×10⁶帕)。

反应温度可在室温至反应混合物回流温度之间变化。

此反应较宜在溶剂中进行，该溶剂可为胺R′R″NH本身或在乙腈或四氢呋喃中。

该R′R″NH胺较宜为一级胺。

也适宜在碱存在下进行，合适的碱为例如三乙胺。

起始物质及部份中间物为已知的化合物，可从商业化供应或根据一般在此项技术中已知的惯用反应制备，例如数种式(VI)中间物可根据EP-0,389,037揭示的此项技术中已知的方法制备。

但是，部份式(VI)中间物为新颖的化合物，因此本发明也提供式(VI)的新颖中间物，其中R¹为甲氧基，R²为甲基或甲氧基且R³为氯，该式(VI)的新颖中间物可根据实例A.3的叙述制备。

制备式(III)中间物可通过使式(VIII)中间物其中PG代表适当的保护基，例如叔丁酯基或苄基或光致去除基，与式(VI)的酸或其适当的反应性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反应，且随后将如此形成的中间物去除保护，也就是用此项技术中已知的方法去除PG。

制备式(V)中间物可通过使式(X)中间物与式(II)中间物反应，制备该式(X)中间物可通过将式(VIII)中间物去除保护。

在某些情形下，适宜在上述反应序列中保护带有R⁵基的胺官能基，胺官能基的保护基为此项技术中已知的，随后在后续合成的适当时机可将这些保护基去除。

作为式(VIII)中间物的式(VIII-a)中间物，其中PG¹为无法通过氢化去除的保护基例如叔丁酯基，可根据反应式1制备。

                      反应式1

在反应式1中，将式(XI-a)中间物转化成式(XII)中间物，其中W¹为离去基例如卤基或磺酰氧基，随后中间物(XII)用式(XIII)中间物处理，其中PG²为可通过氢化去除的保护基例如苄基，从中间物(XIV)去除保护基PG²后得到式(VIII-a)中间物。

定义为式(VIII-a)中间物其中R⁴为甲基的式(VIII-a-1)中间物可根据反应式2的叙述制备。

                      反应式2

在反应式2中，将其中R^4a为氢的式(XI-a)中间物转化成式(XII-1)中间物，其中W²为适当的离去基例如甲苯磺酸基，随后，使用适当的甲基化条件例如在四氢呋喃中用氢化钠处理并加入甲基碘，将式(XII-1)的二级羟基也就是-OR^4a部份转化成甲氧基。将中间物(XX)转化成中间物(VIII-a-1)可使用此项技术中已知的反应步骤完成。

在本发明的一个方面，提供式(IX)的新颖化合物其中R¹⁵及R¹⁶独立地选自氢或保护基PG，且R⁴及R⁵如上述的定义。合适的保护基PG为例如C_1-4烷基羰基、C_1-4烷酯基、三卤甲基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基或芳基甲基，其中芳基为视需要经至多两个选自C_1-4烷氧基或卤基的取代基取代的苯基。该式(IX)的新颖化合物包含式(VIII)、(X)及(XIV)中间物。

式(XI-a)中间物其中PG¹为无法通过氢化去除的保护基例如叔丁酯基，可使用适当的去除保护-保护反应序列，转化成式(XI-b)中间物其中PG²为可以通过氢化去除的保护基例如苄基。相反地，式(XI-b)中间物也可转化成式(XI-a)中间物。

式(XI-b)中间物其中-OR⁴部份位在哌啶部份的3-位，R⁴为氢且PG²为苄基并具有反式组态，公布于J.Med.Chem.，16，156-159页(1973)，该文献也揭示式(XIX)中间物其中-OR⁴部份位在哌啶部份的3-位置且R⁴为氢，并具有反式组态。

式(XI-1-a)中间物定义为式(XI-a)中间物其中-OR⁴部份位在哌啶部份的3-位置。

其中R⁴为C_1-6烷基并具有顺式组态的那些式(XI-1-a)中间物，可根据此项技术中已知的方法通过氢化式(XVI)中间物制备，制备中间物(XVI)其中PG¹及PG²相同于上述的定义，可通过使式(XV)经保护的哌啶酮与式[(芳基)₃P-CH₂-O-PG²]⁺-卤基-的鏻试剂反应，在进行Wittig型反应适当的情形下完成，随后去除PG²后得到具有顺式组态的式(XI-1-a)中间物。

我们发现制备具有反式组态的式(XI-1-b)中间物的新颖方法。该新颖制备法起源自具有顺式组态的式(XI-1-b)中间物或具有顺式组态的式(XVII)中间物。在该式(XI-1-b)及(XVII)中间物中，PG²相同于上述的定义，R^4a为氢、C_1-6烷基或保护基例如苄基、叔丁酯基等。

该转化反应是在适当的溶剂例如醚例如四氢呋喃中，存在CuO.Cr₂O₃及氢气氛下，及在适当的碱例如氧化钙存在下进行。

较佳的氢气压及反应温度决定于起始物质。从顺式-(XI-1-b)开始，氢气压范围较宜为900至2000千帕(在室温下测量)且反应温度范围为室温至200℃，反应温度较宜为约120℃。

