茶色素在制备治疗口腔粘膜下纤维性变的药物中的应用

摘要

本发明公开了一种茶色素的药物新用途,即茶色素可用于治疗口腔粘膜下纤维性病变。

说明书

本发明涉及茶色素的药物新用途，具体涉及茶色素在制备治疗口腔粘膜下纤维性变的药物中的应用，属于中药领域。

茶色素是从茶叶中提取的植物天然色素，是茶多酚中儿茶素经过氧化而成的一种活性色素复合物。茶色素由茶黄素、茶红素和茶褐素组成。对于茶色素的研究已有文献报道。CN1074618A公开了茶色素及其生产方法。该生产过程为，茶叶经煎煮取汁，碱化，浓缩，酸化，加入乙醇回流，乙醇回流液再碱化得到茶色素结晶品，经真空干燥，即得到该茶色素。用该方法制得的茶色素中茶黄素、茶红素和茶褐素三者有恒定的比例，可作为药用。对于茶色素的药用价值报道可以概括为降低血液粘滞度、降血脂、降胆固醇、预防和治疗心血管疾病。但到目前为止，尚未见有关茶色素用于治疗口腔粘膜下纤维性变的报道。

本发明的目的是提供茶色素的一种新的制药用途，即茶色素在制备治疗口腔粘膜下纤维性变的药物的应用。

口腔粘膜下纤维性变(Oral Submucous fibrosis,osf)是一种慢性隐匿性的、难以治愈的疾病，其发病机理不甚清楚，但发现与微循环和血液流变学等因素有关。动物实验及临床观察证实茶色素对口腔粘膜下纤维性变具有治疗作用。

本发明茶色素的提取方法可以按照已知的提取工艺进行提取，优选是按照下述方法提取的茶色素：

(1)、将茶叶按1∶15-30倍比例加水后，经一次或一次以上的煎煮取汁，煎出液用在水溶液中能产生OH^-离子的化合物进行碱化，调节PH8-10，然后在小于70℃下加热浓缩该碱化液至原体积量的1/4-1/10，得浓缩液；(2)浓缩液用酸调至PH3-6，酸化液加入乙醇1-10体积倍量，回流0.5-2小时，得醇回流液；(3)醇回流液用在水溶液能产生OH^-离子的化合物调节PH7-10，沉淀后过滤，得茶色素结晶，茶色素结晶真空干燥，即得茶色素产品。

本发明的茶色素是一种药物活性成分，按照常规的制剂工艺，可以以茶色素为主要活性组份，加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂等药物辅料，制成任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。

由于本发明首次公开了茶色素治疗口腔粘膜下纤维性变的药用作用，因此，将茶色素单独或与其他活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于治疗口腔粘膜下纤维性变，均属于本发明的保护范围。

本发明的茶色素在制成任何一种剂型时，均具有治疗口腔粘膜下纤维性变的作用。任何药剂，如果其组份中含有茶色素或仅以茶色素单一成分制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有治疗口腔粘膜下纤维性变的作用，则落入本发明的保护范围之内。

本发明的茶色素是来源于药食两用的天然植物茶叶。因此，也可以将茶色素制成保健食品或保健药品。将茶色素制成的保健食品或保健药品，如果在其包装或说明书等标识上注明或提示有治疗口腔粘膜下纤维性变的作用，也落入本发明的保护范围之内。

实施例1

配方

茶色素     125克

药用淀粉   875克

将上述组份入搅拌机，充分搅拌混匀，用胶囊机装胶囊，每粒装填1克，制得茶色素胶囊1000粒，每粒胶囊含茶色素125毫克。

实施例2

茶色素     250克

蒸馏水     2000毫升

甜菊甙     1克

将茶色素溶于蒸馏水中，充分混匀，加入甜菊甙，再次搅拌混匀，用罐装机装入玻璃瓶中，每瓶装10毫升，灭菌，制得茶色素口服液。

实验例：茶色素治疗口腔粘膜下纤维性变的临床观察

1、资料与方法

1.1研究对象：对照组为1996年1月-8月我院门诊病人22例，男性18名，女性4名，年龄23-53岁，平均年龄38.2岁，研究组为1996年8月-97年1月我院门诊病人17名，男性13名，女性4名，年龄20-58岁，平均年龄40.4岁。两组病人临床和病理上均诊断为osf，临床和病理诊断标准均按照Pindborg对OSF的流行病学和病理学的诊断标准进行详细询问个人史，了解吸烟、饮酒、嚼槟榔等习惯，并排除有关其它疾病，近期未做治疗。

