用于治疗神经系统疾病的10－酰氧基－10,11－二氢二苯并/b,f/氮杂－5－甲酰胺

摘要

用于制成组合物中的通式Ⅰ化合物,包括所有可能的立体异构体,其中:R为氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基,环烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或吡啶基,来治疗某些中枢神经系统疾病,该化合物是通过将式(Ⅱ)化合物与酰化剂反应来制备的。

说明书

本发明涉及取代的二氢二苯并/b，f/氮杂，其制备方法以及包含它们的药物组合物。该化合物在治疗某些中枢和外周神经系统疾病中具有宝贵的药学特性。

具有二苯并/b，f/氮杂环系统的化合物是公知的并且其中的一些已广泛地用于治疗人的某些病理性疾病。例如，已确定，二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(carboxamide)(氨甲酰氮)在治疗癫痫，三叉神经痛和情感性疾病中是有效的药物。然而，人服用该药后可能诱导肝氧化酶，并发不良的中枢神经系统作用以及频繁和严重的特异体质反应。氨甲酰氮的类似物10，11-二氢-10-氧-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺(oxcarbazepine，例如见德国专利2,011,087)由于其不同的代谢途径，避免诱导肝微粒体酶问题的发生，但仍然存在上述提到的其它问题。已证明，oxcarbazepine在哺乳动物体中代谢为10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺，它显示出可与母体药物相比较的抗癫痫活性。已描述过利用该代谢物作为抗癫痫药物(例如见比利时专利747,086)，但在实践中未曾使用，因为其优选的口服给药方式由于其生物利用度低而受到限制。

本发明的目的是在上述提到的某些特性方面得到改善并且涉及新的通式I化合物，包括全部可能的立体异构体

其中：

R为氢、烷基、氨基烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、苯基或取代的苯基或者吡啶基；术语烷基是指包含1-18个碳原子的直链或支链碳链；术语卤素代表氟、氯、溴或碘；术语环烷基代表具有3-6个碳原子的饱和脂环基；术语芳基代表未取代的苯基或由烷氧基、卤素或硝基取代的苯基。

优选的式I化合物包括：

1. 10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

2. 10-苯甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

3. 10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺    

4. 10-(3-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

5. 10-(2-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

6. 10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

7. 10-(3-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

8. 10-(2-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

9. 10-(4-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺    

10. 10-(3-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

11. 10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

12. 10-丙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

13. 10-丁酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

14. 10-新戊酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

15. 10-〔(2-丙基)戊酰氧基〕-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺    

16. 10-〔(2-乙基)己酰氧基〕-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

17. 10-硬脂酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

18. 10-环戊酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

19. 10-环己酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

20. 10-苯乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

21. 10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺    

22. 10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

23. 10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

24. 10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

25. 10-烟酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

26. 10-异烟酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

27. 10-(4-氨基丁酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

28. 10-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

29. 10-氯乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

30. 10-溴乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

31. 10-甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

32. 10-乙氧基羰基氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

33. 10-(2-氯丙酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺    

本发明另一方面包含制备式I化合物的方法，其中R如上定义，该方法是通过将式II化合物与式III化合物反应进行的。

A-CO-R        III

其中：

R如上通式I的定义；

A为羟基，卤素或-O-CO-R基或-O-CO-OR′基，其中R为低级烷基(C₁-C₄)。

优选地，在缩合剂如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑和氯甲酸乙酯或异丁酯存在下和/或在有机或无机碱如吡啶，三乙胺、喹啉、咪唑或碳酸烷基酯存在下进行该反应。可使用惰性溶剂，如烃(例如己烷，环己烷)，醚(例如乙醚，四氢呋喃)，氯化链烷烃(例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷)或非质子传递偶极溶剂(例如乙腈、二甲基甲酰胺)，或者该反应可在上述溶剂的混合物中进行或在不含任何溶剂的情况下进行。

上述酰化反应可在各种温度和压力下进行，例如在0℃和反应混合物沸腾温度之间，并且在大气压或升高的压力下进行。

式II化合物是公知的(例如见德国专利2,011,045)，并且式III化合物也是公知的并且可通过本领域技术人员公知的方法，例如包括在“Comprehensive Organie Transformation”by Richard C.Larock，VCHPublishers，1989，pp966 to 972中描述的方法制备。

