一种防治低血钾症的药物组合物

摘要

本发明涉及了一种防治低血钾症的药物组合物,该药物组合物中含有重量百分比为70—86.5%枸橼酸钾、8—24.5%枸橼酸、0.5—5%矫味剂。本发明药物组合物是颗粒制剂。本发明药物组合物经药效、毒理试验证明,具有可靠的补钾作用;经临床实验证明,本发明药物组合物清甜爽口,无咸涩味,对胃肠道无刺激作用,补钾效果良好。

说明书

本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种含有枸橼酸钾的防治低血钾症的药物组合物。

缺钾是临床普遍存在的现象，缺钾可引起严重后果。纠正缺钾现象，除积极治疗引起缺钾的原发病和尽快恢复病人的正常饮食外，常需补充钾盐。而补钾方式以口服最为方便和安全。目前，临床常用的口服补钾药是氯化钾类及有机酸钾。其中，氯化钾类补钾药不仅具有咸涩异味感，而且刺激胃肠道。而单纯的有机酸钾补钾药，虽可改善对胃肠的刺激腐蚀作用，但口感差，也有咸涩异味，病人难以接受。

本发明的目的在于提供一种无咸涩味、清甜爽口、不刺激和腐蚀胃肠道的补钾药物组合物。

本发明提供了一种含有枸橼酸钾的防治低血钾症的药物组合物。该组合物的配方中，有效成分及其重量百分比范围是：

枸橼酸钾  70-86.5％

枸橼酸    8-24.5％

矫味剂    0.5-5％；

其优选重量百分比范围是：

枸橼酸钾  72-81％

枸橼酸    15.5-22％

矫味剂    1.5-3.5％；

其最佳重量百分比是：

枸橼酸钾  73％

枸橼酸    17％

矫味剂    2％

本发明使用的矫味剂是：甜菊素、香甜素、蔗糖、甘草酸二钠、甜蜜素、木糖醇、阿斯巴甜等。

本发明药物组合物中还含有赋形剂，赋形剂占组合物总重量的百分比是5-21.5％，优选重量百分比是7-12％，最佳重量百分比是8％。本发明使用的赋形剂可以是：糊精、淀粉、羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素等。

本发明药物组合物的剂型是颗粒剂。按下列方法制备：将枸橼酸钾、枸橼酸、矫味剂和赋形剂共1000g，按比例分别称取，干燥后混合均匀，按常规制药工艺制成颗粒剂。分装成500袋，每袋2g。

实施例中各组分比例见下表。

            各组分用量

枸橼酸钾枸橼酸   矫味剂    赋形剂实施例1 700g 80g  5g甜菊素    215g羧甲    基纤维素实施例2 750g 100g  50g香甜素    100g淀粉实施例3 800g 90g  10g甜蜜素    100g淀粉实施例4 850g 115g  5g蔗糖    30g糊精实施例5 700g 80g  5g甜蜜素215g羧甲基纤维     素实施例6 730g 170g  20g阿斯巴甜    80g糊精本发明药物组合物的药效实验

实验目的：通过观察本发明药物组合物对正常大鼠以及呋喃苯胺酸引起的低钾血大鼠血清钾浓度的影响，证明了本发明药物组合物的补钾作用，为药物组合物的临床研究提供实验依据

被检药物：按实施例6配比制成的颗粒剂

阳性对照药物：临床常用氯化钾

实验动物：Wistar大鼠，体重200-300g，雌雄各半(购于中国医学科学院药物所实验动物中心，合格证号：9209R018)。

实验方法及主要实验步骤：

1．本发明药物组合物对正常大鼠血清钾浓度的影响：

取大鼠50只，随机分成5组，每组10只大鼠，一组为赋形剂对照组，一组为氯化钾对照组，另三组分别为不同浓度的本发明药物组合物组。大鼠禁食12h后，按ig法使用上述药物或生理盐水5ml/kg(与临床拟用药途径一致)，用药前及用药后0.5、1、2、4、6h分别剪尾尖取血1-1.5ml，离心30min(3500r/min)，取血清0.3-0.5ml，用离子选择电极法测定血清钾离子浓度，结果用X±SD表示，然后进行分析。

