(+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－2－(4－氟代苯基)乙基－4－哌啶甲醇在治疗精神抑郁症和双相性精神障碍中的应用

摘要

本发明涉及(+)－α－(2,3－二甲氧基苯基)－1－[2,(4－氟代苯基)乙基]－4－哌啶甲醇在治疗精神抑郁症和双相性精神障碍中的应用。

说明书

本发明涉及化合物(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇或其可药用酸加成盐在治疗精神抑郁症和双相性精神障碍患者的方法中的应用。

                         发明背景

美国专利5,169,096中概括地描述了化合物α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体，该化合物还详述于美国专利5,134,149中。这两篇文献都被结合到本文中以供参考。其中该化合物是作为5HT_2A受体拮抗剂来描述的。现在已发现该化合物对治疗精神抑郁症和双相性精神障碍有效。

通过利用该化合物的特殊性能，本发明的化合物解决了治疗精神抑郁症和双相性精神障碍患者这一复杂问题。该化合物是一种高选择性5HT_2A受体拮抗剂，在体外模型实验中，其在纳摩尔浓度下就对5HT_2A受体具有亲和性，而对5HT_2C、D₁(多巴胺)、D₂(多巴胺)和α-1受体产生亲和性则需100nm以上。

对受体的较低亲和性通常与一些不希望的副作用有关系，例如对D₂受体的亲和性低就意味着引起锥体外束副作用的可能性就小，对胆碱能M₁/M₂受体的亲和性低就意味着引起胆碱能副作用如口腔干燥、谵妄、认识功能损伤的可能性就小。该化合物口服有效，在有效治疗剂量时没有毒副作用。该化合物可大规模商业合成。另外，《生命科学(Life Sciences)》56(25):2209-2222(1995)中报道，神经化学研究表明长期给药该化合物后，能引起五羟色胺/多巴胺的相互作用，该文献被结合到本文中以供参考。结合前述特征产生了用于治疗精神抑郁症或双相性精神障碍的患者的独特化合物。

                         发明概述

依照本发明，发现了可用于治疗抑郁症和双相性精神障碍的化合物α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体或其可药用盐。该化合物的结构式如下：

可以给需进行抑郁症和双相性精神障碍治疗的患者施用治疗有疗量的该化合物或其可药用的酸加成盐。

                         发明详述在本申请中采用：a)术语“可药用的酸加成盐”是指本发明化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐。形成合适盐的代表性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，以及酸式金属盐例如磷酸一氢钠、硫酸氢钾。形成合适盐的代表性有机酸包括一元、二元和三元羧酸。这些酸的代表例例如是乙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸，以及磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可形成一酸盐或二酸盐，这些盐可以水合物或基本上无水的形式存在。通常，这类化合物的酸加成盐溶于水和各种亲水性有机溶剂中，它们与游离碱形式相比，通常具有更高的熔点。b)任何提到“α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体”之处都应理解为包括该化合物的游离碱或该化合物的酸加盐。c)术语“患者”是指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠，以及灵长类动物如人，以及；d)术语“治疗”是指缓解或解除患者的疾病或症状。

化合物α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体可采用本领域已知的方法，如欧洲专利0208235(美国专利5169096)所描述的方法制备。下面的反应路线图Ⅰ描述了一种合适的方法：

反应路线图Ⅰ

反应路线图1(续)

在反应路线图Ⅰ的步骤A中，在α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的外消旋体(结构1)和α-甲氧基苯基乙酸的(+)-异构体(结构2)之间发生酯化反应。该酯化反应生成了结构3的非对映体混和物，这些非对映体随后经硅胶色谱法分离两种非对映体，由此分离出步骤B中所示的(+,+)非对映体。在步骤C中，(+,+)非对映体水解产生α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。