在上述方法中，有时，在反应过程中，必须保护某些官能团。常规的保护基如苯甲酰氧基-羰基-或叔丁氧基羰基-可使用并且可在酰化反应后，通过标准方法除去。

在另一方面，本发明提供药物组合物，它包括式I化合物及其可药用载体。该组合物可通过将化合物与载体混合来制备。

在治疗某些中枢和外周神经系统疾病，即在治疗癫痫、三叉神经痛，情感性脑疾病和变性以及局部缺血后疾病所引起的神经功能改变中，式I化合物具有宝贵的药用特性。

癫痫是最常见的、令人苦恼的疾病之一，其发病率大约为1％。自从100多年前Hughlings Jakson时代，就已经知道癫痫发作即代表“不经常性地、突然间，过度地、快速和局部的神经组织放电”。癫痫发作基本上分成两种：局部的和全身的。局部发作是那些放电在局部开始并通常局限在局部的发作。全身发作涉及整个脑部、包括网状系统，因此在两个半球产生异常的电活性并且立即丧失意识。局部发作分成：(a)简单的局部发作，(b)复杂的局部发作和(c)继发全身发作的局部发作。全身发作包括：(1)强直性-阵挛性发作(癫痫大发作)，(2)失神发作(癫痫小发作)，(3)肌阵挛性发作，(4)张力缺乏性发作，(5)阵挛性发作和(6)强直性发作。与癫痫发作不同之处在于，癫痫为慢性疾病，其特点为经常发生癫痫发作(Gastaut，H，：Dictionary ofepilepsy.World Health Organization，Geneve，1973)。

有两种方法，其中药物可消除或减轻癫痫发作：(a)通过对发作灶变性神经元的作用来抑制或减轻其过度放电，和(b)通过减少兴奋从发作灶的传播和抑制神经原正常聚集体功能的紊乱。如果不是全部，那么大部分有效的抗癫痫药至少通过第二种机理发挥作用，因为它们都是改变脑对各种发作-唤醒刺激反应的能力。引起惊厥的药物。如戊撑四唑(戊四唑)经常使用，尤其用于测定抗惊厥药，由电刺激整个脑部引起的发作用于同样的目的。根据经验发现，抑制戊四唑诱导发作和提高电诱导发作阈值的活性是抗失神发作功效相当好的指数。另一方面，降低电诱导惊厥时间和散布的活性与控制其它类型的癫痫，如强直-阵挛性发作的功效相关。

在电诱导惊厥模型-最大电休克(MES)试验中和在化学诱导惊厥戊四唑试验中研究式I化合物的抗惊厥作用。MES试验用于评估药物抑制电诱导鼠后肢伸展的能力并认为，该功效可预测抗惊厥药抑制人(癫痫大发作)全身强直-阵挛性发作的功效。戊四唑试验预测潜在的抗癫痫药抑制阵挛性发作和有效地抑制失神发作(癫痫小发作)的能力。

材料和方法

利用由Instituto Gulbenkian de Ciencia(Oeiras，Portugal)动物室获得并且重180-280g的雄性Wistar鼠。在受控制的环境条件下(12小时白天/黑夜循环，室温24℃)，将每个笼中放两只动物。随意进食食物和自来水并且所有的试验都是在白天的时间进行。

1. MES试验

利用Ugo Basile ECT装置7801，在频率为100Hz，脉冲宽度为0.6ms和电流为150mA下，通过双向角膜电极进行MES刺激0.2s。在放角膜电极前，将一滴电解质/麻醉剂，Oxibuprocaine氯化物应用于动物的眼中。以后腿强直伸肌组元的废除作为终点。这些试验条件使得97％的试验动物产生强直性-阵挛性惊厥并且只有显示出典型强直性-阵挛性惊厥的鼠才可以使用。所有的鼠最多经历3个MES期：进行第一期MES，用于筛选动物和选择那些表现出典型惊厥行为的鼠。然后，给予试验用化合物或载体并在给予试验药物后2或4小时时进行第二期MES。在给予试验药后6、8或12小时时进行第三期MES。各MES期的时间间隔至少为4小时(在2小时时试验的鼠在6小时时再试验并且在4小时时试验的鼠在8小时时再试验)。根据在第一期MES中得到的，作为各鼠自身对照(内部对照)的强直期(以秒表示)的长短来评估试验药物的抗惊厥曲线。也研究外部对照组；在该特定情况下，如上所述，给予鼠载体并进行第三期MES。将所有的药物悬浮在0.5％羧甲基纤维素(4ml/kg)中并通过胃管给予。