当从顺式-(XVII)开始时，较佳的氢气压范围为1500千帕至2200千帕，较宜为1800千帕至2000千帕，反应温度范围为100℃至200℃，较宜为约125℃。明显地达到平衡，根据气相层析仪的测量，通常非对映异构物比例为约65∶35(反式∶顺式)，但是，通过再结晶可纯化所需的反式异构物，再结晶的合适溶剂为醚例如二异丙醚。

具有反式组态的反式-(XI-1-b)纯中间物也可得自层析技术，例如重力层析法或(H)PLC，从中间物(XI-1-b)的顺式/反式混合物开始。

制备反式-(XI-1-b)中间物的另一种新颖方法是使式(XVIII)中间物与硼烷或硼烷衍生物反应，硼烷本身可以硼烷-四氢呋喃复合物商业化供应，硼烷衍生物尤其是手性硼烷衍生物也可商业化供应，与硼烷的反应是在反应惰性溶剂中进行，较宜为醚类例如四氢呋喃，当添加硼烷或硼烷衍生物时，反应混合物的温度保持低于0℃，适宜在约-30℃的温度，将硼烷或硼烷衍生物添加至反应混合物后，使反应温热并持续搅拌，将混合物搅拌数小时，随后，加入氢氧化物例如氢氧化钠及过氧化物例如过氧化氢，并使反应混合物在加温下搅拌数小时，经此处理后，根据此项技术中已知的方法将反应产物分离。

制备式(XVIII)中间物可通过使式(XXI)中间物其中PG2相同于上述的定义且W为上述定义的离去基，与式(XXII)中间物反应，且随后用氢硼化钠还原所得的中间物(XXIII)，得到式(XVIII)中间物。

该反应步骤也可用于制备式(V)中间物，因此，使式(II)中间物与式(XXII)中间物反应，使用氢硼化钠将所得的式(XXIV)中间物还原成式(XXV)中间物，随后，使用上述将中间物(XVIII)转化成反式-(XI-b)中间物的反应步骤，将式(XXV)中间物转化成式(XXVI)中间物。

使用上述反应式1或反应式2的反应步骤，可将式(XXVI)中间物转化成具有反式组态的式(V)中间物。

式(VIII-a)中间物定义为式(VIII)中间物其中-OR⁴部份位在哌啶部份的4-位置且R⁴为氢。

制备该式(VIII-a)中间物可通过使式(XXVII)中间物与硝基甲烷在合适的反应条件例如在甲醇中的甲醇钠下反应，且随后将硝基转化成氨基，因而得到式(VIII-a)中间物。

式(V-a)中间物定义为式(V)中间物其中R⁵为氢，可制备如下：

式(II)中间物与式(XXIX)中间物反应，其中PG3为合适的保护基例如对甲苯磺酰基，且使用氢硼化钠将所得的式(XXX)中间物还原成式(XXXI)中间物，随后，使用上述将中间物(XVIII)转化成反式-(XI-b)中间物的反应步骤，将式(XXXI)中间物转化成式(XXXII)中间物，随后，从中间物(XXXII)去除保护基PG³，得到式(V-a)中间物。

式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可被接受的盐类及立体化学异构物形式具有肠蠕动刺激性质，具体地说，本化合物显示明显的胃腾空活性，并可由药理实例C-1的“有知觉的狗通过用药甲苯脒脲后，延迟阿卡罗(acaloric)液体食物在胃中腾空”试验证实。

式(I)化合物也显示有益的效应例如增加LES也就是LowerEsophageal Sphincter的基础压力。

大部分的式(III)中间物显示具有式(I)最终化合物的类似性质。

鉴于本发明化合物可增强胃肠蠕动的能力，且尤其是活化胃腾空的能力，本发明化合物可用于治疗与受阻碍或伤害的胃腾空相关的症状，且更一般性地说是可治疗与受阻碍或伤害的胃肠通路相关的症状。

鉴于式(I)化合物的用途，本发明于是也提供一种方法供治疗患有与受阻碍或伤害的胃腾空相关的症状或更一般性地患有与受阻碍或伤害的胃肠通路相关的症状的温血动物包括人类(以下通称为患者)。因此，提供的治疗方法可消除患有下列症状的患者，例如胃食管返流、消化不良、轻微胃麻痹、便秘、手术后的肠梗阻及肠假阻塞。轻微胃麻痹可通过胃的失常或例如糖尿病、进行性全身硬化症、缺氧神经症及肌强直性营养不良的疾病并发症引起。便秘可源自例如缺乏肠肌肉组织坚韧性或肠痉挛性的情形。手术后的肠梗阻为手术后由于肌肉组织坚韧性伤害而使肠阻塞或蠕动受损。肠假阻塞的特徵是便秘、腹绞痛及呕吐情形但没有实际的阻塞。本发明化合物据此可解除实际的致病原因或使病人减轻疾病的症状。消化不良为消化功能受损，其可源自主要胃肠功能失常的症状，尤其是与增加肌肉组织坚韧性相关的胃肠功能失常或由于其他疾病例如阑尾炎、胆囊障碍或营养不良的并发症。