酯化反应可采用本领域已知的技术进行。具有代表性的方法是将大约等当量的外消旋α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇和α-甲氧基苯基乙酸的(+)-异构体在有机溶剂例如二氯甲烷、THF、氯仿、甲苯中混合并加热回流5-24小时。该酯化反应一般在等当量的DCC(二环己基碳化二亚胺)和催化量的4-二甲氨基吡啶存在下进行。所得的非对映体混合物可通过过滤二环己基脲并随后蒸发滤液得以分离。

然后将非对映体混合物进行硅胶色谱分离得到(+,+)和(-,+)非对映体。该色谱分离可如本领域公知的那样进行。一种适宜的洗脱剂是己烷和乙酸乙酯的1∶1混和液。

然后将所得的(+,+)非对映体进行水解反应，生成α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。将非对映体与过量的碱例如碳酸钾在醇的水溶液中混合进行水解。水解在约15-30℃条件下进行2-24小时。然后通过用水稀释并用二氯甲烷萃取来回收所得的α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的(+)-异构体。该产物再经溶剂体系如环己烷/己烷或乙酸乙酯/己烷进行重结晶而纯化。

反应路线图Ⅰ中的原料的生产方法是本领域中公知的。例如美国专利4783471中教导了如何制备外消旋α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。该专利文献被结合到本文中以供参考。该申请的实施例1和实施例2也教导了合适的制备方法。另外，外消旋α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇也可采用下面的方法制备。先使4-羟基哌啶和对-氟苯乙基溴进行N-烷基化反应，生成4-羟基-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]哌啶。将该化合物用Ph₃P·Br₂溴化，得到4-溴-1-〔2-(4-氟代苯基)乙基〕哌啶。再将该化合物和镁混和形成格氏(Grignard)试剂，该试剂然后与2,3-二甲氧基苯甲醛反应，生成目的产物(±)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。α-甲氧基苯基乙酸的(+)-异构体是本领域公知的。

(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇表现出治疗精神抑郁症和双相性精神障碍的能力所需的剂量是随着所需治疗的特定疾病或所医治的适应症及其严重程度、患者、患者所患的其它潜在病症、患者可能同时服用的其它药物的不同而不同。通常，该化合物能够表现出其抗精神抑郁和抗双相性精神障碍所需的剂量范围大约是0.001mg/Kg患者体重/天到100.0mg/Kg患者体重/天。优选为每剂5-20mg，每天给药两次。该化合物比较典型的给药间隔是每天1-4次。也可以通过连续的静脉输注给药。该化合物可以通过口服或非肠道的给药途径来获得疗效。

本发明的化合物可以利用本领域熟知的技术制成药物剂型。对于口服给药，该化合物可以制成固体或液体剂型，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、熔化物、粉末剂、栓剂或乳剂。固体单位剂型可以是普通的明胶胶囊，含有如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖以及玉米淀粉，或者它们也可以是缓释制剂。在另一种实施方案中，也可将该化合物与常规的片剂基质压片，如与乳糖、蔗糖以及玉米淀粉和粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶和崩解剂如土豆淀粉或藻酸以及润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁压片。液体制剂可通过将活性成分溶于水基或不含水的可药用溶剂中，如本领域公知的那样，溶剂也可含有助悬剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。

对于非肠道给药，可将该化合物或其盐溶于生理可接受的药用载体中以溶液或悬浮液形式给药。合适的药用载体实例有水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液，乙醇、动植物油以及合成的油。如本领域公知，这些药用载体可含有防腐剂和缓冲剂等。

本发明中的化合物也可局部给药。局部给药可以通过简便地制成给药化合物的溶液来完成，优选使用已知具有促进透皮吸收的溶剂如乙醇或二甲基亚砜(DMSO)，再加上或不加其他赋形剂。局部给药优选采用带储库和多孔膜类型的贴剂或者采用固体基质型贴剂来完成。

