脱乙氧羰基氯雷他定的无乳糖、非吸湿性及无水的药物组合物

摘要

本发明公开一种用于治疗过敏性鼻炎以及其他组胺诱发性疾病的脱乙氧羰基氯雷他定(DCL,氯雷他定的一种代谢产物)的稳定药物组合物。该组合物的配制避免了DCL与活泼赋形剂(例如乳糖或其他单糖和二糖)之间的不相溶性。所述组合物包括了DCL的无乳糖、非吸湿性及无水的稳定药物组合物。

说明书

             相关专利申请的交叉参考文献

本申请请求以美国临时专利申请60/053,050(申请于1997.7.21)、60/045,184(申请于1997.4.30)和60/037,325(申请于1997.2.7)为优先权。

                        发明背景

本发明涉及8-氯-6，11-二氢-11-(4-亚哌啶基)-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶，即称作脱乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)(DCL)的药物组合物。

                    脱乙氧羰基氯雷他定

DCL是一种H-1组胺受体拮抗剂-氯雷他定的代谢衍生物。H-1组胺受体拮抗剂介导常规抗组胺剂的拮抗反应。氯雷他定的抗组胺活性可与特非那丁和阿司咪唑的相比，并且以毫克对毫克为基础，其对过敏性支气管痉挛的抑制作用比特非那丁的高四倍。

氯雷他定已在多种疾病治疗中显效，其中包括感冒、慢性荨麻疹、季节性鼻炎以及季节性常发型鼻炎。鉴于其抗组胺活性，氯雷他定也适合于治疗过敏性哮喘、糖尿病引起的视网膜并和其它与糖尿病有关的小血管疾病。

抗组胺剂的给药经常会引起副作用，其中包括，例如，镇静、头痛、口干、便秘或腹泻、体重增加和胃肠痛。氯雷他定所属抗组胺剂的类型称作非镇静抗组胺剂。此类物质还包括其它两种已知的抗组胺剂，特非那丁和阿司咪唑。与特非那丁相比，氯雷他定所引起的镇静作用明显低于特非那丁，并且与氯雷他定有关的疲劳、头痛和恶心的发生率与特非那丁相近。

作为非镇静抗组胺剂的缺点，据报导此类化合物会引起其它严重的电生理学副作用。所述副作用包括但不限于：心室纤维性颤动和心律失常，例如心室心律失常或torsades de point。在接受特非那丁以及酮康唑或红霉素同时给药的患者中已发现了数起此类严重的心血管副作用。在阿司咪唑和红霉素的同时给药中也观察到心律失常。另外，已知酮康唑、伊曲康唑和红霉素均可干扰细胞色素P450，由此抑制非镇静抗组胺剂，例如特非那丁和阿司咪唑的代谢作用。所以，这些细胞色素P450的抑制剂与氯雷他定之间也存在发生不利相互反应的极大可能性。因此，鉴于氯雷他定与特非那丁、阿司咪唑具有相似的药理学作用，也应注意避免将氯雷他定与酮康唑、伊曲康唑或大环内酯抗生素(例如红霉素)同时给药。

阿司咪唑和氯雷他定两者的另一个缺点是，各个药物与黑素瘤和纤维肉瘤的生长有关。在此观测期间，氯雷他定的维持剂量是10mg/天。

尽管氯雷他定吸收良好，但它被彻底代谢，生成具有药理学活性的脱乙氧羰基氯雷他定(DCL)作为其主代谢产物。值得注意的是，美国专利5,595,997(1997.1.21授权)提出，DCL既可提供有效的、无镇静作用的抗组胺治疗，也可避免许多常与普通抗组胺剂以及其它非镇静抗组胺剂(尤其例如氯雷他定、特非那丁和阿司咪唑)给药有关的常见严重副作用。

重要的是，已知DCL在肿瘤促进作用中的活性比氯雷他定的低5至7倍，而DCL在组胺受体上的有效性至少比氯雷他定高约20倍。因此，含有DCL或其可药用盐作为活性组分的药物组合物是特别需要的。

                    发明概述

在认识到含DCL药物组合物的可取性后，我们在其典型制备和储存条件下得出结论，DCL不稳定并且会在乳糖存在的条件下降解，而乳糖是在许多药物剂型，例如片剂、胶囊或粉剂中常用作填充剂的化合物。随着时间，乳糖和DCL化合物形成一种棕色产物，其中DCL高度降解。棕色的强度一般取决于DCL的含量、储存条件(例如湿度和温度)以及储存期的长短。

