9－羟基瑞培里酮脂肪酸酯类的含水悬浮液

摘要

本发明关于一种适合作为积存制剂以经由肌内或皮下注射给药用的医药组合物,其包含:(1)作为活性成分的治疗有效量的9－羟基瑞培里酮(risperidone)脂肪酸酯或盐,或其立体异构物或立体异构物混合物,与(2)药学上可接受的载剂;其中药学上可接受的载剂为水,而活性成分悬浮于其中;及关于制备此种组合物的方法。本发明还关于此种医药组合物作为药剂的用途,以治疗精神分裂症,非精神分裂性精神病,与神经变性病症有关联的行为障碍,例如在痴呆症上,在精神迟延上的行为障碍,及孤独癖、两极性躁狂、抑郁、焦虑。

说明书

本发明关于一种适合作为积存制剂以经由肌内或皮下注射给药用的医药组合物，其包含：

(1)作为活性成分的治疗有效量的9-羟基瑞培里酮(risperidone)脂肪酸酯或盐，或其立体异构物或立体异构物混合物，与

(2)药学上可接受的载剂；其中药学上可接受的载剂为水，而活性成分悬浮于其中；及关于制备此种组合物的方法。本发明还关于此种医药组合物作为药剂的用途，以治疗精神分裂症，非精神分裂性精神病，与神经变性病症有关联的行为障碍，例如在痴呆症上，在精神迟延上的行为障碍，及孤独癖、两极性躁狂、抑郁、焦虑。

瑞培里酮是3-[2[4-(6-氟基-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶4-酮的总称。其制备及药理学活性描述于EP-0，196，132(相当于US-4，804，663)中。各种习用医药剂量形式，包括片剂、胶囊、滴剂、栓剂、口服液及可注射溶液，均于其中举例。于实用上，瑞培里酮通常是在片剂中或在经缓冲的口服或肌内溶液中以碱形式给药。供口服或肌内给药用的具体溶液，描述于WO-96／01652中。

瑞培里酮为一种具有相对较窄治疗指数的高度有效药物。其在过量用药下可能会产生不希望的副作用，最值得注意的是锥体外系征候群(EPS)及达较小程度的低血压(由于末梢α-肾上腺素能活性所致)。为在患者中产生抗精神病作用的目的，瑞培里酮的总日服剂量范围为从约2至约8毫克；为减轻与神经变性病症有关联的行动障碍，其总日服剂量通常较低，且典型范围从约0．5至约2毫克。个人间的差异及共同用药情况可能使得在患者中进行剂量测定成为必须。

由于多种原因，一般期望以持久或延迟释出(积存)制剂使用瑞培里酮，其在长时间内是有效的，较佳为约3周或更久。

WO-94／25460(相当于EP-0，697，019)关于第一个此种积存制剂，且系关于瑞培里酮双羟萘酸盐，其为瑞培里酮的一种不良水溶性盐形式，其可悬浮在药学上可接受的载剂中，譬如水或油，并可以皮下方式或肌内方式给药。但是，此盐具有次优的药物动力学性质。活性成分自制剂中释出似乎太快，其会造成相对较高最初血浆含量，及不适当的平均作用期间，在确实有效的积存制剂中，此两种特征均应进行改良。

WO-95／13814关于供非经肠给药用的持久释放制剂，其中瑞培里酮被微包胶在生物可相容、生物可分解的成壁材料(例如，一种聚合体，譬如d1-(聚交酯-共-乙交酯)中)。此微包胶制剂具有适当药物动力学性质，但在复配目的设备中需要复杂制备程序。

因此，仍需要一种有效且易于取得的瑞培里酮或似瑞培里酮化合物的积存制剂。

已知瑞培里酮被生物代谢成9-羟基瑞培里酮，其具有相当于原始药物瑞培里酮的药理学形态与功效，但其具有较长的消除半衰期。瑞培里酮比其代谢产物9-羟基瑞培里酮更迅速地分配至脑部组织，及自此组织消除。9-羟基瑞培里酮、其对映异构物形式及其C_2-20烷酸酯类，描述于EP-0，368，388(相当于US-5，158，952与US-5，254，556)。该酯类被认为是用于积存制剂中的瑞培里酮的活性代谢产物的潜在地有价值的前体药物。