美国专利3742951、3797494、3996934和4031894描述了一些合适的透皮给药装置。这些装置通常包括构成其中一个表面层的支持膜，构成另一个表面层的活性成分可渗透的粘合层以及在两个表面层之间至少有一个含有活性成分的储库。另外，活性成分也可含于分布在可渗透的粘合层中的多个微胶囊中。在另一种情况下，活性成分从储库或微胶囊中通过膜持续地释放到活性成分可渗透的粘合层，该粘合层与被治疗者的皮肤或粘膜接触。如果活性成分经皮肤吸收，可将控制的和预定流量的活性成分给药于被治疗者。在微胶囊的情况下，包囊剂也可具有膜的功能。

在透皮给药本发明化合物的另一种装置中，药物活性化合物被包含在基质中并从中按需逐渐地、恒定地和受控地释放。基质可通过扩散或微孔流动释放该化合物。释放的速率是可以控制的。这种不需要膜的体系在美国专利3921636中有描述。在这些体系中，至少存在两种类型的释放。当基质是非孔性的时，通过扩散释放。药物有效化合物溶于基质中并通过基质本身来扩散。当药物有效化合物通过基质孔中的液体流运输时便生产了通过微孔的释放。

如本领域中已知的，化合物可以和许多惰性载体混和利用实验分析来确定尿和血浆中的化合物浓度。

下面的实施例是为了进一步阐述本发明。然而，它们并不以任何方式对本发明构成限制。

                        实施例1A)1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺

制备异哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(10.9g,85.0mmol)、2-(4-氟代苯基)溴乙烷(15.7g,77.3mmol)和K₂CO₃(2.3g,167mmol)在DMF(280ml)中的溶液，在氩气氛下、于90-95℃搅拌过夜。将冷却的溶液浓缩成白色油状固体。该固体分配在水和二氯甲烷之间。分层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤两次，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发得到油状固体。将固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状的1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺，熔点177-178℃(分解)。C₁₄H₁₉FN₂O的元素分析计算值：C,67.18；H,7.65；N,11.19；实测值：C,67.25；H,7.67；N,11.13。B)4-氰基-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]哌啶

将1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲酰胺(8.9g,35.6mmol)分批加入到搅拌的三氯氧磷(25ml,41.12g,268mmol)和氯化钠(5.1g,87.3mmol)中。添加完后，将溶液回流两小时。将冷却的溶液倒入稀NH₄OH中以破坏多余的三氯氧磷。将此水溶液冷却至0℃，然后用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到8.1g油状固体。将此固体蒸馏(沸点150℃,0.1mmHg)，得到了透明、无色的油状物，它随后固化。将此物质用己烷结晶得到白色针状的4-氰基-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]哌啶，熔点47-48℃，C₁₄H₁₇FN₂的元素分析计算值：C,72.39；H,7.38；N,12.06；实测值：C,72.62；H,7.49；N,12.12。C)1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醛

在0℃氩气存在下向搅拌的4-氰基-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]哌啶(1.00g,4.3mmol)于THF(20ml)中的溶液中，用注射器加入DIBAL-H(4.6ml,1.0M THF溶液，4.6mmol)THF溶液。室温搅拌过夜后，加入10％盐酸水溶液(25ml)，并搅拌3小时。再将整个混和液倒入10％NaOH水溶液(50ml)中，用乙醚萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到浅黄色油状物。该油状物经硅胶色谱、用乙酸乙酯洗脱。将合适的级分合并并蒸发得到油状物。将该油状物蒸馏(沸点166℃,0.05mmHg)，得到1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醛，为无色油状物。C₁₄H₁₈FNO的元素分析计算值：C,71.46；H,7.71；N,5.95；实验值：C,71.08；H,7.81；N,5.86。D)(±)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇

在0℃氩气存在下，往搅拌的邻二甲氧基苯(0.93g,6.7mmol)的THF(20ml)溶液中加入正丁基锂(2.7ml,2.5M的正己烷溶液，6.75mmol)。搅拌2.5小时后，将溶液冷却到-78℃，通过加料漏斗加入1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醛(1.30g,5.5mmol)的THF(25ml)溶液。将冷却浴移走，并将反应溶液搅拌2小时。加入水，分层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并经硅胶色谱、用丙酮洗脱。将合适的级分合并，并蒸发溶剂得到白色固体。将此固体用己烷重结晶，得到α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的外消旋混合物，为闪亮的白色针状结晶。熔点126-127℃。C₂₂H₂₈FNO₃的元素分析计算值：C,70.75；H,7.56；N,3.75；实测值：C,70.87；H,7.65；N,3.68。

                         实施例2

在实施例2，步骤A-F阐述了制备(±)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇(结构Ⅰ)的另一种方法。A)1-(1,1-二甲基乙基)-1,4-哌啶二羧酸

往在1N氢氧化钠(40gNaOH溶于900ml水)和叔丁醇(1800ml)中搅拌的异哌啶甲酸(isonipecotic acid)(107.5g,832mmol)中分批加入二碳酸二叔丁酯(200g,916mmol)。搅拌过夜后，将溶液浓缩，水层用盐酸水溶液酸化。酸化的水层再用乙醚萃取3次。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发得到白色固体，再用乙酸乙酯/己烷(300ml/200ml)重结晶，得到1-(1,1-二甲基乙基)-1,4-哌啶二羧酸，为白色针状晶体，熔点147-149℃。B)4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯

在氮气氛下，往2L烧瓶中的搅拌的1-(1,1-二甲基乙基)-1,4-哌啶二羧酸(50.0g,218mmol)的无水二氯甲烷(500ml)溶液中分批加入1,1′-羰基二咪唑(38.9g,240mmol)。搅拌1小时后，一次性加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(23.4g,240mmol)。搅拌过夜后，将溶液用1N盐酸洗涤两次，用饱和NaHCO₃溶液洗两次，再用盐水洗涤一次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到油状物。蒸馏得到4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯，呈透明油状物，沸点120-140℃,0.8mm。C)4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯

在0℃和氩气氛下，将正丁基锂(14.5ml,2.5M己烷溶液，36.3mmol)用注射器加到邻二甲基苯(5.00g,36.2mmol)的THF(50ml，无水)溶液中。移去冰浴，搅拌90分钟。将混合物冷却至-78℃，用注射器加入4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰氨基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(9.20g,33.8mmol)的THF(50ml，无水)溶液。将干冰丙酮冷却浴移去，使混合液达到室温。搅拌3小时后，加入饱和NH₄Cl水溶液，并搅拌过夜。将水层分离，用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到琥珀色油状物。该油状物经硅胶色谱、用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱。将合适的级分合并并蒸发得到琥珀色油状物。将该油状物蒸馏得到4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯，为无色油状物(沸点225-250℃，0.05mm)。C₁₉H₂₇NO₅的元素分析计算值：C,65.31；H,7.79；N,4.01；实测值：C,65.04；H,7.92；N,4.11。D)4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮

将4-(2,3-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌啶羧酸1,l-二甲基乙基酯(7.75g,22.2mmol)溶解到三氟乙酸(50ml,650mmol)中并搅拌45分钟。将整个溶液倒入乙醚(900ml)中，放置过夜。过滤得到4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮三氟乙酸盐，为白色细针状结晶。熔点123℃,C₁₄H₁₉NO₃·CF₃CO₂H的元素分析计算值：C,52.89；H,5.55；N,3.86；实测值：C,52.77；H,5.62；N,3.82.