药物产品在专用容器中的稳定性可以被定义成是特定制剂维持其物理学、化学、微生物学、治疗学和毒理学特性的性能以及维持至少约90％标签所说有效水平时的性能，尽管也有例外。所以，例如，有效期是指药物产品在推荐条件下储存时维持稳定的时间。

药物产品的稳定性受到若干因素的影响，例如治疗组分的稳定性、治疗组分和惰性组分之间可能发生的相互反应等。此外，如上所述，物理因素，例如热、光和水分均可加速或引起化学反应和产品的降解。

虽然不希望受到任何特定理论约束，可以肯定在现有情况下，乳糖与DCL反应、将其降解并生成烯胺。这种反应也可出现在其它类似活泼赋形剂的情况中，例如其它单糖或二糖。因此，混合、颗粒或压缩形式的DCL或其可药用盐的稳定药物组合物是特别需要的，这种药物组合物基本上不含有活泼赋形剂。

本发明涉及DCL的稳定药物组合物，其中DCL是和一种或多种赋形剂紧密混合的剂型，包括但不限于混合、颗粒或压制的剂型，这样避免了DCL与活泼赋形剂，例如乳糖以及其它单糖或二糖之间的不相容性。

所以，本发明的一个优选实施例提供了混合或颗粒形式的、基本无活泼赋形剂(例如乳糖或其它单糖或二糖)的稳定药物组合物，该药物组合物含有脱乙氧羰基氯雷他定或其可药用盐和一种或多种可药用惰性载体。在另一个实施例中，本发明涉及混合或颗粒剂型的化学上稳定的药物组合物，该组合物基本不含活泼赋形剂，并且含有约1％至约50％(重量)的DCL或其可药用盐以及约99％至约50％(重量)的至少一种可药用惰性载体。该组合物提供了有效的非镇静抗组胺活性，同时也避免了与抗组胺剂使用有关的其他常见严重副作用。因此，所述组合物有利于许多组胺诱发型疾病的治疗，所述组胺诱发型疾病包括但不限于：过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹、症状性皮肤划纹症、糖尿病性视网膜病和其它与糖尿病有关的小血管疾病。

此外，由于所述组合物防止了与其它非镇静抗组胺剂有关的作用，因而避免了该组合物与细胞色素P450抑制剂之间的相互反应。此类抑制剂包括但不限于酮康唑、伊曲康唑和大环内酯类，例如红霉素。

除活性DCL组分外，所述组合物还可以含有治疗有效量的非甾类抗炎剂或其它非麻醉性镇痛药，例如乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬或萘普生。如此合用的组合物有利于咳嗽、感冒、感冒类和/或流感症状以及烦闷、疼痛、头痛、发热以及与此有关的全身不适。

适合治疗上述症状的其它合用组合物除镇痛药以外还可以含有治疗有效量的一种或多种其它活性组分，例如减充血剂(如伪麻黄碱)、咳嗽抑制剂/镇咳剂(例如右美沙芬)或祛痰剂(例如愈创甘油醚)。

令人感兴趣的是，我们的研究表明，在非结合水不存在时，含有乳糖的DCL组合物中极少有不发生降解的。当处于常规包装和储存条件下时，DCL的药物组合物剂型将暴露于非结合水下，例如潮湿形式中的非结合水，已知的制备和储存过程可减少或消除在非结合水和潮湿下的暴露。

此外，虽然除乳糖以外的赋形剂适用于制备所述DCL的药物组合物而不影响该组合物的可制造性和治疗性能，但喷干乳糖仍不失为一种赋形剂的选择。当处于喷干形式时，乳糖在流动性方面是所有直接压缩填充剂中最佳的，并且对于低剂量制剂(＜50mg/剂量)极其有效，其中活性剂的紧密性不起主要作用。参见，例如R.Shangraw，“以直接压缩为重点的制备方法及赋形剂的选择”，制粒、压片和胶囊技术的中间材料，Center for Professional Advancement，East Brunswick，N.J.(1996)。因此，在可能时，希望乳糖包括在用于开发固体剂型的有效赋形剂中。

因此，本发明的另一实施例包括非吸湿性的药物组合物，该组合物含有DCL或其可药用盐以及至少一种可药用赋形剂。本发明所述非吸湿性药物组合物可以含有基本无非结合水的赋形剂，所述非结合水即参与DCL/活性赋形剂之间相互反应的水，所述相互反应例如但不限于是乳糖和DCL的相互作用。所述赋形剂包括乳糖和其它活泼赋形剂，例如其它单糖或二糖。

