在苯环上有取代基的O－氨基甲酰基－苯丙氨醇,它的药用盐及其制备方法

摘要

本发明涉及以结构式(1)代表的在苯环上有取代基的O－氨基甲酰基—苯丙氨醇及其药用盐,它可用来预防和治疗包括抑郁和焦虑的CNS疾病;其中R是含1—8个碳原子的低级烷基;诸如F、Cl和I的卤素;含1—3个碳原子的烷氧基;含1—3个碳原子的硫代烷氧基;硝基,羟基或三氟化碳,x是1—3整数,条件是x为2或3时,R是相同的或不同的。

说明书

                        本发明背景

                        发明领域

本发明总的涉及新颖的苯烷基氨基氨基甲酸酯化合物及其药用盐。本发明更具体地涉及在苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐，它可用来治疗诸如抑郁和焦虑的中枢神经系统的疾病。本发明也涉及所述物质的制备方法。

                            现有技术

用于控制中枢神经系统(下面称为“CNS”)失调的一个重要的治疗药物是苯乙胺衍生物。这些化合物主要用来治疗肥胖、嗜睡、小脑功能失调和轻度抑郁。

氨基甲酸酯类可有效地用来控制CNS疾病。如J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)报道了2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)确定了它的药物活性。

美国专利2,884,444揭示了2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯，美国专利2,937,119揭示了异丙基甲丙氨酯。据发现这些氨基甲酸酯化合物是治疗CNS疾病的有效药物，特别可用作抗癫痫药和中枢活动肌松弛剂。人们已致力于开发用于CNS病的氨基甲酸酯治疗剂的研究，并持续地取得了积极的进展。

近来对药理上有用的化合物的设计是基于氨基酸或其衍生物，这主要是由于生物系统发现的许多化合物来自氨基酸或其衍生物。另外，在许多情况下，药用化合物在与酶或受体结合后起作用，它可引发酶或受体系统的调节机制。

                        发明综述

本发明者对开发CNS疾病的治疗剂作了大量的研究，结果发现苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐在药学上可有效地预防或治疗诸如抑郁和忧虑的CNS疾病。

因此，本发明的主要目的是提供新颖的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐。

本发明的另一个目的是提供苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐的制备方法。

                            发明详述

本发明提供了新颖的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐，它由通式I代表：其中R是含1-8个碳原子的低级烷基，诸如F、Cl和I的卤素，含1-3个碳原子的烷氧基，含1-3个碳原子的硫代烷氧基，硝基，羟基或三氟化碳，x是1-3整数，条件是x为2或3时，R是相同的或不同的。

本发明的另一个方面提供了由通式I代表的新颖的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐可用来预防或治疗包括抑郁和焦虑的CNS疾病，它可由下列步骤制得：

使苯环上有取代基的N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇与1，1’-羰基二咪唑反应，然后无需纯化，在溶液中与氨反应，以合成苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇；

用盐酸水溶液使苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇去保护，得到由通式I代表的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇；和

无需进一步纯化，用无水酸在溶液中处理苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇，得到其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一个方面，由通式I代表的新颖的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇及其药用盐可用来预防或治疗包括抑郁和焦虑的CNS疾病，它也可由下列步骤制得：

使苯环上有取代基的N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇与1，1’-羰基二咪唑反应，然后无需纯化，在溶液中与氨反应，以合成苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇；

在催化剂的存在下通过氢化使O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基苯丙氨醇化合物去保护，得到由通式I代表的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯基苯氨酸醇；和

无需进一步纯化，用无水酸处理苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇，得到其药学上可接受的盐。

现对用来制备新颖的通式I的化合物的本发明的第一方法作如下详述。

使由通式II代表的苯环上有取代基的N-叔丁氧基羰基-苯丙氨醇：其中R’是含1-8个碳原子的低级烷基，诸如F、Cl和I的卤素，含1-3个碳原子的烷氧基，含1-3个碳原子的硫代烷氧基，硝基，叔丁氧基羰基氧基或三氟化碳，x是1-3整数，条件是当x为2或3时，R’可相同或不同，与1，1’-羰基二咪唑在醚溶液、卤代烃溶液或其混合物中反应。然后用氨气处理得到通式III代表的O-氨基甲酰基-N-叔丁氧基羰基苯丙氨醇：其中R’和x的定义同上。然后用盐酸水溶液使该中间体去保护。去保护后得到了通式I代表的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇：其中R和x的定义同上。无需进一步纯化，式I化合物可用溶液中的无水酸处理而转化为其药学上可接受的盐。