将得到的4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮三氟乙酸盐溶于水，用NaOH(10％水溶液)处理直至溶液呈碱性，用二氯甲烷萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(用MgSO₄)，过滤并蒸发，得到4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮，为油状物。E)(2,3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮一盐酸盐

在DMF(90ml)中制备4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-哌啶基甲酮(8.00g,32.1mmol)和2-(4-氟代苯基)乙基溴(6.52g,32.1mmol)的溶液，用K₂CO₃(7.0g,50.7mmol)处理，然后在氩气氛下搅拌并加热到80℃过夜。将冷却的反应液倒入乙酸乙酯∶甲苯(2∶1)和水的混合液中，分层，水层用乙酸乙酯∶甲苯(2∶1)的混合液萃取。合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到11.0g油状物。该油状物经硅胶色谱、用乙酸乙酯洗脱，将合适的级分合并、浓缩，溶于乙酸乙酯中，用HCl/EtOAc处理，得到(2,3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮一盐酸盐沉淀。熔点225-227℃(分解)。C₂₂H₂₆FNO₃·HCl的元素分析计算值：C,64.78；H,6.67；N,3.43；实测值：C,64.44；H,6.73；N,3.41。F)(±)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇

在0℃下，往搅拌的(2,3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶基]甲酮(6.0g,16.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中，用约1小时分两次加入NaBH₄(1240mg,32.8mmol)。搅拌过夜后，将溶液浓缩成固体。将固体分配到水和乙醚之间。分层，水层用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发得到固体。该固体经硅胶色谱、用丙酮洗脱。将合适的级分合并并蒸发，得到白色固体。将固体用环己烷重结晶，得到(±)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇，为白色针状晶体，熔点126-127℃。C₂₂H₂₈FNO₃的元素分析计算值：C,70.75；H,7.56；N,3.75；实测值：C,70.86；H,7.72；N,3.93.

                         实施例3

该实施例描述了本发明化合物的制备。

(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制备A)非对映体的制备

将3.90g(10.4mmol)(±)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇、1.74g(l0.4mmol)S-(+)-α-甲氧基苯乙酸、2.15g(10.4mmol)1,3-二环己基碳化二亚胺的氯仿(75ml)溶液加热回流17小时，使其冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并经硅胶柱色谱、用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到两种非对映体，R_f=0.1和0.2(TLC EtOAc/己烷，1∶1)。将中间级分再进行色谱分离，得到另外的成分。将R_f=0.2的级分合并，得到了单一的非对映体酯(+,+)-(2,3-二甲氧基苯基)[1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶基]甲基-α-甲氧基苯乙酸酯。B)(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇的制备

往搅拌的0.97g(1.9mmol)上述非对映体酯(R_f=0.2)的25ml甲醇溶液中加入0.5g(3.6mmol)K₂CO₃和5.0ml水。室温搅拌17小时后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液浓缩得到油状物，用40ml环己烷/己烷(1∶1)结晶得到(+)-α-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟代苯基)乙基]-4-哌啶甲醇。熔点112-113℃，[α]_D²⁰=+13.9°。

本发明的化合物对治疗精神抑郁症和双相性精神障碍有效。在被结合到本文中用作参考的精神病诊断和统计手册(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)(第三版)(“DSM-Ⅲ-R”)中，精神抑郁症被定义为大抑郁症(Major Depression)、心理沮丧症和精神抑郁症NOS。我们也把大抑郁症发作包括慢性精神抑郁症、忧郁症和季节性忧郁症归入此范畴中。双相性精神障碍包括双相性精神障碍症、循环情感性气质以及双相性精神障碍NOS。

精神忧郁症的一个特征是患者在没有躁狂或轻躁狂症发作史的情况下有一个或多个时期的精神忧郁发作。双相性精神障碍的特征是患者在有一次或多次躁狂或轻躁狂症发作的情况下经常伴随有一次或多次大忧郁症发作。患者在躁狂或轻躁狂症发作期间，明显表现出情绪振奋、自大或烦躁以及如DSM-Ⅲ-R所定义的躁狂综合症的相关症状。这种情绪的不安会非常厉害，以致于对工作和社会都会造成很大损害。