应该注意，本发明的非吸湿性药物组合物可以含有一些吸湿性组分；然而，组合物整体必须是基本非吸湿性的。而且，适用于这种非吸湿性药物组合物的赋形剂包括水合赋形剂，例如α-乳糖的一水合物等。

通常，在制备药物组合物或制剂时，是将活性组分或治疗剂(例如DCL)碾磨和/或过筛，从而降低粒度和/或缩小粒度的分布。这最常见于使制剂的多种物化特性，例如溶解性、内容物的均匀性、活性组分的生物利用度等最佳化时。但是，DCL和活泼赋形剂例如乳糖之间的相互作用可受到药物组合物或制剂中DCL颗粒的表面积的影响。

由此，本发明的另一实施例涉及用于治疗组胺诱发性疾病的药物组合物，该组合物含有由大颗粒组成的DCL或其可药用盐以及可药用载体。适用于这些组合物的可药用载体包括一种或多种选自惰性赋形剂和活泼赋形剂(例如乳糖或其它单糖或二糖)组成的赋形剂。这些DCL的“大颗粒”药物组合物具有适宜的物理化学特性(在溶解性、内容物均匀性、生物利用度等方面)，但并不表现出与活泼赋形剂，例如乳糖的不相容性。

在一个优选实施例中，所述组合物中的DCL或其可药用盐具有一定的粒度分布，其中DCL或其可药用盐约40％(重量)以上为250μm或更大粒度的颗粒。

抑制或防止药物组合物内DCL与活泼赋形剂(例如乳糖)之间相互反应的另一种方式是防止DCL与组合物内的活泼赋形剂接触。这种方式的一种方法是在用活泼赋形剂制剂前用惰性或不活泼包衣将DCL颗粒包衣。可取的是，惰性包衣应该不对组合物的药效特性(例如起效时间和体内吸收)产生显著影响。

所以，本发明的另一个实施例涉及用于治疗组胺诱发性疾病的固体药物组合物，该组合物含有治疗有效量的包衣DCL或其可药用盐以及可药用载体，所述包衣DCL或其可药用盐含有用惰性包衣剂包衣的DCL或其可药用盐。在一个优选实施例中，首先将DCL或其可药用盐与惰性赋形剂，例如淀粉制粒，随后将所得细粒用惰性或不活泼的包衣剂包衣。此后，所得包衣DCL可与包括活泼赋形剂在内的其它赋形剂混合。

适当的惰性包衣剂以及颗粒或细粒的包衣方法是所属领域人员已知的。惰性包衣剂一般含有分散在适当溶剂内的惰性成膜剂，并且还含有其它可药用辅料，例如着色剂和增塑剂。可取的是，参与含水或无水膜包衣技术或微包囊技术将DCL的颗粒或细粒包衣。适用的惰性成膜剂包括但不限于：纤维素类，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；乙烯类，例如聚乙烯吡咯烷酮；二醇类，例如聚乙二醇；丙烯酸类，例如甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物以及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物；和其它碳水化物聚合物，例如麦芽糖糊精和多聚葡萄糖。可取的是，惰性包衣剂含有亲水性成膜剂，例如羟丙基甲基纤维素，从而不明显延迟体内吸收作用。

一旦，DCL的颗粒或细粒制剂用惰性包衣剂包衣，包衣的DCL可以与其它惰性的和活泼的赋形剂(例如乳糖)通过标准工艺配制成多种剂型，所述工艺包括但不限于混合、制粒、压制及其结合形式，所述剂型可例如是片剂、囊片(caplet)、胶囊、锭剂以及类似剂型。

也可将DCL配制成速释剂型，例如在Gregory等人在美国专利4,371,516中所建议的。DCL的速释剂型特别有利于某些用途，这是因为此类剂型使DCL被患者迅速吸收。此处的术语“速释剂”是指剂型或药物组合物在水中快速崩解，例如在10秒内崩解。可以利用本领域的已知方法，例如美国专利4,371,516公开的方法测定崩解时间。还利用本领域已知的方法将DCL配制成泡腾剂型。除含有活性组分(例如DCL)外，泡腾剂型一般含有碳酸氢钠和柠檬酸、酒石酸或磷酸二氢钠。当和水混合时，酸-碱反应生成了二氧化碳。应注意，DCL的速释剂型或泡腾剂应均不采用活泼赋形剂，例如乳糖或其它单糖或二糖配制。

