用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法

摘要

制备骨肿瘤治疗或诊断用的放射性药物的药盒制备方法是将至少一个放射性核素与一个配体或其药用盐反应,形成络合物。特别是钐－153Sm－乙二胺四甲撑膦酸,可将乙二胺四甲撑膦酸或其药用盐与氢氧化钠混合,制备成冻干药盒,用时将三氯化钐－153注入药盒中,形成无色澄明的络合物溶液,立即给动物注射。

说明书

本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及用于治疗或诊断原发性和转移性骨肿瘤的放射性药物制剂的制备方法。

除原发性骨肿瘤患者外，大约50％的乳腺癌和前列腺癌患者会引发转移性骨肿瘤；肾癌、甲状腺癌、膀胱癌和子宫癌患者也有近20％扩散转移为骨肿瘤。骨肿瘤除其致命性特点外，骨疼痛、病理性骨折等给病人造成很大痛苦，因此探索用放射性药物尽早诊断和治疗骨肿瘤，控制病情发展，减轻病人痛苦，提高病人生活质量是很有意义的。

在已有技术中，所用的放射性药物制剂以其金属配体络合物的形式制备，特别是钐-153-乙二胺四甲撑膦酸(¹⁵³Sm-EDTMP)。¹⁵³Sm-EDTMP是目前常用的用于原发性和转移性骨肿瘤治疗的放射性药物制剂。其制备方法有以下三种：

方法A：将放射性核素的溶液与配体的溶液相混合，用氢氧化钠(NaOH)将混合液PH值调至大约10，加热混合溶液30分钟，用盐酸(HCl)将混合液的PH值调至7-8(见美国专利4898724)。

方法B：将一定量的配体用无菌水溶解后，加入放射性核素的稀盐酸(HCl)溶液，将混合液的PH值调至7-8，形成放射性金属-配体络合物(见欧洲专利0291605)。

方法C：将放射性核素与配体或其药用盐络合，并可以加入二价金属离子，如钙，随后将放射性络合物冷冻，并在给动物注射前解冻(见欧洲专利0462787和中国专利1063615)。

已有技术的不足之处在于：当使用放射性药物时，放射性核素的α,β,γ射线对有机物配体有辐射作用，可引起有机物配体的分解或聚合，从而导致放射性核素在生物体内分布的改变，并可能产生有毒物质。放射性核素对有机物配体的辐射作用时间越长，有机物配体的辐射损伤强度越大；放射性核素的放射性活度越大，有机物配体的辐射损伤强度也越大。

方法A中，形成的放射性金属-配体络合物在给动物注射之前，有很长的时间间隔，不可避免的发生有机物配体(如EDTMP)的辐射损伤，放射性络合物溶液的颜色由无色变成粉红色、黄色，直至黄褐色。颜色的变化表明已经产生了有机物配体的辐射损伤。在该方法中，对放射性核素和有机配体的混合溶液进行加热，将加快有机物配体的辐射损伤，影响了诊断或治疗的效果。

方法B中，虽然放射性络合物的形成是在常温下进行，但形成的放射性络合物在给动物注射前，需存放很长的一段时间，不可避免的发生有机物配体的辐射损伤，影响疗效。

方法C中，将放射性核素与配体或其药用盐络合，随后将放射性络合物冷冻，并在给动物注射前解冻。虽然该方法可避免有机物配体的辐射损伤(参见欧洲专利0462787和中国专利1063615)，但是该方法在将放射性络合物冷冻后，需要保持低温，需耗费一定能量。

本发明的目的在于提供一种改进的放射性药物制剂，可降低配体的辐射损伤而不改变放射性药物的作用，使用方便的新型抗骨肿瘤药盒。

本发明的技术方案如下：

用于骨肿瘤治疗或诊断的放射性药物药盒的制备方法，是将配体或其药用盐制备成药盒，配体与放射性核素溶液分别存放，使用时将放射性核素的溶液加入药盒，与药盒中的配体或其药用盐反应，形成放射性络合物制剂。

适用于本发明的放射性核素有钐-153(¹⁵³Sm)，钬-166(¹⁶⁶Ho)，钇-90(⁹⁰Y)，锶-89(⁸⁹Sr)，镱-175(¹⁷⁵Yb)，镥-177(¹⁷⁷Lu)，铒-169(¹⁶⁹Er)，钆-159(¹⁵⁹Gd)。优选的放射性核素为¹⁵³Sm，¹⁶⁶Ho,⁹⁰Y,而¹⁵³Sm最佳。