大精神忧郁症有一次或多次严重精神忧郁发作。大精神忧郁症发作有以下特征：(1)至少有下面所述的情绪抑郁中的五种：对快乐失去兴趣(快感缺乏)，明显的体重降低或增加(不进食时)，失眠或嗜睡，精神运动性焦虑或精神运动性阻滞，疲劳或没有精力，感觉生命失去价值或负有过多或不适当的内疚感，思维能力或注意力下降，包括自杀在内的反复的死亡念头；(2)不能确定诱使和持续这种精神紊乱的器质性病因；(3)在缺乏显著的情绪症状时，没有任何妄想和幻觉特征能持续2个星期；(4)没有伴随的精神分裂症、精神分裂症样疾病、妄想性精神障碍或精神病NOS。

心理沮丧症至少有2年以上的情绪压抑期，在此压抑期的最初2年中，症状没有达到大抑郁症发作的标准。在儿童和青少年中此压抑情绪能表现为易怒情绪。心理沮丧症也至少表现出下面症状中的2种：食欲不佳或嗜食，失眠或嗜睡，精神不振或疲劳，自尊心差，注意力不集中或优柔寡断或感觉绝望。这些症状没有叠加在慢性精神病例如精神分裂症或妄想性精神障碍上。其发病及持续下去的器质性因素还尚未确定。

有许多方法可以证明本发明的化合物对治疗精神抑郁症和双相性精神障碍有效，例如采用动物模型。参见例如Paul Willer的“模拟抑郁症动物模型”，TiPS 12:131-136(1990年4月)，Paul Willer的“抑郁症动物模型：综述”药物治疗(Pharmac.Ther.)45:425-455(1990)，这两篇文献都被结合到本文中以供参考。慢性轻度的情绪紧张模型(“CMS”)就是一种这样的动物模型。

CMS使用温和的情绪紧张子，例如禁食与禁水，温度轻微的改变，饲育箱中同伴的改变等。动物经过几星期的紧张子刺激，它们对很喜欢吃的蔗糖溶液的消耗量就逐渐减少，对于未经治疗的动物，当停止紧张子刺激后，这种症状将持续几星期，这种对于喜欢的食物(蔗糖溶液)敏感性的降低反应的快感缺乏，是大抑郁症的一个症状(参见行为药理学(Behavioral Pharmacol.).5:Suppl.1,p.86(1994)，其中在CMS中评价了锂盐、酰胺咪嗪和酮康唑；精神药理学(Psychopharmacology)93:358-364(1987)，其中在CMS中评价了一种三环抗抑郁药；(BehavioralPharmacol.)行为药理学：5:344-350(1994)，其中在CMS中评价了儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。

下面的CMS实验是用本发明的化合物(下文称“该化合物”)来和已知的抗抑郁化合物丙咪嗪进行比较。

雄性威斯特鼠在实验开始前2个月放到实验室饲养，当它们体重达到大约300g时开始实验。除了下面所描述的实验条件外，这些鼠都是单独关笼并随意进食，维持12小时光照/黑暗循环(光照条件8AM)，温度约22±℃。

开始先训练这些鼠吃1％蔗糖溶液，在笼中，1小时给这些鼠8次基准测试，每次都给它们蔗糖溶液，接着14小时禁食禁水；摄取量是通过在试验结束时称重预先称重的含蔗糖溶液的瓶子重量测量的。随后，在整个实验过程中每隔一周，在相同的条件下，检测鼠对蔗糖溶液的消耗量。

以它们在最后的基准测试中摄取的蔗糖的量为基础，将这些鼠分为两个组。一组接受长期、温和的情绪紧张刺激程序，持续9周。每周的紧张刺激包括：两个时间段的禁食禁水(12和14小时)，两个时间段的笼子45°倾斜(12和14小时)，两个时间段的间歇性照明(灯每2小时开/关一次)，两个14小时时间段的单独关笼(在沙床上加200ml水)，两个14小时时间段的成对居住，两个14小时时间段的低强度动态光照(光闪耀150次/分钟)。紧张子日夜持续施加，次序随意而定。对照组鼠放单独关养，和紧张组鼠没有任何接触。每次进行蔗糖实验之前，禁食禁水14小时，但是在笼子中其它食物和水可以随意得到。在蔗糖摄取水平的基础上，再进行3个星期的紧张刺激实验，将紧张组和对照组再各自分为两个亚组(n=8)，然后随后的5个星期，每天接受赋形剂(1ml/kg，腹膜内给药(ip))、丙咪嗪(10mg/kg,ip)和该化合物(0.002、0.02、0.2mg/kg口服)。所有注射液给药都是10mg/kg体重。给药是在上午10点，蔗糖测试在最后一次给药的24小时后进行。5个星期后，治疗结束，停药后一周，进行最后一次蔗糖测试。在给药治疗和停药期间，持续给予紧张子刺激。