因此，本发明的一个实施例中涉及用于治疗组胺诱发性疾病的速释固体药物剂型，该剂型含有载有治疗有效量DCL或其可药用盐的开放基质网络，其中该开放基质网络含有不与DCL或其可药用盐相互作用的可药用水溶性或水分散性载体。

适用于本发明速释药物剂型的载体或快速可溶性惰性载体包括但不限于：多肽，例如明胶，优选水解凝胶；多糖，例如水解葡聚糖和糊精；藻酸盐，例如藻酸钠；和它们的混合物。所述载体还可以包括其它惰性赋形剂，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、甘露糖醇、山梨糖醇、甘氨酸及其混合物。参见美国专利4,317,516。此外，所述载体可进一步包括可药用辅料，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等。

本发明的另一实施例提供用于治疗组胺诱发性疾病的脱乙氧羰基氯雷他定的无水药物组合物，该组合物含有治疗有效量的DCL或其可药用盐和可药用载体或赋形剂。本发明无水组合物所采用的载体或赋形剂包括适用于稳定药物成分的惰性赋形剂，所述稳定药物成分中基本不含有本发明所述活泼赋形剂以及乳糖或其它活泼赋形剂，例如单糖或二糖赋形剂。

无水药物组合物以保持组合物基本上整体无水的方式制备和储存。例如，这种组合物的制备可以采用无水或低含水量的组分、在低含水量或湿度条件下进行等，由此使所得药物组合物基本上无水，即基本上不含有非结合水。

此外，由于混合、制粒或压制形式的所述药物组合物基本上不含有活泼赋形剂，所以DCL的非吸湿性并且无水的药物组合物可以含有治疗有效量的非甾类抗炎剂或其它非麻醉镇痛药以及治疗有效量的一种或多种其它活性成分，例如减充血剂、镇咳剂或祛痰药。这些治疗剂的例子包括了所有适用于基本无活泼赋形剂(例如乳糖)的DCL组合物的那些物质。

本发明制得的无水DCL药物组合物应在保持无水性质的条件下制备和储存。因此，用防止组合物暴露在水分下的已知材料对这些组合物进行包装，使组合物包装在适当的处方用试剂盒内。所述包装包括但不限于熔封箔、塑料等和单位剂型容器，例如发泡包装或条带包装。这些包装形式也适用于其它任何在此公开的剂型。

本发明许多其它优越性和特征将根据下列优选实施例和权利要求的详细描述而更加清晰。

                  优选实施例的详述

虽然本发明的实施例容许有许多不同的形式，本发明仅描述优选实施例。但应懂得，这些描述是作为本发明原理的举例，而本发明并不限于所述实施例。

如上所述，含有乳糖或其它活泼赋形剂的DCL药物组合物或制剂在暴露于非结合水(例如水分或湿气)下时会较快速地降解。作为测定制剂特性(例如存放期或制剂随时间变化的稳定性)的一种模拟长期储存的方式，加入水(例如5％)已在制药领域普遍采用。参见，例如，Jens T.Cartensen，药物稳定性：原理和实践，第2版，MarcelDekker，NY，NY，1995，379-80页。实际上，水和温度加速这种研究试验。

而且，水对制剂的作用是最显著的，这是因为在制剂的制备、操作、包装、储存、运输和使用期间常常遇到适于吸湿的条件，例如水分和/或湿气。所以，显然应避免在含有DCL的药物组合物或制剂中使用乳糖或其它活泼赋形剂，例如其它单糖或二糖，其原因在于组合物在常规制备、包装和储存条件下常与水分和/或湿气相接触。

虽然有例外，但药品和药物组合物的稳定性可以根据特定制剂在专用容器内保持其物理、活性、微生物、治疗和毒理学特性的性能以及维持至少约90％所标功效的性能来确定。因此，例如，有效期是指药物产品在推荐条件下储存时维持稳定的时间。