消化不良的症状也可由于摄取化学物质例如Selective SeretonineRe-uptake Inhibitors(SSRI′s)所引起，例如福士丁(fluoxetine)、巴洛士丁(paroxetine)、福瓦胺(fluvoxamine)及色瑞林(sertraline)。

此外，部份本发明化合物也可作为结肠蠕动的刺激剂。

因此提供式(I)化合物作为药剂的用途，尤其是式(I)化合物制造药剂的用途，供治疗与胃肠蠕动性降低相关的疾病，尤其是胃腾空性降低，同时提供预防及治疗处理方法。

制备本发明的药剂组合物时，将有效剂量作为活性成份的碱或酸加成盐形式的特定化合物，与药学上可被接受的载剂掺混成紧密混合物，该载剂可决定于所要用药的制剂形式而有多种不同的形式，这些药剂组合物需要是单位剂量的形式，特别是适于供口服、经直肠或不经肠道注射用药，例如在制备口服剂量形式的组合物时，可使用任何常用的药剂介质，在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情形下，可使用例如水、二醇类、油类、醇类等；在粉剂、丸剂、胶囊、及片剂的情形下，可使用固体载剂例如淀粉类、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、分解剂等，因为其在用药上的方便性，片剂及胶囊代表最适宜的口服剂量单位形式，在此情形下明显地是使用固体药剂载剂。对于不经肠道的组合物，载剂通常包括无菌的水，至少是占大部分，虽然可包括其他的例如供促进溶解度的组分。注射用的溶液可例如制成其中载剂包括食盐水、葡萄糖溶液或食盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制成注射用的悬浮液，在此情形下可使用适当的液体载剂、悬浮剂等。在适于供经皮用药的组合物中，载剂可视需要含穿透促进剂及/或适当的湿化剂，并视需要结合少量的任何性质的适当添加剂，此添加剂在皮肤上不会引起明显的不利反应，该添加剂可促进用药至皮肤及/或有助于制备所要的组合物；这些组合物可用不同的方式用药，例如以经皮肤的贴布、点剂或软膏，式(I)的酸加成盐因为比相对应的碱形式增加了水溶性，明显地较宜供制备水性组合物。

特别适宜将上述的药剂组合物调制成剂量单位形式，供用药的方便性及使剂量一致，在本发明说明书及权利要求书中所称的剂量单位形式是指适宜作为单位剂量使用的个体上独立的单位，每个单位含经计算以产生所需医疗效应的预先计量的活性成份以及所需的药剂载剂，此种剂量单位形式的实例为片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包装、糯米纸囊剂、注射用的溶液或悬浮液等，及其分离的多重剂量。

对于口服用药，本药剂组合物可用固体剂量形式服用，例如片剂(包括只能吞咽或嚼食的形式)、胶囊或胶盖，通过惯用的方法与药学上可被接受的赋形剂制成，例如粘合剂(例如预先凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微结晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂例如硬脂酸镁、滑石或氧化硅)；分解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)；或湿化剂(例如硫酸月桂酯钠)，可用此项技术中熟知的方法将片剂包衣。

供口服用药的液体制剂可为例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或可存在为干的产品并在使用前用水或其他适当的载剂再配制，此种液体制剂可用惯用的方法制备，视需要使用药学上可被接受的悬浮剂(例如山梨醇浆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载剂(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)；及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。

药学上可被接受的甜化剂较宜包含至少一种强烈的甜化剂例如糖精、糖精钠或钙、天冬甜精、甲基醋磺胺钾、环己氨基磺酸钠、阿利太(alitame)、二氢克酮(dihydrochalcone)甜化剂、莫尼林(monellin)、斯地士(stevioside)或苏卡罗(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳蔗糖)，较宜为糖精、糖精钠或钙，且视需要使用混合的甜化剂例如山梨醇、甘露糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖、氢化葡萄糖浆、木醇糖、焦糖或蜂蜜。

强烈的甜化剂通常使用低浓度，例如在糖精钠脂情形下，浓度范围为0.04％至0.1％(重量/体积)，以最终调制物的总体积为基准，且在低剂量调制物中较宜为约0.06％，在高剂量调制物中较宜为约0.08％，混合的甜化剂可使用较大的量，从约10％至约35％，较宜为约10％至15％(重量/体积)。

药学上可被接受的矫味剂可遮盖低剂量调制物中的苦味成份，且较宜为水果味例如樱桃、木莓、黑醋栗或草莓味，两种味道的混合可导致非常好的结果，在高剂量调制物的情形下，需要使用更强烈的矫味剂例如焦糖巧克力味、薄荷香味、幻想味等药学上可被接受的强烈矫味剂，在最终组成中存在的各矫味剂浓度范围为0.05％至1％(重量/体积)，较宜使用该强烈矫味剂的组合物，最好使用的矫味剂在调制的酸性情形下其味道和颜色不会有任何改变或丧失。