此外，在瑞培里酮代谢成其活性代谢产物9-羟基瑞培里酮中所伴随的遗传多形态问题，可通过代替瑞培里酮本身，而施用其代谢产物或长期作用前体药物而避免。

事实上，在瑞培里酮的代谢作用中，异喹胍(debrisoquine)型遗传多形态现象扮演一个独特角色。因此，根据其代谢比例，人类可能成为不良、中间或广大生物代谢的表现型。该代谢比例定义为于口服摄取10毫克异喹胍后，历经8小时期间，异喹胍的尿液回收对异喹胍的4-羟基代谢产物的尿液回收的比例。在东人中，超过99％人口可成为广大生物代谢者表现型，而不良生物代谢者倒很少。但在白种人中只有约90％人口可成为广大或中间生物代谢者的表现型。大约10％人口为不良生物代谢者，并具有不足量的异喹胍-羟化酶。

活性剂(瑞培里酮与9-羟基瑞培里酮)的作用期间与峰血浆含量，依已使用瑞培里酮治疗的人类患者异喹胍代谢比例而定。更具体地说，在不良生物代谢者中，当总日服量以单一剂量投予时，可能会获得瑞培里酮的高的短暂尖峰含量。这可能会导致不希望的副作用，譬如锥体外系征候群(EPS)与低血压。

于人类中的个体间差异，就所关心的瑞培里酮代谢作用而言，是由于以下事实所致，在临床实务中，欲以瑞培里酮治疗的人类患者，通常会接受其他药物疗法，例如镇静剂譬如吩噻嗪，神经安定剂譬如氟哌啶醇，抗抑郁剂等，其全部均会与瑞培里酮竞争异喹胍-羟化酶。此等药物交互作用可能会严重地影响瑞培里酮的代谢作用，尤其是在广大生物代谢者中，并可能会造成不利作用发生在接受此种额外药疗法的患者中。

本发明来自于深入研究9-羟基瑞培里酮烷酸酯的有效、良好容许性的持久或延迟释放(积存)制剂的发展，该酯在治疗上有效期达至少三周或更久。所谓“有效达至少三周或更久”的说法，意思是活性成分9-羟基瑞培里酮(自其烷酸酯通过水解作用所释放的自由醇)的血浆含量，应高于大约10毫微克／毫升。另一方面，该血浆含量应一直保持低于大约100毫微克／毫升的低限值，以使该制剂成为“有效”。此低限值为在一段相当可观时间内的平均血浆含量，例如超过15分钟，高于此值时患者可能会经历不希望的副作用，或反之，血浆含量值低于该值时，讨论中的制剂的系统容许度仍然可接受。此低限值不适用于由于例如活性成分的意外突然释出所造成的在短期时间内的短暂高血浆含量，例如低于15分钟。

前述两种特征-血浆含量高于最低治疗浓度但低于会产生副作用的低限值-被认为是现代积存制剂应具备的基本要求条件，以成为患者可接受的。限制药物给药的次数，及在每次给药后不希望的副作用的发生，无疑地会改善患者对于治疗的顺应性。但是，除了此等基本要求条件之外，许多其他所期望的事物可被确认，其将进一步改善患者的顺应性；两项最值得注意者，系为良好局部容许性及给药简易性。

良好局部容许性意思是在注射位置处的最少刺激及发炎；给药简易性是指给予特定药物制剂剂量所需要的针头大小及时间长度。此外，积存制剂应该稳定且在正常条件下具有贮架寿命为至少两年。

深入研究符合上文所指要求条件的9-羟基瑞培里酮烷酸酯的有效、良好容许性、持久或延迟释出(积存)制剂的发展，导致发现一种适合作为通过肌内或皮下注射给药的积存制剂的医药组合物，应包含：