许多因素会影响药品或药物组合物的稳定性，其中包括，例如，组分的稳定性、治疗剂和无活性组分之间可能的相互反应(例如DCL和某些赋形剂，例如乳糖之间的相互作用)等。

DCL在其它不活泼赋形剂存在的条件下不发生降解。此处的术语“惰性赋形剂”和“不活泼赋形剂”是包括但不限于粘合剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、防结块剂、分散剂、防腐剂、膜包衣剂、增塑剂、表面活性剂等在常规制备、包装和储存条件下不与DCL相互作用的赋形剂。适合本发明的惰性赋形剂或不活泼赋形剂是所属领域已知的，其中包括但不限于麦芽糖糊精、纤维素、磷酸钙、磷酸钙二水合物、碳酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙的二水合物和玉米淀粉。此外，惰性或不活泼赋形剂提供了一种药物组合物，该组合物在可制造性和治疗性能方面均比得上那些采用乳糖的组合物。

此处术语“惰性载体”是指含有一种或多种惰性赋形剂或不活泼赋形剂的载体或辅剂。

此处，术语“活泼赋形剂”是指在非结合水存在的条件下与DCL发生反应的赋形剂，它包括，例如，乳糖和其它单糖或单糖类赋形剂。术语“基本上不含活泼赋形剂”、“基本上无乳糖”是指活泼赋形剂或乳糖如果存在于DCL的剂型或药物组合物中，其含量应不足以引起DCL和特定赋形剂(例如乳糖)之间的不相容性，本发明人发现这种不相容性对DCL的有效性产生有害作用，可使存放期内的所述剂型或药物组合物的有效性降低至其初始功效的约90％以下。参见，例如，美国药典XXI/NF XVI所公布的标准。通常，任何可在本发明所述基本无活泼取代物的组合物中存在的活泼赋形剂的含量应低于约20％(重量)，优选低于约10％(重量)，更优选低于约1％(重量)。

此处的术语“非结合水”是指不以药物组合物中一种或多种成分的稳定水合物形式(例如α-乳糖一水合物)存在的水。同样，此处的术语“无水”是指非结合水，如果DCL剂型或药物组合物中存在非结合水的话，其含量应不足以引起和/或促进DCL和活泼赋形剂，例如乳糖之间的不相容性。而且，此处的“无水条件”或性质是指基本上不含有非结合水，包括湿气在内。此处的术语“非吸湿性”是指全部制剂或药物组合物基本上不吸湿，即不提供足够的非结合水以引起和/或促进DCL和活泼赋形剂(例如乳糖)间的不相容性。

术语“基本上无非结合水”一般是指含有约5％(重量)以下，以下约1％(重量)以下，更以下约0.1％(重量)以下的水。

DCL可以作为游离碱或作为其可药用盐存在于本发明所制药物组合物中。“可药用盐”是指从可药用的无毒有机或无机酸或碱制备的盐。所述有机酸的例子包括脂肪酸、芳香族酸、羧酸和磺酸类的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、谷氨酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、苦杏仁酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、硬脂酸、磺胺酸、半乳糖醛酸和藻酸。所述无机酸的例子是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸。所述有机碱的例子包括，例如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。所述无机碱的例子包括由锂、铝、钙、镁、钾、钠和锌制成的金属盐。

本发明所述药物组合物也可以含有(i)治疗有效量的DCL或其可药用盐，和(ii)治疗有效量的至少一种非甾类抗炎剂或非麻醉性镇痛药或其可药用盐。

此外，所述组合物可以含有(i)治疗有效量的DCL或其可药用盐，和(ii)治疗有效量的减充血剂或其可药用盐。

“治疗有效量”就DCL或其可药用盐来说是指在组胺诱发性疾病的治疗和处理中产生治疗益处时的用量，所述组胺诱发性疾病包括但不限于：过敏性鼻炎和其它过敏性疾病，例如荨麻疹；症状型皮肤划纹病；皮炎；过敏性哮喘；糖尿病引起的视网膜病或其它与糖尿病有关的小血管疾病；和与过敏性鼻炎有关的症状，例如咳嗽、感冒、感冒样和/或流感症状，包括但不限于喷嚏、流涕、流泪和皮肤刺激。

DCL在急性或慢性疾病处理中的预防或治疗剂量的等级将随被治疗症状的严重程度而改变。剂量，可能还有给药频率，也将根据各个患者的年龄、体重和反应而变化。通常，可以以单剂量或分用剂量给药以用于治疗上述症状的总日剂量是约0.1mg至约10mg。优选口服日剂量在约0.1mg至约5mg，更优选在约0.2mg至约1mg。