本发明的调制物可视需要含抗胀气剂，例如半斯酮(semithicone)、α-D-半乳糖苷等。

本发明化合物也可调制成储存制剂，此种长效性调制物可通过植入(例如皮下或肌肉下)或肌肉注射用药。据此，例如本发明化合物可与适当的聚合性或疏水性物质配制(例如在可接受的油中的乳化液)或与离子交换树脂调制，或做成微溶性衍生物，例如微溶性盐。

本发明化合物可调制供通过注射而不经肠道用药，适宜通过静脉、肌肉内或皮下注射，例如通过大剂量注射或连续的静脉灌流，供注射的调制物可存在为单位剂量形式，例如在安瓿或多重剂量容器内并添加防腐剂，此组合物可为在油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳化液的形式，且可含调制剂例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂及/或分散剂，或者是，活性成份可为粉剂形式，并在使用前用适当的载剂例如无菌无热原的水再配制。

本发明化合物也可调制成直肠用药组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含已知栓剂基质例如可可奶油或其他甘油酯。

对于鼻内用药，本发明化合物可使用例如液体喷雾或粉剂或滴剂的形式用药。

通常有效治疗剂量为约0.001毫克/千克至约2毫克/千克体重，较宜为约0.02毫克/千克至约0.5毫克/千克体重，一种治疗方法也可包括每天二或四次摄入法之间使用活性成份。实验部份

在下述步骤中使用下列缩写：“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氢呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二异丙醚；“EtOAc”代表醋酸乙酯；“NH₄OAc”代表醋酸铵；“HOAc”代表醋酸；“MIK”代表甲基异丁基酮。

某些化学品用化学式代表，例如NaOH代表氢氧化钠，K₂CO₃代表碳酸钾，H₂代表氢气，MgSO₄代表硫酸镁，CuO.Cr₂O₃代表铬酸酮，N₂代表氮气，CH₂Cl₂代表二氯甲烷，CH₃OH代表甲醇，NH₃代表氨气，HCl代表氢氯酸，NaH代表氢化钠，CaCO₃代表碳酸钙，CO代表一氧化碳，且KOH代表氢氧化钾。

某些式(I)化合物的绝对立体化学组态没有实验测定，在这些情形下，先分离的立体化学异构形式称为“A”且后分离者称为“B”，没有进一步指明实际的立体化学组态。A.制备中间物实例A.1

a)将在ACN(1000毫升)中的4-吡啶甲醇(1.84摩尔)添加至苄基氯(2.2摩尔)在ACN(1000毫升)的溶液中，使反应混合物回流3小时，冷却至室温并蒸发，将此残留物悬浮在乙醚中，过滤并干燥，得到1-(苯基甲基)-4-(羟基甲基)-吡啶基氯(4.11克，97％)。

b)将1-(苯基甲基)-4-(羟基甲基)-吡啶基氯(0.87摩尔)溶解在甲醇(2200毫升)并冷却至-20℃，在氮气压下逐份加入氢硼化钠(1.75摩尔)，使反应混合物搅拌30分钟后逐滴加入水(200毫升)，将反应混合物部份蒸发，加入水并用DCM萃取反应混合物，将有机层分离，干燥，过滤并蒸发，通过硅胶纯化残留物(溶离液：DCM)，得到155克1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇。实例A.2

a)将1，2，3，6-四氢-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇(0.5摩尔)在THF(1000毫升)的溶液冷却至-30℃，在氮气压下逐滴添加至硼烷在THF中的溶液(1摩尔浓度，1000毫升)，同时使反应混合物温度保持在-20℃至-30℃之间，添加后，将反应混合物搅拌4小时，使其温热至室温并在室温下搅拌18小时，将反应混合物冷却至-10℃并逐滴加入水(25毫升)，然后同时逐滴加入NaOH(3摩尔浓度于水中，70毫升)及过氧化氢(30％在水中的溶液，63.3毫升)，同时使反应混合物温度保持在-10℃，再度加入NaOH(50％于水中，140毫升)，使反应混合物搅拌回流4小时，将反应混合物冷却并过滤，将过滤液蒸发，将所得的沉淀物溶解在水(500毫升)中并用K₂CO₃饱和，用DCM萃取产物，所得的溶液通过MgSO₄干燥并蒸发，使残留物从DIPE/CH₃CN中结晶；数次结晶后得到(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羟基-4-哌啶甲醇(产率：50.1％)。

b)将(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羟基-4-哌啶甲醇(17.8克，0.085摩尔)(已经揭示在J.Med.Chem.，16，156-159页(1973))在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃下用Pd/C(10％，2克)作为催化剂进行氢化，消耗H₂(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，得到12克(±)-反式-3-羟基-4-哌啶甲醇(中间物1-a)(不再纯化而在下一反应步骤使用)，相对应的顺式异构物公开于J.Org.Chem.，34，3674-3676(1969)。

