9-羟基呫吨羧酸酯类化合物的设计合成

摘要

抗胆碱能药物是一类重要的神经系统药物，是目前治疗和急救有机磷农药中毒的主要药物之一。在民用方面，这类药物可用于治疗帕金森病、晕车、晕船等运动病，同时对胃绞痛、胃溃疡、肠功能性疾病等也有一定治疗效果；在军用方面用来对付化学武器的袭击，作为反恐药物对付恐怖分子，并给予威慑作用；同时对研究抗M和抗N作用的机理方面有重要的应用。 第一章介绍了目前抗胆碱能药物的研究进展及本论文的设计思路。最初，抗胆碱能药是从天然药物中提取，近年来研究重点以合成为主，但是目前的抗胆碱能药物起效慢、副作用大，因此寻找活性好、选择性高、起效迅速的抗胆碱能药物成为当前的热点之一。抗胆碱能药物通常由环状基团、阳离子头和连接基团组成，本论文总结了各部分的合成方法，确定了合成中分为三步。第一，9-羟基．咕吨-9-羧酸甲酯中间体的合成；第二，N-取代基-哌啶甲醇的合成；第三，目标化合物的合成。 第二章介绍了咕吨类羧酸酯抗胆碱能化合物的合成。三环类抗胆碱能化合物最初是以9-羟基-咕吨-9-羧酸来合成，但原料来源受到限制。后来以邻氯甲酸为起始原料，通过十步反应可合成出化合物，但是比较繁琐，且最终产率低。我们采用9．咕吨一羧酸为原料，用硝酸氧化酯化法合成出9-羟基-咕吨羧酸甲酯，再与相应的氨基醇通过酯交换反应得到目标化合物。 第三章介绍了微波催化改进9-羟基一咕吨羧酸甲酯合成研究。9-羟基-咕吨羧酸甲酯的常规合成中，反应时间达到18h，为了提高反应速度，缩短反应时间，为大量化合物的合成创造条件，本论文采用了微波催化的物理手段，对微波催化条件进行了正交实验设计，得到了9-羟基-咕吨羧酸甲酯合成的较佳实验条件。 第四章研究了三环抗胆碱能药物的构效关系，并对该类化合物进行了高斯计算。通过高斯计算，本论文总结了三环抗胆碱能药物中环状基团、阳离子头与HOMO轨道能级、UIMO轨道能级和电荷密度的关系，探讨了环状基团、阳离子头对抗胆碱能活性的影响。 第五章介绍了室温磷光的部分工作。采用同步扫描固体基质室温磷光(SS-RTP)法测定多环芳烃(PAHs)和氮杂环化合物(PCBs)。用β-环糊精修饰滤纸作为固体基质，KI-为重原子，扫描其同步光谱。考查了咔唑和芴在同步扫描中的最优条件，选择最佳的△λ值为150nm，烘干时间为5min，重原子用量为7μL，与常规激发和发射光谱相比，分辨能力明显提高。咔唑的线性范围是6.30ng·mL<'-1>～1.67μg·mL<'-1>，线性方程为y=54.014x-2.0233，检出限为6.30ng·mL<'-1>，相对标准偏差(RSD)为2.59﹪。该方法简便快速，无需预分离。第六章对本论文的合成工作、微波催化及构效关系总结，并展望了抗胆碱能药物分子设计的前景。

目录

文摘

英文文摘

首都师范大学位论文原创性声明及授权使用声明

第一章抗胆碱药物的设计合成研究进展

1.1前言

1.2抗胆碱能药物的分类及其合成方法

1.2.1托品类抗胆碱能药物的合成

1.2.2三环类抗胆碱能药物的合成

1.2.3 PZ类抗胆碱能药物的合成

1.2.4取代酯类抗胆碱能药物的合成

1.2.5取代醚类抗胆碱能药物的合成

1.2.6取代烃类抗胆碱能药物的合成

1.2.7抗胆碱能药异构体的设计合成

1.3本论文的主要工作

1.3.1设计思想

1.3.2设计路线

1.3.3创新点

参考文献

第二章 9-羟基-呫吨羧酸酯类化合物的合成

2.1前言：

2.2结果与讨论

2.2.1反应路线

2.2.2反应机理

2.2.3分离与提纯

2.3实验部分

2.3.1仪器与药品

2.3.2合成步骤

参考文献

第三章9-羟基-呫吨羧酸甲酯的微波催化合成研究

3.1前言

3.1.1微波机理

3.1.2微波特点

3.1.3微波催化在酯化反应中的应用

3.2结果与讨论

3.2.1微波催化条件的影响

3.2.2微波催化条件正交实验设计

3.2.3微波催化与常规反应条件的对比

3.3实验部分

3.3.1仪器与试剂

3.3.2实验步骤

参考文献

第四章三环抗胆碱能化合物的高斯计算及构效关系探讨

4.1前言：

4.2结果与讨论

4.2.1三环化合物高斯计算结果及活性讨论

4.2.2本论文高斯计算结果

4.2.3呫吨类抗胆碱能化合物的构效关系研究

4.3小结

参考文献

第五章论文小结

5.1合成小结：

5.2微波催化小结：

5.3构效关系小结：

第六章其它工作--恒波长同步扫描法测定水样中的咔唑

6.1前言：

6.2实验部分

6.2.1仪器和药品

6.2.2实验方法

6.3结果与讨论

6.3.1条件的优化

6.3.2混合物的发射光谱

6.3.3固定波长同步扫描光谱和恒定波长差的选择

6.3.4咔唑的定性鉴定

6.3.5干扰实验

6.3.6精密度

6.3.7 工作曲线和检测限

6.3.8水样的测定

6.4结论

参考文献

已发表及待发表的论文

致谢

附录一：

附录二：