本发明还进一步建议，儿童、65岁以上的患者以及那些肾或肝功能损伤的患者在开始时应接受较低剂量的给药，随后基于他们的个体反应或血药浓度来决定。本领域技术人员可明白，在特定情况下需要采用上述范围以外的剂量。还应注意，临床医师或主治医师应了解如何并且何时根据个体患者的反应来间断、调整或终止剂量给药方案。

“治疗有效量的DCL或其可药用盐”包括在上述剂量内。此外，术语“含有(i)治疗有效量的DCL或其可药用盐，和(ii)治疗有效量的至少严重非甾类抗炎剂或非麻醉类镇痛药或其可药用盐”和“含有(i)治疗有效量的DCL或其可药用盐，和(ii)治疗有效量的减充血剂或其可药用盐”也包括在上述剂量和给药频率方案中。

本发明的药物组合物可以通过任何适当的给药途径施用，从而为患者提供治疗有效剂量的DCL。通常，将所述DCL药物组合物配制为口服给药的剂型。适合的剂型包括片剂、糖锭剂、扁囊剂、囊片剂、胶囊，包括硬胶囊和软胶囊等。但是，片剂形式仍是优选剂型，这是因为它对于患者(例如剂量准确、简捷、方便、口味温和且给药容易)和制造者(例如制备简单并且经济，包装、运输和调剂中稳定并且方便)均有利。

基本不含活泼赋形剂的药物组合物也可以含有“可药用载体”，该术语是指一种或多种惰性赋形剂，其中包括淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，但不包括乳糖。本发明其它无水、非吸湿性的组合物可以含有任何“可药用载体”，该词语是指一种或多种惰性赋形剂以及活泼赋形剂，例如α-乳糖一水合物。如果需要，可利用标准的含水或非水技术对所述组合物的片剂剂型进行包衣，条件是对非所述基本上无活泼赋形剂的组合物的片剂使用非水包衣和包衣技术。“可药用载体”也包括控释方式。

本发明的组合物还可以任选性含有其它治疗组分、防结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。然而，这些任选性组分均必须与DCL相匹配以确保制剂的稳定性。

用作可药用载体和可药用惰性载体及上述其它组分的赋形剂例子包括但不限于：

粘合剂：玉米淀粉、土豆淀粉、其它淀粉类、明胶，天然及合成树胶(例如阿拉伯树胶)、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐；粉状黄芪胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉(例如，STARCH 1500和STARCH 1500 LM，由Colorcon有限公司出售)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素(例如AVICEL^TM，如AVICEL-PH-101^TM，-103TM和-105^TM，由FMC公司，Marcus Hook，PA，USA出售)或其混合物。

填充剂：滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、二碱价磷酸钙、三碱价磷酸钙、硫酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、dextrate、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉或其混合物。

崩解剂：琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联吡咯烷酮、polacrilin钾、羟乙酸淀粉钠、土豆或木薯淀粉、其它淀粉类、预胶凝淀粉、粘土、其它藻酸钠、其它纤维素、树胶或其混合物。

润滑剂：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、十二烷基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油、豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、硅酸盐硅胶(AEROSIL 200，W.R.Grace Co.，Baltmore，MD USA)、合成二氧化硅的凝固气溶胶(Deaussa Co.，Plano，TX USA)、火成二氧化硅(CAB-O-SIL，Cabot Co.，Boston，MA USA)或其混合物。

防结块剂：硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石或其混合物。

抗微生物剂：苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、甲酚、氯丁醇、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯基乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚或其混合物。

包衣剂：羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用珐琅、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、紫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶纤维素或其混合物。

可利用任何药学方法制备含有上述任意组分的所述组合物，条件是所得组合物仍能维持其基本无活泼赋形剂、非吸湿性或无水的本质。例如，片剂的制备可以通过压制或模压并选择性地采用一种或多种附加组分，并且保持特定组合物的本质以及本发明的原理。压缩片剂的制备是通过在适当的机器中将自由流动形式(例如粉末或微粒)活性组分与任选的粘合剂、润滑剂、表面活性剂、分散剂或其它上述相容性赋形剂相混合并压片。优选各片剂含有约0.1mg至约10mg，更优选约0.1至约5mg的活性组分-DCL或其可药用盐。

应注意，本发明所有实施例制备的DCL剂型所含有的全部成分均优选符合或胜过USP/NF中所规定的药用组分及其结合形式的标准。USP/NF的目的是为实际应用于治疗领域的材料、物质及其制剂提供权威性的标准和规定。USP/NF为这些材料和物质建立了名称、定义、说明以及鉴定、品质、强度、纯度的标准、包装和标注。另外，还提供了处理和储存的资料、制造和制剂的配方以及检验的方法。