1.2给药方法：对照组给予口服VitBco2#，日3次，Vit AD2#日2次，VitE100mg，日1次，疗程30天。研究组在此基础上加服茶色素。茶色素胶囊由中外合资江西绿色制药有限公司研制，每粒125mg,250mg/次，每日2次，共30天。治疗前，要求两组病人不再嚼槟榔，少吃或不吃辛辣食物，全口洁治，早晚各做20次张闭口运动。

1.3观察指标

1.3.1研究组治疗前作血液流变学测定，根据患者血液流变学诊断分为4小组，正常者为A组，高粘滞血症Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别为B、C、D组，观察治疗前后张口度改善情况。

1.3.2观察两组病人治疗前和治疗后30天口腔粘膜刺激痛、僵硬感、反复起疱以及张口度变化情况。

1.3.3疗效标准

显效：开口度(测卅切缘间距离)改善10mm以上，复发性口炎、溃疡消失，口腔粘膜刺激痛、僵硬感消失或明显改善。

有效：开口度增加在10mm内；口腔粘膜刺激痛、僵硬感部分缓解；复发性口炎、溃疡复发间隙期延长；以上有二项存在即为有效。

无效：原有病变症状体征无改变，甚至恶化。

2、结果

研究组17人中血液流变学发生改变者12名，占70.6％，治疗后7名患者张口度有3-15mm的增加，平均增加7.9mm，占58.3％。而A组5名患者治疗后仅1名张口度稍增加了2mm。研究组血液流变学改变与张口度改善情况见表1。

对照组治疗后，刺激痛、僵硬感有所缓解，有效率13.6％，但反复起疱，张口度无改善。研究组症状则改善得早而显著，张口度明显增加，总有效率58.8％。两组差别有显著性(u=3.229,p＜0.01)。见表2、表3。

        表1  研究组血液流变学改变与张口度改善情况

   A组   B组    C组    D组治疗前人数治疗后张口度改善人数张口度平均增加(mm)    5    1    2    3    1    7    6    3    7.7    3    3    8.3

        表2  两组临床症状、体征改善情况

        刺激痛      僵硬感    反复起疱     张口度  例数   改善率 例数  改善率 例数   改善率 例数  改善率对照组研究组   22   17   45.5％   64.7％   8   5  37.5％  80％   6   6    0  33.3％  22  17    0  41.7％

        表3  两组临床疗效观察对照

     显    效     有    效      无    效 病例数    ％ 病例数    ％ 病例数    ％对照组研究组    0    2    0  11.8％    3    8 13.6％ 47.1％    19    7  86.4％  41.0％

3、讨论

3．1从SCHWARTZ首次描述OSF起，其发病机理和治疗一直有争议，它属于癌前状态，由多因素引起，常见与槟榔刺激有关。目前国内外对该病的治疗主要是药物治疗和手术治疗。药物治疗常给予口服VitBco,VitA.E，外周血管扩张药如盐酸布酚宁；局部注射透明质酸酶、地塞米松，可获得一定疗效，但均不很理想。手术治疗近期效果好，但远期因手术会导致新的疤痕形成，造成张口受限复发。因而寻求一个较为理想的治疗方法是有必要的。

3.2茶色素治疗OSF的机理OSF患者口腔局部出现微循环障碍，血清IgA、IgG、IgM水平增高，血清循环免疫复合物水平介于口腔癌与正常人之间，因而有可能引起血液流变学改变。我们对研究组患者治疗前均作了血液流变学测定，高粘滞血症Ⅰ级有3人，Ⅱ级有6人，Ⅲ级有3人，占总人数70.6％，也证实这类患者的血液存在高粘滞性。

osf患者局部缺血而继发局部纤维化、过角化、营养缺乏(VitB、蛋白质缺乏、缺铁性贫血)加剧osf的发生发展，加之存在血液粘滞性，这就更加重了局部缺血和营养缺乏，促使OSF病变的更加严重，形成一种恶性循环。而茶色素已经临床验证可降低血液高粘状态，改善微循环，缓解局部缺血，保障组织血液和氧的供应，增加营养和药物达到受损组织；并显著升高血清超氧化歧化酶(SOD)活力，清除自由基，保护细胞受损害。本组治疗后，两名患者(高粘血症Ⅱ°Ⅲ°各一名)作了血液流变学复查，结果已正常，且该两名患者口腔粘膜烧灼感、僵硬感、起疱消失，张口度在38mm以上(治疗前≤30mm)