2．本发明药物组合物对呋喃苯胺酸引起的大鼠低钾血症的拮抗作用：

取大鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，每组10只大鼠，这6组分别为：(ⅰ)生理盐水(ip)+赋形剂(ig)组；(ⅱ)呋喃苯胺酸(ip)组+赋形剂(ig)组；(ⅲ)呋喃苯胺酸(ip)+氯化钾(ig)组；(ⅳ,ⅴ,ⅵ)呋喃苯胺酸(ip)+本发明药物组合物(低，中，高剂量ig)组。实验前，剪尾取血1-1.5ml，测定用药前的血清钾水平，然后，ip呋喃苯胺酸20mg/kg或生理盐水，每日2次，共3天，注射溶剂为2ml/kg，同时ig氯化钾0.10g/kg或本发明药物组合物0.07、0.14、0.28g/kg或赋形剂，每日3次，共3天，给药溶剂为5ml/kg，第4天，禁食12h，而后剪尾尖取血1-1.5ml，测定用药后血清钾水平。血液处理方式、血清钾的测定方法以及结果处理同1。

实验结果

1．本发明药物组合物对正常大鼠血清钾浓度的影响

        用药前后的不同时间血清钾浓度的变化(mmol/L)

组别赋形剂  氯化钾(0.10g/kg)  本发明药物    组合物 (0.07g/kg)      本发明药物       组合物     (0.14g/kg)   本发明药物     组合物    (0.28g/kg)动物数(只)    10    8    8        10        9用药前 4.47±0.25 4.56±0.27    4.43±0.27    4.56±0.21    4.42±0.22用药后(h)0.5-0.02±0.29 0.24±0.53  0.59±0.41^**  0.38±0.25^**  0.57±0.26^**1 0.07±0.240.64±0.47^*  0.79±0.38^**  0.83±0.29^**  1.46±0.33^**2-0.09±0.311.01±0.41^**  0.96±0.39^**  1.14±0.31^**  2.17±0.22^**4 0.04±0.39 0.04±0.21  0.50±0.34^*    0.35±0.33  0.79±0.35^**6-0.05±0.32-0.06±0.19    0.08±0.38   -0.02±0.29    0.07±0.15注：^*p＜0.05    ^**p＜0.01(与赋形剂组比较)

2．本发明药物组合物对呋喃苯胺酸引起的大鼠低钾血的拮抗作用见下表：

           用药后血清钾浓度

    组别动物数          血  清  钾(只)    用药前      用药后生理盐水+赋形剂呋喃苯胺酸+赋形剂呋喃苯胺酸+氯化钠(0.10g/kg)呋喃苯胺酸+本发明药物组合物(0.07g/kg)呋喃苯胺酸+本发明药物组合物(0.14g/kg)呋喃苯胺酸+本发明药物组合物(0.28g/kg) 10  9 10  9 10 10 4.59±0.29 4.63±0.33 4.47±0.19 4.41±0.26 4.55±0.29 4.50±0.36    4.65±0.22    2.51±0.61ΔΔ        4.35±0.18^**    3.40±0.14^**    4.28±0.19^**    5.22±0.19^**注：^**p＜0.01(与呋喃苯胺酸+赋形剂组相比)；ΔΔp＜0.01(与生理盐水+赋形剂组相比)

实验结论

通过研究本发明药物组合物对正常大鼠以及呋喃苯胺酸引起的低血钾症大鼠血清钾浓度的影响，证明本发明药物组合物具有可靠的补钾作用，可用于钾缺乏症或低钾血症的预防和治疗。本发明药物组合物的毒性实验

实验目的：观察本发明药物组合物的毒性，为临床安全用药提供依据。

实验材料：

1．药物：按实施例6配比制成的颗粒剂

2．动物：昆明种小鼠，体重20±2g，雌雄各半，由山东省实验动物中心提供。

实验方法和实验结果：

将本发明药物组合物配成浓度为21.5％的溶液，灌胃给药，按0.8ml/20g体重给药。

将60只小鼠均衡随机的分成6组，每组10只，按体重给药。给药6min左右，动物出现中毒症状，开始是躁动不安，继而出现呼吸困难而死亡。大剂量组动物均在15min内全部死亡。其余死亡动物在3h内死亡，对存活动物观察7天，观察期间水、食任意服用。结果表明，本发明药物组合物的LD₅₀为4.32g/kg，其95％可信限为3.58-5.20g/kg。本发明药物组合物的临床实验

实验目的：验证本发明药物组合物的补钾疗效以及不良反应。

实验方法与设计

适应症：低钾血症患者

人选标准：年龄18-65岁；空腹血钾≤3.5mmol/L

临床验证设计：收集患者200例，随机分成2组，每组100例，分别为本发明药物组合物组与氯化钾组，两组受试患者的年龄、性别、用药前血钾以及其它电解质水平相似。使用的本发明药物组合物为1.45g/包，与1g氯化钾含量相当，对照药物是10％的氯化钾溶液。两组受试者分别服用药物组合物2包/次，以及10％氯化钾溶液20ml/次，每日3次，共6天。在用药前、用药第4天以及实验结束次日清晨空腹抽取静脉血，测定有关生化指标。