适用于本发明的有机物配体有乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)，二乙三胺五甲撑膦酸(DTPMP)，羟乙基乙二胺三甲撑膦酸(HEEDTMP),1-羟基乙基二膦酸(HEDP),1-羧乙二胺四甲撑膦酸(CEDTMP)及其药用盐，EDTMP及其药用盐最为优选。本发明优选的放射性药物为¹⁵³Sm-EDTMP。

本发明有两种方法制备用于诊断或治疗骨肿瘤的放射性药物。方法一为将有机物配体或其药用盐用适当的碱溶解后，分取一定体积的配体溶液于玻璃或塑料瓶中，用冻干机冷冻干燥，制成配体冻干药盒，用时将放射性核素的酸性溶液定量地加入冻干的配体药盒中，摇匀，得到所需PH值的放射性药物制剂，立即给动物注射。方法二为将有机物配体或其药用盐用适当的碱溶解后，分取一定体积的配体溶液于玻璃或塑料瓶中，封盖，成为配体的液体药盒，用时将放射性核素的酸性溶液定量地加入配体的液体药盒中，摇匀，得到所需PH值的放射性药物制剂，立即给动物注射。

方法一为优选的方法。上述两种方法中，药盒中的碱的量是与放射性核素溶液中的酸度是相匹配的，使放射性核素溶液与药盒中的配体混合后形成的络合物溶液的PH值为7.0-9.0。

上述两种方法中，适当的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氨水。配体的药用盐是通过配体的酸与适宜的碱反应而制备。放射性核素的酸性溶液包括：硫酸溶液，硝酸溶液，盐酸溶液，优选的是放射性核素的盐酸溶液。放射性核素的酸性溶液的PH值为0-6.0，优选的PH值为2.0-5.0，最为优选的PH值为3.0-4.0。

有机物配体药盒，如EDTMP药盒，将放射性核素的酸性溶液加入其中将形成定量的放射性核素配体络合物，如¹⁵³Sm-EDTMP，所得到的络合物溶液的PH值为7.0-9.0。对于放射性药物制剂¹⁵³Sm-EDTMP，优选的EDTMP浓度为20-100mg/ml，最优选的EDTMP浓度为50-75mg/ml；优选的钐的浓度为2.0×10^-4-1.5×10^-3mol/l，最优选的钐的浓度为5.010^-4-8.6×10^-4mol/l EDTMP与¹⁵³Sm的摩尔比约为200∶1。

本放射性药物制剂，特别是¹⁵³Sm-EDTMP，可将配体EDTMP制成冻干药盒或液体药盒，使用时将¹⁵³Sm的酸性溶液定量地加入药盒中，立即给动物注射，可减少放射性核素对配体的辐射损伤。

本发明中符号的说明：

Sm：代表元素钐，有或无放射性的所有同位素。

(与本发明的其它放射性核素相似)。

¹⁵³Sm：代表原子量为153的钐的放射性同位素

           (与本发明的其它放射性核素相似)。

EDTMP：代表乙二胺四甲撑膦酸。

¹⁵³Sm-EDTMP：代表钐-153-乙二胺四甲撑膦酸溶液中的络合物，其中含有放射性的和非放射性的钐的同位素。放射性药物：指用于诊断或治疗的放射性药物，通常是含有放射性核素与有机物配体反应而形成的络合物溶液。

药盒：指含有机物配体制剂的小瓶，其中加入放射性核素溶液，可形成放射性核素配体络合物。

本发明的优点在于：1使用方便。2解决了放射性核素对有机物配体的辐照分解问题。3提高了药物疗效。

实施例1：称取7.5克EDTMP于烧杯中，用2mol/lNAOH溶液溶解，用NAOH或HCL将溶液的PH调至9.5，使EDTMP浓度为75mg/ml，移取2.5ml于玻璃瓶或塑料瓶中，在冻干机中冷冻干燥后，封盖，成为EDTMP的固体冻干药盒制剂，常温保存。使用时，取2.5ml 3.7×10^-4mol/l钐的¹⁵³SmCl₂溶液于EDTMP冻干药盒中，摇匀，其PH值为7.5，立即给患者注射，其中¹⁵³Sm-EDTMP络合物的放射化学纯度大于99％。