c)将中间物(1-a)(0.086摩尔)在DCM(250毫升)中的混合物在室温下搅拌，逐滴加入二碳酸二叔丁酯(BOC-无水)(0.086摩尔)在DCM(50毫升)的溶液，使所得的反应混合物在室温下搅拌，产生油的沉淀，加入甲醇(60毫升)并将所得的反应溶液在室温下搅拌60分钟，将溶剂蒸发，使残留物从DIPE结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到13.7克(68.6％)的(反式)-3-羟基-4-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物1-b)。

d)将中间物(1-b)(0.087摩尔)溶解在氯仿(400毫升)及吡啶(7.51毫升)，将溶液冷却至0℃，逐份加入4-甲基-苯磺酰基氯(0.091摩尔)历时20分钟，将反应混合物搅拌并回流16小时，加入更多的4-甲基-苯磺酰基氯(1.7克)及吡啶(1.4毫升)，使所得的反应混合物搅拌并回流6小时，然后冷却，用柠檬酸(10％重量/重量于H₂O中)清洗，用盐水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过快速管柱层析法纯化残留物(溶离液：DCM)，收集所需的溶离份并将溶剂蒸发，得到9克(中间物1-c)的无色油。通过手性管柱层析法在动态轴向压缩管柱内的Chiralcel AD(20微米，100埃，编号061347)将中间物(1-c)分离成其对映异构物(室温，管柱直径：11厘米；溶离液：己烷/乙醇80/20；50克产物于5升溶离液中)，收集两份溶离液并将其溶剂蒸发，得到26.2克第一份溶离物(I)及26克第二份溶离物(II)，使溶离物(I)从DIPE结晶，过滤并干燥，得到12.5克(反式)-3-羟基-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基甲基]-1-哌啶羧酸(+)-1，1-二甲基乙酯[中间物(1-C-I)；[α]²⁰_D＝+13.99°(c＝27.87毫克/5毫升于CH₃OH)]。使溶离物(II)从DIPE结晶，过滤并干燥，得到15克(反式)-3-羟基-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基甲基]-1-哌啶羧酸(-)-1，1-二甲基乙酯[中间物(1-C-II)；[α]²⁰_D＝-38.46°(c＝25.35毫克/5毫升于CH₃OH)]。

e)将中间物(1-c)(0.023摩尔)及苄基胺(0.084摩尔)在THF(100毫升)的混合物在125℃(热压器)内搅拌16小时，使反应混合物冷却，将溶剂蒸发，使残留物分布在DCM及K₂CO₃水溶液，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到15.4克(反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物1-d)。

f)将中间物(1-d)(最多0.023摩尔粗残留物)在甲醇(100毫升)的混合物用Pd/C(10％，1克)作为催化剂进行氢化，消耗H₂(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，使残留物在DIPE+ACN中固化，过滤并干燥(真空，40℃)，得到4克(76％)的(反式)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物1-e，熔点178℃)。

在类似方法下，但是使用顺式-3-羟基-4-哌啶甲醇(揭示在J.Org.Chem.，34，3674-3676(1969))作为起始物质，制备(顺式)-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物1-f)。实例A.3

a)将CaCO₃(3.9克)添加至1，3-苯并二噁茂-4-胺(4.11克)于DCM(40毫升)及CH₃OH(20毫升)的混合物中，将此混合物在室温下搅拌，在室温下逐份加入N，N，N-三甲基苯甲基二氯碘化铵(11.5克)，使所得的反应混合物在室温下搅拌15分钟，用水稀释混合物，将液层分离，用DCM萃取水层，合并的有机层用水清洗，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上经由管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH₂Cl₂/己烷80/20)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到3.5克(46.9％)的7-碘-1，3-苯并二噁茂-4-胺(中间物2-a)。

b)将醋酸酐(14.25毫升)逐滴添加至中间物(2-a)(36.6克)在醋酸(500毫升)并在室温下搅拌的混合物中，使反应混合物在室温下搅拌15分钟，将反应混合物倒入水(500毫升)中，将沉淀物过滤，用水清洗，然后干燥，得到39.29克(92.6％)的N-(7-碘-1，3-苯并二噁茂-4-基)乙酰胺(中间物2-b)。

c)将中间物(2-b)(38.8克)、醋酸钾(20克)及Pd/C(10％，2克)在CH₃OH(500毫升)中的混合物在150℃及4.9×10⁶帕(50千克)CO压力下搅拌16小时，使反应混合物冷却，经由硅藻土过滤，并将过滤液蒸发，用水稀释残留物，然后用DCM萃取三次，将合并的有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物溶解在醋酸(250毫升)并逐滴加入醋酸酐(6毫升)，使混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水(250毫升)稀释，将所得的沉淀物过滤，用水清洗，然后干燥，得到19.4克(64.7％)的7-(乙酰基胺基)-1，3-苯并二噁茂-4-羧酸甲酯(中间物2-c)。

d)将中间物(2-c)(18.5克)及NCS(11.4克)在ACN(130毫升)中的混合物搅拌并回流1小时，使反应混合物冷却，将沉淀物过滤，用ACN及DIPE清洗，然后干燥，得到18.2克(87％)的7-(乙酰基胺基)-6-氯-1，3-苯并二噁茂-4-羧酸甲酯(中间物2-d)。

e)将中间物(2-d)(18.2克)添加至KOH(37.6克)在水(380毫升)中的溶液，将所得的反应混合物搅拌并回流3小时，使混合物冷却，用氢氯酸将其酸化，将所得的沉淀物过滤，用水清洗，悬浮在ACN中，过滤后干燥，得到14克(＞95％)的7-胺基-6-氯-1，3-苯并二噁茂-4-羧酸(中间物2-e)。在类似方法下，制备3，4-二氢-9-碘-2H-1，5-苯并二噁更因-6-胺(中间物2-f)。实例A.4