(1)作为活性成分的治疗有效量的具有下式的9-羟基瑞培里酮脂肪酸酯

或其盐，或其立体异构物或立体异构物混合物，其中R表示直链C9-19烷基；及

(2)药学上可接受的载剂；其特征在于该药学上可接受的载剂为水，且该活性成分悬浮于其中。

令人惊讶的是，与在非水性、油性悬浮液中的相应悬浮液比较，结果显示9-羟基瑞培里酮C_10-20烷酸酯类(其中R表示直链C_9-19烷基)的含水悬浮液是可比拟的，且在某些方面为更良好的积存制剂。这是十分令人意外的，因为在本领域中普遍认为积存制剂必须包含经溶解或悬浮于亲脂性媒质中的亲脂性药物。因此，迄今，9-羟基瑞培里酮C_10-20烷酸酯类是被调配在适合肌内给药的油类中，特别是芝麻油。C_10-20烷酸选自包括癸酸、十一酸、十二酸(月桂酸)、十三酸、十四酸(肉豆蔻酸)、十五酸、十六酸(棕榈酸)、十七酸、十八酸(硬脂酸)、十九酸及廿烷酸。由于其水溶解度有限，故一般认为此等酯类必须悬浮于油类中。已发现具有C₁₅(十五基)链的酯，及其相应的活性成分为9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯，从药物动力学以及容许性为观点，为优越酯。

为进一步改良容许性，故接着考虑具有不同粒子大小的9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯在芝麻油中的数种悬浮液，视情况于单硬脂酸铝存在下。未能在小或大的前体药物粒子之间建立显著差异。单硬脂酸铝的存在仅影响制剂的粘度及其给药简易性。在另一组实验中，已发现在降低积存制剂中的前体药物浓度时，所施用制剂的容许性又进一步改良。由于油悬浮液证实难以在注射器中抽取，故实验从使用较不粘性载剂起始，特别是使用中等链甘油三酯(Miglyol^TM)，并与教理上所坚信的观点相反，使用水作为载剂。Miglyol^TM比起以芝麻油为基料的制剂显示颇为较低的系统与局部容许性。但是，令人极为惊讶的是，9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯的含水悬浮液，其性能超出以芝麻油为基料的制剂。其不仅具有适当作用期间，而且具有可接受的系统与局部容许性，及惊人地限制了个人间药物动力学性质变化程度。

根据本发明含水悬浮液的药物动力学性质，可在有限程度地进一步依9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯固体的物理化学性质而定，譬如粒子大小与结晶形式。

根据本发明的含水组合物，可方便地进一步包含悬浮剂与润湿剂，及视情况使用一或多种防腐剂、缓冲剂及等渗剂。特殊成分可同时充作两种或多种此等药剂的功能，例如，具有类似防腐剂与缓冲剂的功能，或具有类似缓冲剂与等渗剂的功能。

使用于根据本发明含水悬浮液中的适当悬浮剂，为纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、葡聚糖、明胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯-及聚氧化丙烯醚类。羧甲基纤维素钠较佳使用浓度为0．5至2％，最佳为1％(w／v)。供使用于根据本发明含水悬浮液中的适当润湿剂，为脱水山梨醇酯类的聚氧化乙烯衍生物，例如多乙氧基醚20与多乙氧基醚80，卵磷脂，聚氧化乙烯-与聚氧化丙烯醚类，脱氧胆酸钠。多乙氧基醚20较佳使用浓度为0．05至0 3％，更佳为0．05至0．2％，最佳为0．1％(w／v)。

防腐剂为抗微生物剂与抗氧化剂，其可选自包括苯甲酸、苄醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA、酚、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞及硫柳汞。特别是，苄醇可以至高2％(w／v)，较佳为至高1．5％(w／v)的浓度使用。等渗剂为例如氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、硫酸钠。悬浮液可合宜地包含1至10％(w／v)等渗剂。甘露醇较佳使用浓度为2至7％，更佳为约5％。但是，最佳系使用约1至约3％(w／v)，尤其是约1．5至约2％(w／v)的一或多种电解质，以使得此悬浮液为等渗性，这显然是因为离子会帮助防止悬浮酯之絮凝作用。此外，特定电解质具有使含水悬浮液缓冲的另一项优点。特别优选使用磷酸氢二钠(无水)(典型上为约0．9％(w／v))与磷酸二氢钠单水合物(典型上为约0．6％(w／v))的混合物，以使得溶液为等渗性、中性及使其中的悬浮酯较不易于絮凝。