按实施例1的方法制备2.5ml的EDTMP固体药盒，观察保存时间与配体EDTMP的颜色变化关系，结果见表1。

        表1 2.5ml的EDTMP固体药盒颜色与存放时间的关系

存放时间30天60天90天120天150天固体药盒颜色白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体用2.5ml水溶解后的颜色无色澄明无色澄明无色澄明无色澄明无色澄明按实施例1的方法制备2.5ml的EDTMP固体药盒，往其中加入3.7×10^-4mol/1钐的¹⁵³SmCl₃溶液2.5ml，摇匀，此时配体EDTMP的浓度为75mg/ml，¹⁵³Sm的放射性浓度为100mci/ml，溶液PH值为8.5,¹⁵³Sm-EDTMP的放射性化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系，结果见表2。

         表2 ¹⁵³Sm对EDTMp的辐射损伤与时间的关系

存放时间(小时)    2    4    6    8    24固体药盒制备的¹⁵³Sm-EDTMP溶液    无色    无色    无色粉红色    黄色

实施例2：

称取7.5克EDTMP于烧杯中，用2mol/l的NaOH溶液溶解后，用NaOH或HCl溶液调PH值为9.5，使EDTMP浓度为150mg/ml，移取2.5ml于玻璃或塑料瓶中，封盖，成为EDTMP的液体药盒制剂，常温保存。使用时，取2.5ml 7.4*10^-4mol/l钐的¹⁵³SmCl³溶液于EDTMP液体药盒中，播匀，其PH值为7-9，立即给动物注射，其中¹⁵³Sm-EDTMP络合物的放射化学纯度大于99％。

按实施例2的方法制备2.5ml的EDTMP液体药盒，往其中加入6.4*10^-4mol/l钐的¹⁵³SmCl³溶液2.5ml，摇匀，此时配体EDTMP的浓度为75mg/ml,¹⁵³Sm的放射性浓度为100mCi/ml，溶液PH值为8.5,¹⁵³Sm-EDTMP的放射化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系，结果见表3。

         表3 ¹⁵³Sm对EDTMP的辐射损伤与时间的关系

存放时间(小时)    2    4    6    8    24液体药盒制备的¹⁵³Sm-EDTMP溶液无色无色无色粉红色黄色

实施例3：

称取5.0克DTPMP于烧杯中，用2mol/l的NaOH溶液溶解，再用NaOH或HCl将溶液PH值调至9.5，调整DTPMP浓度为50mg/ml，移取2ml此溶液于玻璃瓶或塑料瓶中，冷冻干燥后，封盖，制成DTPMP的固体冻干药盒制剂，保存。使用时，取2ml 4*10^-4mol/l的⁹⁰YCl₃溶液于DTP-MP冻干药盒中，摇匀，调PH值为8.0，立即给病人注射，其中⁹⁰Y-DTP-MP的放射性化学纯度大于99％。按实施例3的方法制备2ml的DTPMP固体药盒，观察存放时间与配体DTPMP的颜色变化关系，结果见表4。

         表4 2ml的DTPMP固体药盒与存放时间关系

    存放时间    20    40    60    80    100    120    固体药盒颜色白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体白色固体用2ml水溶解后的颜色无色澄明无色澄明无色澄明无色澄明无色澄明无色澄明

按实施例3的方法制备2ml的DTPMP固体药盒，加入4.0*10^-4mol/l的⁹⁰YCl₃溶液2ml，播匀，此时配体DTPMP的浓度为50mg/ml，⁹⁰Y的放射性浓度为120mCl/ml，溶液PH值为8.4,⁹⁰Y-DTPMP的放化纯度大于99％，观察其颜色变化与存放时间的关系，结果见表5。

         表5 ⁹⁰Y对DTPMP的辐射损伤与时间的关系

存放时间(小时)    2    4    6    8    24DTPMP固体药盒制备的⁹⁰Y-DTPMP溶液    无色    无色    无色粉红色    黄色实施例4：

按实施例1的方法制备2ml的EDTMP固体药盒，往其中加入4.0*10^-4mol/l的⁹⁰YCl₃溶液2ml，摇匀，此时配体EDTMP的浓度为75mg/ml,⁹⁰Y的放射性浓度为120mCi/ml，溶液的PH值为8.0,⁹⁰Y-EDTMP的放射性化学纯度大于99％。观察其颜色变化与存放时间的关系。结果见表6。

       表6 ⁹⁰Y对EDTMP的辐射损伤与时间的关系

存放时间(小时) 2 4 6 8 10  24固体药盒制备的⁹⁰Y-EDTMP溶液无色无色粉红色淡黄色黄色黄褐色