将中间物(2-e)(1克)及1，1′-羰基双[1H-咪唑](0.8克)在ACN(80毫升)中的混合物在室温下搅拌3小时，将溶剂蒸发，使残留物分布在水及DCM中，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，使残留物悬浮在DIPE中，过滤，然后干燥(真空)，得到0.8克(75％)的1-[(7-胺基-6-氯-1，3-苯并二噁茂-4-基)羰基]-1H-咪唑(中间物3-a)。N-[4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羰基]-1H-咪唑(中间物3-b)。

在类似的方法下，制备：N-[4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃酰基]-1H-咪唑(中间物3-c)，N-[8-氯-3，4-二氢-9-乙酰基氨基-2H-1，5-苯并二吖更因-6-酰基]-1H-咪唑(中间物3-d)，及1-[(5-氨基-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基]-1H-咪唑(中间物3-e)。实例A.5

将中间物(1-f)(0.09摩尔)及中间物(3-c)(0.087摩尔)在ACN(600毫升)中的混合物搅拌并回流1小时，使反应混合物冷却至0℃并将溶剂蒸发，使残留物分布在DCM及水中，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)97/3)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从ACN结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到28.7克(78％)的(±)-顺式-4-[[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)羰基]氨基]甲基]-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物4，熔点218℃)。实例A.6

将中间物(4)(0.065摩尔)在HCl/2-丙醇(120毫升)及甲醇(1000毫升)中的混合物搅拌并回流30分钟，使反应混合物冷却并将溶剂蒸发，使残留物分布在DCM及NH₃饱和NaCl水溶液中，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，将残留物溶解在2-丙醇并用HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶2)，将沉淀物过滤并干燥，得到14.6克(64％)的(顺式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[(3-羟基-4-哌啶基)甲基]-7-苯并呋喃酰胺二盐酸盐(中间物10，熔点280℃)。实例A.7

a)在4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(85.5克)、硝基甲烷(33.6克)在甲醇(240毫升)的搅拌并冷却的混合物中，逐滴加入甲醇钠(10克)，完成后，在约10℃下持续搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜，在室温下将反应混合物蒸发，将碎冰加入油性残留物中并用醋酸将其酸化，用三氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，在石油醚中碾制使油性残留物固化，将产物过滤并干燥，得到73克的4-羟基-4-(硝基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中间物5)。

b)将中间物(5)(73克)、甲醇(400毫升)及醋酸(150毫升)的混合物在Parr装置内用Pd/C(10％，5克)氢化，消耗计算量的氢气后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，将碎冰加入残留物中并用氢氧化钾将其碱化，用碳酸钾盐析水层，并用苯萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，得到63.5克的4-(氨基甲基)-4-羟基-1-哌啶羧酸乙酯(中间物6，熔点82℃)。实例A.8

a)通过手性管柱层析法在Chiralcel AD(管柱n°：AD 2000；型式：DAC；20微米，1000埃，管柱直径：11厘米；溶离液：己烷/乙醇80/20；注射：1克/200毫升)将中间物(1-d)纯化并分离成其对映异构物，收集两份纯的溶离液并将其溶剂蒸发，第一份溶离物(A)-残留物得到(反式)-3-羟基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯[中间物(25)。

b)将中间物(25)(0.56摩尔)在甲醇(700毫升)的混合物在50℃下用Pd/C(5克，10％)作为催化剂进行氢化，消耗氢气(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，使残留物在DIPE中固化，过滤并干燥，得到119克(100％)的(+)-反式-4-(氨基甲基)-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物2-g)；[α]²⁰_D＝+2.43°(c＝24.70毫克/5毫升于CH₃OH)。

c)将中间物(3-b)(0.62摩尔)及中间物(2-g)(0.62摩尔)在ACN(4300毫升)中的混合物搅拌并回流90分钟，将溶剂蒸发，使残留物分布在水(1000毫升)及醋酸乙酯(4000毫升)，将液层分离，再度用醋酸乙酯(1000毫升)萃取水层，合并的有机层用水(2×500毫升)清洗，干燥，通过硅胶过滤并将溶剂蒸发，加入2-丙醇，然后再度蒸发，得到310克(定量产率，不再纯化而在下一反应步骤中使用)的(反式)-4-[[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)羰基]氨基]甲基]-3-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中间物26)。

d)将中间物(26)(0.011摩尔)在HCl于2-丙醇(12毫升)及甲醇(100毫升)的混合物中搅拌并回流30分钟，使混合物冷却并将溶剂蒸发，使残留物分布在水/NH₃及DCM中，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到2.84g(73％)的(-)-(反式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[(3-羟基-4-哌啶基)甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺(中间物14)，将一部分样品(0.5克)从含1滴水的ACN中结晶，过滤并干燥，得到0.2克中间物(14)[熔点116℃；[α]²⁰_D＝-15.91°(c＝25.14毫克/5毫升于CH₃OH)]。