实验结果进行方差倍数分析，然后再采用Fisher的LSD测试对平均值进行特定(post hoc)比较。

慢性轻度精神紧张刺激使得实验鼠对1％蔗糖溶液的摄取量逐渐下降，在最后的基准测试中，在两组鼠中蔗糖摄取量大约为13g。经过了3个星期的紧张刺激(第0周)，对照组蔗糖摄取量维持在12.4(±0.4)克，而紧张组(p＜0.001)则降到7.2(±0.2)克。对照组和用赋形剂给药的紧张组之间的这种差别在其余实验中保持着同样的水平。

丙咪嗪对对照组的蔗糖摄取量没有什么影响[F(1,84)=0.364；NS]。然而，它能引起紧张组蔗糖摄取量的逐渐增长[F(1,84)=16.776；p＜0.001]。用丙咪嗪处理的紧张组鼠经过4周治疗后，从第0周开始蔗糖摄取量有显著的增长(p=0.05)，经过5周的治疗后，在经药物处理的紧张组和对照组及用盐水处理的对照组之间已没有显著差异。停止丙咪嗪给药后一周，经丙咪嗪治疗的紧张组蔗糖摄取的增长保持在相同的水平。

在对照组中，该化合物对蔗糖摄取量没有显著的影响[治疗结果：F(3,168)=0.821；NS治疗X周的相互作用：F(15,168)=0.449；NS]。对于紧张组，该化合物能逐渐恢复由CMS诱导的蔗糖摄取量下降，产生明显的治疗效果[F(3,168)=22.567；p＜0.001]，治疗X周相互作用：[F(15,158)=1.559；p=0.05]。

对于紧张组，该化合物的两种较高剂量给药(0.002和0.2mg/kg)的治疗过程，蔗糖摄取量从最开始的水平(第0周)经过2周(0.02mg/kg)和3周(0.2mg/kg)的治疗(分别p=0.03和p=0.04)有了显著的提高。在后面的几周，此增长更明显，在治疗周期的最后一周(第5周)，这些鼠对蔗糖的摄取量和用赋形剂给药的对照组差别不大，比用赋形剂给药的紧张组高出很多(0.02mg/kg:p＜0.001,0.2mg/kg:p＜0.002)。

最低剂量水平0.002mg/kg的该化合物在整个治疗期间对蔗糖摄取量没有显著的影响。用此剂量经过5周的治疗，紧张组的蔗糖摄取量和用赋形剂给药的紧张组(p=0.860)没有区别，但明显低于用赋形剂给药的对照组(p＜0.01)。停止给药一周后，用该化合物给药的对照组(0.002mg/kg:p=0.2,0.02mg/kg:p=0.9,0.2mg/mg:p=0.4)和紧张组(0.002mg/kg:p=0.6,0.02mg/kg:p=0.8,0.2mg/mg:p=0.6)的蔗糖摄取量都没有显著的改变。

当然，对于人的临床实验也可用来证明本发明化合物对于治疗精神抑郁症的有效性，例如，使用简单的汉密尔顿关于精神抑郁症的精神病评估标准。这包含对个体患者进行统计的17个范畴，如抑郁情绪、内疚感、自杀倾向、失眠、焦虑等，以向临床医师表明患者是否患精神抑郁症。