关于可注射积存制剂的一项特别期望的特征，涉及其用药时的简易性。特别是，此种注射应可使用尽可能微细的针头，在尽可能短暂的总时间内进行。这可使用本发明的含水悬浮液，通过保持粘度低于约75mPa．s，较佳低于60mPa．s来实现。具有此种或较低粘度的含水悬浮液，可容易地被吸取至注射器中(例如，自小玻瓶)，并且可经过微细针头(例如，21 G 11／2，22 G 2或22 G 11／4针头)注射。

理想地，根据本发明的含水悬浮液包含尽可能多的可容许的前体药物，以保持所注射的体积为最小，及尽可能少的其他成分。特别是，以组合物总体积为基准的重量计，此种组合物包含：

(a)3至20％(w／v)前体药物；

(b)0．05至0．2％(w／v)润湿剂；

(c)0．5至2％(w／v)悬浮剂；

(d)至高2％(w／v)防腐剂；

(e)视情况选用的一种或多种足以使得组合物与血清成等渗性的等渗剂；及

(f)水足量至100％。

根据本发明的含水悬浮液，可按照技艺上已知制备悬浮液的方法制成，其特征在于密切混合活性成分与载剂。

此种方法可包括以下步骤：

(a)将润湿剂与水一起搅拌；

(b)添加防腐剂至混合物中，同时搅拌；

(c)分散悬浮剂在混合物中，同时搅拌；

(d)视情况溶解等渗剂在混合物中，同时搅拌；

(e)分散活性成分在混合物中，同时搅拌，接着均化此混合物。

鉴于9-羟基瑞培里酮在多种病症治疗上的实用价值，本发明还涉及一种如前文所述的医药组合物，作为药剂使用，以治疗精神分裂症，非精神分裂性精神病，与神经变性病症有关联的行为障碍，例如在痴呆症上，在精神迟延上的行为障碍，及孤独癖、两极性躁狂、抑郁、焦虑。

此外，本发明涉及如前文所述组合物用以制备药剂以治疗精神分裂症，非精神分裂性精神病，与神经变性病症有关联的行为障碍，例如痴呆症上，在精神迟延上的行为障碍，及孤独癖、两极性躁狂、抑郁、焦虑的用途。

本发明进一步涉及一种治疗患有精神分裂症，非精神分裂性精神病，与神经变性病症有关联的行为障碍，例如在痴呆症上，在精神迟延上的行为障碍，及孤独癖、两极性躁狂、抑郁、焦虑的温血动物，特别是人类的方法，此方法包括给予治疗上有效量的如前文所述的含水悬浮液。典型地，该制剂系于大约每三周，或在可行的情况下，甚至是在较长间隔下给药。剂量范围是约2至4毫克／千克体重。

下述实例意欲说明本发明。实验部分A．9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯的制备

将N，N＇-二环己基碳化二亚胺(1．39克；6．8毫摩尔)添加至十六酸(1．54克；6毫摩尔)与二氯甲烷(140毫升)的溶液中，并在室温下搅拌10分钟。将9-羟基瑞培里酮(2．13克；5毫摩尔)添加至反应混合物中，接着添加4-吡咯烷基吡啶(93毫克；0．63毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌三天。添加水(200毫升)至反应混合物中，并将其以氯仿(100毫升)萃取三次。使合并的有机层干燥(MgSO₄)、过滤及蒸发。将混合物在二异丙基醚(100毫升)中研制，过滤及在异丙醇(60毫升)中再结晶。将结晶滤除并干燥，产生9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯(2．67克；80．4％)。B．组合物实例