在此描述和请求保护的DCL组合物符合USP/NF(例如USPXXI/NF XVI)对各所用组分以及由这些组分制得的各个不同剂型的药学标准。实际上，所述DCL组合物是由可药用组分以可药用结合形式以及至少符合USP XXI/NF XVI规定标准的可药用量组成的可药用剂型。

                赋形剂相容性的研究结果

I.第一个试验是通过差示扫描量热法对DCL与常规赋形剂的化学相容性进行测定。该试验以脱乙氧羰基氯雷他定(Lot 589-YF-15A)作为活性药物。被测赋形剂：

AVICEL^TM微晶纤维素

STARCH 1500

乳糖(α-乳糖一水合物)方法：将不同赋形剂与DCL干混(80％赋形剂，20％药物)。用DSC对各个混合物和纯净的药物进行测定。结果：DCL的DSC曲线在149.82℃出现一个吸热熔融峰。当与乳糖干混时，乳糖的熔融吸热低，并且DCL混合物的熔融吸热产生一个单熔融指标的固体分散体。乳糖熔融吸热的增高使温度降至更低。这种现象是活性药物/赋形剂发生相互反应的表示。

DSC对AVICEL^TM和DCL干混物的示踪结果表明，在147.55℃有一个吸热，这近似于无AVICEL^TM存在时的DCL熔点。因为基线受到同时存在的AVICEL^TM的不利影响，所以熔点的轻微差异归因于外推起始温度的误差。因此，混合物的吸热可能与纯净DCL的相同，并且显然DCL与AVICEL^TM未发生相互反应。

如同AVICEL^TM的混合物，STARCH 1500和DCL的干混物在147.75℃处产生一个峰。因此，未发生DCL/STARCH 1500的相互反应。这些结果列于下表1中。

                         表1

物质评注DCL单峰149.82℃AVICEL^TM无峰(没有熔融)STARCH 1500无峰(没有熔融)α-乳糖一水合物双峰140.81℃、210.47℃DCL/AVICEL^TM单峰147.44℃-无相互反应DCL/STARCH 1500单峰147.75℃-无相互反应DCL/α-乳糖一水合物双峰145.04℃，195.17℃，固体分散体

II.第二个试验测定含有DCL和乳糖的制剂在5％的水存在和不存在条件下的稳定性。该试验采用脱乙氧羰基氯雷他定(Lot 589-YF-15A)。方法：用一系列的20ml琥珀色的卷口(crimp-topped)瓶装有DCL和乳糖。瓶中的内容物是(1)干燥DCL；(2)20％干燥DCL和80％乳糖；和(3)20％DCL，80％乳糖和5％H₂O。将这些瓶子在60℃的烘箱内放置16天，随后用高效液体色谱(HPLC)在256纳米处进行分析。结果：只在含有5％H₂O的瓶中发生了明显的降解作用。这个样品代表了《药物稳定性》(Carstensen等人，379-380页)所述的药物/赋形剂相互反应的最坏情况。因此，这些数据表明，在测定赋形剂相互反应试验的常规加速条件下，α-乳糖单水合物的存在表现出对DCL稳定性的不利影响，而固体剂型的DCL/乳糖组合物在5％水分不存在的条件下未表现出高度的降解作用。这些结果列于下表2中。

                             表2

样品T₀重量DCL(mg)T₁₆重量DCL(mg)％降解DCL28.7028.700DCL/乳糖19.8219.740.40DCL/乳糖/5％H₂O39.7019.5150.86

III.第三个试验对与乳糖混合的DCL在人为引入水分存在和不存在的条件下的反应性进行评估。并且通过储存前在研钵中用捣棒粉碎的DCL/乳糖混合物对减小粒度的影响进行评估。将样品储存在卷口瓶(如上所述)内和加速条件(60℃，75％RH)下并且保存时间各不相同，随后测定与乳糖混合的DCL的反应性。结果列于下表3中。

            表3DCL与乳糖的反应性

储存时间(60℃/75％RH)处理％初始4周纯净99.704周80％乳糖68.584周80％乳糖/5％H₂O49.571周80％乳糖/5％H₂O^*90.352周80％乳糖/5％H₂O^*49.074周80％乳糖/5％H₂O^*48.804周80％乳糖^**46.954周80％乳糖^**49.52^*用研钵和捣棒将DCL和乳糖的粒度减小^**高表面积的Fast Flo乳糖