2-戊四唑试验

在给予戊四唑前2小时给予式I化合物。在背部，通过皮下给予戊四唑(75mg/kg)；发现，在该剂量戊四唑下，95％动物产生惊厥。在给予戊四唑后30分钟的观察期内，所观察到的参数与发作期有关。ED₅₀(mg/kg)是发作期减小50％时的剂量。

结果1-MES试验    

在最高试验剂量(35mg/kg)下，在给药后2小时时，式I化合物可完全保护鼠不受MES影响。在4和8小时时，由式I化合物产生的保护作用与参考化合物氨甲酰氮产生的保护作用类似。在最高试验剂量(35mg/kg)下，在给药后2小时时，氨甲酰氮可完全保护鼠不受MES影响；在给药后4和8小时时，其保护作用仍然在80％以上。氨甲酰氮在给药后2，4和8小时时的ED₅₀分别为7.95，15.80和2.70mg/kg。发现，式I化合物与oxcarbazepine相反并且与氨甲酰氮类似。在8小时后是更有效的，实际上，其BD₅₀值与oxcarbazepine低。式I化合物在给药后2，4和8小时时的ED₅₀值分别为17.97，13.90和3.90mg/kg。oxcarbazepme的功效不如氨甲酰氮和式I化合物。oxcarbazepine在给药后2，4和8小时时的ED₅₀值分别为16.18，16.28和13.24mg/kg。2-戊四唑试验

式I化合物在保护鼠以防产生由戊四唑诱导的惊厥方面是有效的。式I化合物的最高有效剂量为30mg/kg并且总发作次数减少69％。式I化合物的ED₅₀值为14.7mg/kg，氨甲酰氮在30和60mg/kg下产生的总发作次数分别减少41％和44％。oxcarbazepine产生的功效低于氨甲酰氮。oxcarbazepme在30和60mg/kg下产生的总发作次数分别减少3％和32％。

结论

如MES和戊四唑试验筛选中所显示的，式I化合物具有宝贵的抗癫痫活性并且与参考化合物氨甲酰氮或oxcarbazepine相比，具有更大或类似的抗惊厥功效。

在人类，可利用式I化合物来治疗某些其它的中枢或外周神经系统疾病，例如三叉神经病和脑情感障碍，变性和局部缺血后疾病所引起的神经功能改变。

为了制备式I化合物的药物组合物，将惰性可药用载体与活性化合物混合。可药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂和胶囊剂。固体载体可以是一种或多种也可以作为稀释剂、矫味剂、稳定剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；该物质也可以是包囊物质。

优选地，药物制剂是单位剂量形式，例如包装的制剂，所述包装包含分离量的制剂，如在小瓶或安瓿中包装的片剂、胶囊剂和粉剂。

剂量可依赖病人的需要、疾病的严重性和所使用的特定化合物而变化。为了方便，可将每日总剂量分开并在全天中分次给予。在某特定情况下，确定合适的剂量是医学领域那些技术人员的工作。

通过下列制剂举例说明本文所公开的本发明，不应该认为这些制剂限定本公开范围。对于本领域技术人员来说，其它的途径和类似的结构是显而易见的。实施例1：10-甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

将2.54g(10mmol)10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺在50ml1，2-二氯乙烷中的悬浮液用1，23g(15mmol)混合的乙酸酐-甲酸酐和1.36g(20mmol)咪唑处理，将混合物在25℃下搅拌3小时。然后倾入搅拌下100ml 0.1MHCl水溶液和50g冰的混合物中。分离有机层并用饱和NaHCO₃溶液和盐水提取，通过减压蒸发除掉挥发性组分。将残留的粗品通过在硅胶上色谱层析进行纯化，首先用二氯甲烷，然后用1％甲醇-二氯甲烷混合物洗脱，得到所需产物的白色结晶，m.p202-203℃。    实施例2-3：