下述各制剂根据下述一般配方制备：

将润湿剂与水在室温下一起搅拌，并将防腐剂添加至其中。于搅拌时，使悬浮剂分散在混合物中，及若使用时，添加等渗剂。其次，使活性成分分散在经搅拌的混合物中，然后使其均化并填入无菌容器中。在此含水悬浮液制备期间所使用的所有成分与装置，均为无菌的。于下文表中，所有浓度均以全部制剂体积的重量％表示〔％(w／v)〕。调配物1(F1)9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯#    15．6％(10％9-羟基瑞培里酮)多乙氧基醚20               0．2％羧甲基纤维素钠30mPa．s     2％苄醇                       1．5％水足量至                      100％#将此酯研磨但不筛滤。F1的物理-化学性质pH值=6．52粘度=20mPa．s渗透度=±210mOsm／千克制剂2a、2b及2c(F2a、F2b、F2c)9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯#        7．8％(5％9-羟基瑞培里酮)多乙氧基醚20                   0．1％羧甲基纤维素钠30mPa．s         2％苄醇                           1．5％    甘露醇                         2％水足量至                       100％#将此酯研磨并筛滤成三部分：F2a(粒度＜10微米)             粘度=19mPa．sF2b(10微米＜粒度＜30微米)     粘度=29mPa．sF2c(粒度＞30微米)             粘度=32mPa．spH值=6．86渗透度=±280mOsm／千克制剂3a、3b及3c(F3a、F3b、F3c)9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯#       15．6％(10％9-羟基瑞培里酮)多乙氧基醚20                  0．2％羧甲基纤维素钠30mPa．s        1％苄醇                          1．5％甘露醇                        2％水足量至                      100％#将此酯研磨并筛滤成三部分：F3a(粒度＜10微米)             粘度=±60mPa．sF3b(10微米＜粒度＜30微米)     粘度=±60mPa．sF3c(粒度＞30微米)             粘度=±60mPa．spH值=6．74渗透度=±280mOsm／千克制剂4(F4)9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯#    7．8％(5％9-羟基瑞培里酮)多乙氧基醚20               0．2％羧甲基纤维素钠30mPa．s     1％注射用苄醇                 1．5％无水磷酸氢二钠             0．9％磷酸二氢钠单水合物         0．6％水足量至                   100％#将此酯研磨并使用适当额定标准试验筛网筛滤，产生具有粒子大小分布如下的活性成分：90％粒子(体积比)≥0．5微米50％粒子(体积比)≥5微米10％粒子(体积比)≥15微米

此酯以25kGy⁹⁰Y照射杀菌，并与溶剂(经过0．22微米薄膜滤器过滤，并于121℃下以热压锅处理30分钟)于无菌条件下混合。pH值=7粘度=±10mPa．s渗透度=±450mOsm／千克经过22 G 11／4针头的可注射性，毫无问题。制剂5a、5b及5c(F5a、F5b、F5c)                              F5a        F5b         F5c9-羟基瑞培里酮棕榈酸酯#       15．6％    23．4％    31．2％多乙氧基醚20                  0．2％     0．2％     0．3％羧甲基纤维素钠30mPa．s        1％        1％        0．5％注射用苄醇                    1．5％     1．5％     1．5％无水磷酸氢二钠                0．9％     0．9％     0．9％磷酸二氢钠单水合物            0．6％     0．6％     0．6％水足量至                      100％      100％      100％pH值                          7          7          7粘度(mPa．s)                  12         16         16渗透度(mOsm)／千克            ±450      ±450     ±450经过22 G 11／4针头的可注射性  OK           OK         OKC．药理学实例C．1．F1及类似油制剂的药理学测试

将F1使用21G针头，按2．5毫克／千克体重，以肌内方式给于四只小猎犬。在相同实验中，使用以Miglyol^TM为基料(Fα)及以芝麻油为基料(Fβ)的类似制剂，以及在芝麻油中含有9-羟基瑞培里酮癸酸酯的悬浮液(Fγ)。Miglyol^TM制剂亦使用21G针头给药，但两种以芝麻油为基料的制剂必须使用19G针头给药。下列药物动力学参数计算自实验数据：       C_max           T_max       AUC_0-672h        C_av          C_672h       (ng／ml)          (h)       (ng．h／ml)    (ng／ml)      (ng／ml)F1     54．6(±7．3)     276(±80)   18210(±1350)    27．1    8．8(±4．7)Fα    86．5(±33．2)    234(±82)   22082(±6319)    32．9    2．5(≤2．0-7．8)Fβ    21．9(±9．4)     210(±84)   7054(±3489)     10．5    4．2(≤2．0-6．5)Fγ    33．1(±18．2)    132(±42)   13875(±6208)    20．6    12．0(±5．6)