在此方法及类似方法下制备下列中间物：表I-1：C₃H₈O代表2-丙醇酸盐表I-2：C₂H₂O₄代表乙二酸盐B.制备最终的化合物实例B.1

将中间物(10)(0.019摩尔)、2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(0.029摩尔)、碳酸钠(0.076摩尔)及碘化钾(催化剂量)在MIK(300毫升，通过MgSO₄干燥)中的混合物搅拌并回流48小时，使反应混合物冷却，过滤并将过滤液蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)95/5)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物在DIPE(0℃)中固化，过滤并干燥，得到5.5克(64％)的(顺式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺(化合物7，熔点118℃)。实例B.2

将中间物(17)(0.006摩尔)及丁醛(0.014摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物用Pt/C(5％，1克)作为催化剂在噻吩(4％，1毫升)存在下氢化，消耗氢气(1当量)后，将催化剂过滤并将过滤液蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)95/5)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从DIPE+ACN中固化，过滤并干燥，得到0.53克的反式-8-氨基-N-[(1-丁基-3-羟基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-酰胺(化合物55，熔点122℃)。实例B.3

将化合物(7)(0.008摩尔)在HCl(8毫升)及THF(80毫升)中的混合物搅拌并回流1小时，使反应混合物冷却，然后用NH₃/CH₃OH碱化(直到pH＝14)，加入DCM，将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，在硅胶上通过管柱层析法纯化残留物(溶离液：CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)95/5)，收集纯的溶离份并将溶剂蒸发，使残留物从ACN中结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到1.7克的(顺式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺(化合物4，熔点118℃)。实例B.4

通过手性管柱层析法在Chiralcel  AS(20微米，1000埃；溶离液：己烷/乙醇80/20；注射：1克/200毫升)将化合物(38)(10克)纯化并分离成其对映异构物，收集两份纯的溶离液并将其溶剂蒸发，使(A)-残留物从含少量ACN及少量水的DIPE中结晶，将沉淀物过滤，清洗并干燥，得到3.5克的反式-(-)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺[化合物39，熔点96℃；[α]²⁰_D＝-12.29°(c＝0.5％于CH₃OH)]，绝对组态测定为(3S，4S)。

使(B)-残留物从含少量ACN及少量水的DIPE中结晶，将沉淀物过滤，清洗并干燥，得到3.6克的反式-(+)-4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[[3-羟基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺[化合物40，熔点97℃；[α]＝+12.72°(c＝0.5％于CH₃OH)]。实例B.5

将化合物(76)(0.015摩尔)在CH₃OH/NH₃(250毫升)的混合物在10℃下用雷尼镍(3克)作为催化剂进行氢化，消耗氢气(2当量)后，将催化剂通过硅藻土过滤并将过滤液蒸发，得到5.7克的(±)-反式-5-氨基-N-[[1-(2-氨基乙基)-3-羟基-4-哌啶基]甲基]-6-氯-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺(化合物82)。

列在表F-1至F-8的化合物是根据上述其中一个实例的方法制备。表F-1

化合物号实施例号    -L OR⁴    物理数据 30 B.1    CH₃-O-(CH₂)₃- OCH₃    反式；mp.120℃C₂H₂O₄代表乙二酸盐C₃H₈O代表2-丙醇盐表F-2C₂H₂O₄代表乙二酸盐

                                 表F-3

  化合  物号  实施  例号    -L  OR⁴    物理数据  36  B.2    CH₃(CH₂)₃-  OH    反式；mp.138℃  37  B.1    CH₃O(CH₂)₃-  OH    反式；C₂H₂O₄；mp.197℃  38  B.1    CH₃O(CH₂)₃-  OH    反式；mp.100℃C₂H₂O₄代表乙二酸盐(Z)-C₄H₄O₄代表(Z)-2-丁烯二酸盐表F-4C₂H₂O₄代表乙二酸盐表F-5化合物号  实施  例号    -L  OR⁴    物理数据 65  B.2    CH₃(CH₂)₃-  OH    反式：HCl；mp.216℃C₂H₂O₄代表乙二酸盐表F-6C₂H₂O₄代表乙二酸盐表F-7表F-8 化合 物号  实施  例号    -L  OR⁴    物理数据  89  B.2    CH₃(CH₂)₃-  OH    mp.174℃；.C₂H₂O₄  90  B.1    CH₃O(CH₂)₃-  OH    mp.143℃；.C₂H₂O₄C₂H₂O₄代表乙二酸盐(E)-C₄H₄O₄代表(E)-2-丁烯二酸盐C.药理实例C.1：有知觉的狗通过用药甲苯脒脲后，延迟阿卡罗(acaloric)液体测试食物在胃中腾空