通过应用上述技术和本领域技术人员已知的相关方法，并且使用适宜的酸酐，制备10-丙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺和10-丁酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺。实施例4：(+)-10-乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

将9.42(0.12mol)乙酰氯在100ml二氯甲烷中的溶液滴加到搅拌和冷却(t＜10℃)下的25.4g(0.1mol)(-)-10-羟基-10，11二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺在500ml二氯甲烷和11.9g(0.15mol)吡啶的悬浮液中。将反应混合物搅拌并煮沸2小时，然后冷却至5℃并随后用各500ml的0.2M硫酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水提取。将有机相用硫酸钠干燥，通过短的硅胶板过滤并将滤液中的挥发性组分通过减压蒸发除掉。将残渣在二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中结晶，得到所需化合物的白色结晶(m.p.186-187℃)，[α]_D²⁰＝+21.5°(c＝1，吡啶)。实施例5-17：

通过应用上述技术和本领域技术人员已知的相关方法；应用适应的酸酐，制备下列化合物：

10-苯甲酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-(4-硝基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-(4-氯苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-乙氧基羰基氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-新戊酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-硬脂酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-苯基乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-氯乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-溴乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-(2-氯丙酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺实施例18：10-烟酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

在搅拌下，将0.230g(1.1mmol)二环己基碳化二亚胺和0.02g(0.2mmol)4-二甲基氨基吡啶加到0.254g(1mmol)10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺和0.130g(1mmol)烟酸在5ml四氢呋喃的悬浮液中，并在20℃下，将混合物搅拌6小时。通过过滤除掉沉淀的脲，并将滤液减压蒸发。将残渣在硅胶上色谱层析，用0.5％甲醇-二氯甲烷混合物洗脱。将通过色谱层析得到的相同馏分合并，将溶剂减压蒸馏掉，并将残渣在乙腈中结晶，得到所需化合物(m.p.196-198℃)。实施例19-23：

通过应用上述技术和本领域技术人员已知的相关方法，但应用适宜的酸，制备下列化合物：

10-〔(2-丙基)戊酰氧基〕-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-〔(2-乙基)己酰氧基〕-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-环己酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺    

10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺实施例24：10-(4-氨基丁酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺

将氯甲酸异丁酯(0.144g，1.05mmol)在2ml四氢呋喃中的溶液缓慢地加到0.204g(1mmol)N-叔丁氧基羰基-γ-氨基丁酸和0.106g(1.05mmol)三乙胺在3ml四氢呋喃的溶液中。将反应混合物在-5℃下搅拌1小时，然后过滤并将滤液缓慢地加到0.254g(1mmol)10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺在5ml四氢呋喃和0.09g(1.1mmol)吡啶的悬浮液中。将反应混合物在25℃下搅拌4小时，然后倾入50ml冷却的5％KHSO₄溶液中并用二氯甲烷提取。将有机层用饱和的NaHCO₃水溶液和盐水提取，用硫酸钠干燥并通过减压蒸馏将挥发性组分除掉。将残渣在硅胶上色谱层析，用0.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，将相同的馏分合并将溶剂真空蒸发。将残留的被保护衍生物溶解在10ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用冷却的饱和NaHCO₃溶液和盐水提取。将有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发至少量，然后用5ml乙醚稀释，并加入2ml 2％HCl的乙醚溶液。通过过滤收集沉淀的结晶并干燥，得到所需化合物的盐酸盐，将该盐再悬浮在5ml 2％碳酸钠水溶液中并用10ml二氯甲烷提取。将有机溶剂通过硫酸钠干燥并减压蒸发，得到所需产物的非结晶固体，该固体不熔化，在大约120℃下分解。实施例25：

用上述实施例中所描述的类似的方法，但使用适宜的酸，制备10-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-10，11-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-甲酰胺。