验证结果：

两组患者的一般资料：本发明药物组合物组100例，男48例，女52例，平均年龄52.0±13.5岁；氯化钾组100例，男56例，女44例，平均年龄50.3±14.4岁，两组患者各年龄段例数构成比见下表1。两组患者性别、年龄等条件一致，无显著性差异，具有可比性。

          表1：两组患者各年龄段例数

年龄    本发明药物组合物组    氯化钾组

(岁)    例数    构成比(％)    例数    构成比(％)

18-     20        20           13        13

35-     27        27           26        26

50-60   53        53           61        61

两组相比无显著性差异。

两组患者用药前后生化指标见下表2。

表2    两组患者用药前后生化指标(均数±标准差)组别    观察指标       用药前        用药3天           用药6天本组    K⁺(mmol/L)    3.10±0.29    3.75±0.48^***   4.16±0.55^***发合    Na⁺(mmol/L)   136.0+7.9     137.9±6.2^***   138.6±3.9^***明物    Cl^-(mmol/L)   100.1±9.7    101.3±7.3^**    103.2±5.9^**药组    Mg²⁺(mmol/L)  1.05±0.20    1.14±0.27^**    1.5±0.23^**物      CO₂-CP(mmol/L)24.2±3.9     24.5±4.0        23.9±3.2

    BUN(mmol/L)    6.0±4.9      6.2±4.7         6.1±4.3

    Cr(mmol/L)     83.7±37.6    77.3±33.3       80.5±37.9氯      K⁺(mmol/L)    3.14±0.23    3.52±0.31^***   3.95±0.49^***化      Na⁺(mmol/L)   134.7±5.8    135.4±4.4^***   138.5±4.4^***钾      Cl^-(mmol/L)   99.2±8.5     100.9±7.7^***   103.7±6.2^***组      Mg²⁺(mmol/L)  1.09±0.29    1.13±0.26       1.14±0.26Δ

    CO₂-CP(mmol/L)24.4±3.5     24.3±3.3        24.0±3.4

    BUN(mmol/L)    5.4±3.3      5.5±2.7         5.5±3.0

    Cr(mmol/L)     76.2±33.9    71.8±31.1       76.2±34.9^*p＜0.05 ^**p＜0.01 ^***p＜0.001 Δp=0.05与用药前比较

注：Mg²⁺本发明药物组合物组n=35，氯化钾组n=37；其余指标各组n=100

用药前两组患者各项血生化指标无显著差异。两组患者用药3天与6天后，血钾浓度均比用药前显著升高，其它指标中Na⁺,Cl^-与Mg²⁺也有不同程度的升高。

两组患者的临床疗效见下表。

                   两组患者临床疗效组别    总    观察     显效          有效             无效

    例    时间  例数  百分率  例数  百分率    例数  百分率  RiditU

    数    (％)        (％)           (％)本发明 100    3天    42    42      28     28       30    30     2.893^**药物组        6天    85    85      11     11       4     4      2.053^*合物组氯化   100    3天    24    24      27     27       49    49钾组          6天    68    68      25     25       7     7^*p＜0.05  ^**p＜0.01 与氯化钾组比较

用药3天与6天后，比较两组患者的补钾疗效，则本发明药物组合物组优于氯化钾组。两组患者用药后的不良反应见下表。

                   两组患者不良反应不良反应      本发明药物组合物组    氯化钾组

          人次  发生率(％)    人次    发生率(％)异味感          3       3          29       29^**恶心            6       6          27       27^**呕吐            0       0          4        4^**食欲不振        2       2          16       16^**上腹不适        7       7          31       31^**腹痛            0       0          1        1腹泻            1       1          1        1不良反应出现频率(人)    15      15         54       54^**

^*p＜0.05 ^**p＜0.01两组相比

用药后，本发明药物组合物组中患者所产生的异味感、恶心、呕吐、食欲不振、上腹不适以及总不良反应出现频率均明显低于氯化钾组，两组相比具有显著差异。由此表明，本发明药物组合物组出现的消化系统不良反应明显低于10％氯化钾组。用药后，两组患者的肝功、肾功以及血、尿、大便常规检查均未见异常或恶化。

实验结论

本发明药物组合物具有良好的补钾疗效，与10％氯化钾溶液相比，前者补钾效果优于后者，而不良反应发生率明显低于后者，本发明药物组合物临床耐受性良好，患者易于接受，补钾疗效肯定。