训练体重为7-14千克的雌性小猎犬，使其安静站立在Pavlov笼中，在全身麻醉及无菌注意事项下植入胃管，经中度剖腹手术后，在Latarget神经2厘米上方的较大及较小曲线之间纵向切开胃壁，通过双线包口缝合术的方式将导管固定在胃壁上，并在季肋骨左象限处穿出，使狗恢复至少两星期，禁食24小时后开始实验，在此期间无限制地供应水；在实验开始时，将导管打开以便去除任何胃液或食物残留物。

用40至50毫升微温的水清洗胃，通过静脉注射(通过头静脉注射体积≤3毫升)、皮下(体积≤3毫升)或口服(体积为1毫升/千克体重，用填满导管腔道的装置通过导管从胃内部施加，注射测试化合物后，注射5毫升NaCl0.9％以便校正注射系统内的死空间)用药测试化合物，用药测试化合物或其溶剂后，立即通过皮下用药甲苯脒脲0.63毫克/千克，经30分钟后，将导管打开以便在再度加入液体后立即测得胃内存在的液体，然后通过导管加入测试食物，此测试食物含250毫升蒸馏水及葡萄糖(5克/升)作为标记，将导管保持封闭30分钟，然后从胃取出内含物并测量总体积(t＝30分钟)，再度将剩余体积加入胃内后，立即取出1毫升胃内含物供后续分析，此顺序以30分钟为间隔重复4次(t＝60、90、120、150分钟)。

在1毫升胃内含物样品中，用己糖激酶法(Schmidt，1961)在Hitachi 717自动分析仪上测量葡萄糖浓度，使用这些数据决定每经30分钟后残留在胃内的葡萄糖绝对量，作为剩余体积食物本身与酸分泌无关的测量值。

使用时量非直线回归分析，将测量点绘成曲线(葡萄糖对时间)，胃腾空定量为腾空70％食物(t_70％)所需的时间，对照组腾空时间以至少5个相同狗的溶剂实验的平均t_70％计算，延迟胃腾空的加速性(Δt)是以化合物t_70％与溶剂t_70％的时间差异计算，为了校正狗之间的腾空率，Δt表为溶剂t_70％的％(Schuurkes et al，1992)。表C-1

在剂量为0.01毫克/千克(ΔT/T^a栏)及O.0025毫克/千克(ΔT/T^b栏)的下列化合物下，测量有知觉的狗通过用药甲苯脒脲后，对液体食物在胃中腾空的加速性。

  化合物号  ΔT/T^a    ΔT/T^b    1  -0.20    -0.23    2  -0.34    -0.61    3  -0.73    -0.51    4  -0.08    -0.21    5  -0.36    -0.57    6  -0.52    -0.52    7   0.11    -0.07    9  -0.52    -0.24    10  -0.11    -0.15    11  -0.45    -0.19    12  -0.01    -0.03    14  -0.28    -    15  -0.04    -0.23    16  -0.08    -0.17    17   0.06    -0.30    18  -0.57    -0.47化合物号   ΔT/T^a   ΔT/T^b    19    -0.78    -0.30    20    -0.28    -0.20    21    -0.15    -0.21    22    -0.58    -0.37    23    -0.53    -0.15    24     0.01    -0.13    25    -0.63    -0.38    26    -0.56    -    27    -0.49    -0.40    28    -0.56    -0.42    29    -0.51    -0.32    30    -0.59    -0.55    36    -0.01    -    37    -0.62    -0.41    39    -0.53    -0.43    40    -0.22    -0.17化合物号   ΔT/T^a   ΔT/T^b    42    -0.12    -    46    -0.43    -    49    -0.28    -0.19    51    -0.45    -    52    -0.18    -    53    -0.47    -    54    -0.28     0.04    55    -0.29    -0.18    57    -0.10    -0.03    58     0.09    -0.20    59    -0.13    -0.15    63    -0.07     0.12    64    -0.03    -0.32    65    -0.07    -    72    -0.47     0.08化合物号    ΔT/T^a   ΔT/T^b    73    -0.52    -0.48    74    -0.51    -    75    -0.01    -0.39    76    -0.18    -    77    -0.18    -    78    -0.50    -0.33    79    -0.34    -    80    -0.51    -0.11    81    -0.16    -    84    -0.40    -    86    -0.47    -0.33    87    -0.28    -    91    -0.16    -    92    -0.45    -    93    -0.03    -表C-2

在剂量为0.01毫克/千克(ΔT/T^a栏)及0.0025毫克/千克(ΔT/T^b栏)的下列中间物下，测量有知觉的狗通过用药甲苯脒脲后，对液体食物在胃中腾空的加速性。

  中间体号   ΔT/T^a   ΔT/T^b    10    -0.28   -0.04    11    -0.10    0.03    13     0.18    -    17    -0.28    -0.18