从上述结果看出，DCL/乳糖的反应速率和/或程度在无附加水分存在时降低。此外，DCL和乳糖粒度的减小在于加速条件下储存2至4周后产生相同的反应程度。如果相对于粒度未减小的材料来说该反应率被加速的话就不可能测定出这样的结果，因为缺少参比数据。但是，值得注意的是，含有高表面积乳糖的样品甚至在附加水分不存在的条件下也发生反应。这种结果表明，反应率在超过一定阈值时将取决于表面积，正如Fast Flo乳糖，尽管具有理想的流动和可压缩特性，但却产生较快的降解速率。

如下表4所示，与乳糖混合的氯雷他定的反应性在类似条件下可忽略不计，包括含有5％水分的样品。

            表4氯雷他定和乳糖的反应性

储存时间(60℃/75％RH)处理％起始4周纯净99.354周80％乳糖100.334周80％乳糖/5％H₂O100.37

                     实施例

此后将通过下列DCL基本不含活泼赋形剂的药物组合物的实施例来详细描本发明的不同实施方案，这些实施例仅作说明而不对本发明产生约束。实施例1

压缩的DCL片剂的制备可以通过常规湿法制粒技术，使各个剂量单位含有0.1mg至10mg的DCL。

                 每片         每10,000片DCL                  10mg         100g淀粉                 60mg         600g滑石                 12mg         120g阿拉伯胶             12mg         120g硬脂酸               1mg          10g

将阿拉伯胶与等重量的淀粉混合成糊状物，利用该糊状物进行DCL制粒。将混合物干燥并过筛。将剩下的材料加入其中并且彻底混合。用9/32英寸(7mm)的冲头将所得混合物压制为片剂。实施例2

压缩的DCL片剂的制备可以利用常规干法制粒技术，各个剂量单位含有0.1mg至10mg的DCL。

                 每片        每10,000片DCL                  10mg        100g淀粉                 85mg        850g

将淀粉干燥至含有10％的水分，随后与DCL完全混合。将所得混合物压缩为芯片，进而研磨为细粒。用9/32英寸(7mm)的冲头将所得混合物压缩为片剂。实施例3

压缩的DCL片剂的制备可以采用常规直接压片技术，使各个剂量单位含有0.1mg至10mg的DCL。

              每片        每10,000片DCL               10mg        100g微晶纤维素        80mg        800g硬脂酸            5mg         50g胶体二氧化硅      1mg         10g

在适当的混合器中将所有组分混合。用9/32英寸(7mm)的冲头将所得混合物压缩为片剂。实施例4

DCL咀嚼片的制备可以采用常规直接压片技术，使各个剂量单位含有0.1mg至10mg的DCL。

              每片        每10,000片DCL               10mg        100g甘露醇，USP       70mg        700g微晶纤维素        7mg         70g玉米淀粉          3mg         30g硬脂酸钙          2mg         20g矫味剂            适量        适量

在适当的混合器中将所有组分混合。用9/32英寸(7mm)的冲头将所得混合物压为片剂。实施例5

DCL软明胶胶囊的制备可以采用DCL在可消化油中的混合物，所述可消化油例如是大豆油、卵磷脂、玉米籽油或橄榄油，其中所得混合物用正压泵填充到胶囊内，各个剂量单位中含有0.1mg至10mg的DCL，将胶囊洗涤并干燥。实施例6

本实施例提供一种作为说明的含有DCL和乳糖的无水药物组合物。压缩的DCL片剂的制备可以利用常规干法制粒技术，各个剂量单位含有0.1mg至10mg的DCL。

            每片      每10,000片DCL             10mg      100g乳糖            35mg      350g(颗粒，12目)淀粉            25mg      250g滑石            25mg      250g硬脂酸镁        0.2mg     2g

将全部组分彻底混合并随后压缩成糊状物。将该糊状物研磨并筛分为14至16目的细粒，随后将其用9/32英寸(7mm)的冲头将所得混合物压缩为片剂。

其它浓度的片剂和胶囊可以通过改变活性组分与赋形剂或片剂的最终重量的配比来制备。

虽然本发明以具体实施方案作了说明，但应懂得，这些实施例仅代表说明作用，本发明不一定局限于此。在本申请权利要求书的宗旨和范围内，所属领域技术人员将很容易地从上述公开内容中进行改进和变化。