该过程综述于下列反应流程I：

                      反应流程I在反应流程I中，HX代表能与碱性氮原子形成药用盐的酸。

下面对反应流程I的反应条件作详述。在第一步骤中，浓度为约0.005-3摩尔的起始物质(II)与约1.0-2.0当量的1，1’-羰基二咪唑反应。该反应较好地在-10℃到70℃的温度下进行。无需纯化，所得的中间体在-30℃到30℃下用1-1，000当量的氨处理得到通式III化合物。在该氨基甲酰基化中，可使用诸如乙醚和四氢呋喃的醚溶液，诸如二氯甲烷和氯仿的卤代烃溶剂或它们的混合物。

用1-12N盐酸在-10℃到30℃温度下处理0.005-3摩尔通式III化合物，然后中和。

下面详述制备新颖的通式I化合物的第二方法。

使下式II’代表的苯环上有取代基的N-苄氧基羰基-苯丙氨醇其中R是含1-8个碳原子的低级烷基，诸如F、Cl和I的卤素，含1-3个碳原子的烷氧基，含1-3个碳原子的硫代烷氧基，硝基，羟基或三氟化碳，x是1-3整数，条件是当x为2或3时，R可相同或不同，与1，1’-羰基二咪唑在醚溶液、卤代烃溶液或它们的混合物中反应，然后用氨气处理，得到通式III’代表的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基苯丙氨醇：其中R和x的含义同上。然后在催化剂的存在下通过氢化使该中间体去保护。通过去保护，得到通式I代表的苯环上有取代基的O-氨基甲酰基-苯丙氨醇：其中R和x的含义同上，无需进一步纯化，式I化合物可通过用溶液中的无水酸处理而转化为药学上可接受的盐。该过程可综述为下列反应流程II。

在反应流程II中，HX代表能与碱性氮原子形成药用盐的酸。

下面对反应流程II的反应条件作详述。在第一步骤中，浓度为约0.005-3摩尔的起始物质(II’)与约1.0-2.0当量的1，1’-羰基二咪唑反应。该反应宜在-10℃到70℃的温度下进行。无需纯化，所得的中间体在-30℃到30℃下用1-1,000当量的氨处理得到通式III’化合物。在该氨基甲酰基化中，可使用诸如乙醚和四氢呋喃的醚溶剂，诸如二氯甲烷和氯仿的卤代烃溶剂或它们的混合物。

在-10℃到150℃温度下于1-100大气压氢气氛下通过氢化使0.005-3摩尔通式III’化合物去保护。在诸如四氢呋喃的醚溶剂，诸如甲醇的醇溶剂，水，诸如甲苯、苯和二甲苯的芳烃溶剂，诸如乙酸乙酯的酯溶剂或它们的混合物中进行将化合物III’氢化为化合物I的过程。反应在催化剂诸如钯、铂、以及铂、铑或铱的氧化物存在下进行。

用于从化合物I制成化合物IV的无水酸的具体例子包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基甲磺酸和羟基乙磺酸。另外的酸可参见“药用盐”(Pharmaceutical Salts)，J.Pharm.Sci.，1977；66(1)：1-19。该制备在例举的诸如四氢呋喃的醚溶剂、诸如甲醇的醇溶剂、诸如乙酸乙酯的酯溶剂、卤代烃溶剂和它们的混合物中的反应介质中进行。化合物I的用量约为0.005-3摩尔。

化合物I的代表性例子是下列结构式：

在治疗诸如抑郁、焦虑、癫痫、中风、痴呆和巴金森氏病CNS疾病的治疗剂的使用中，本发明的化合物可以0.7-7,000毫克/天的剂量给病人单独给药或与药学上可接受的载体结合给药。对于体重约70公斤的正常成人，每天的给药量为0.01-100mg/kg体重。但是，可根据病人的需要、病情的严重程度和化合物的活性给予特殊的剂量。该技术领域的人员能决定特殊情况的最佳剂量。本发明化合物用于中枢神经系统，特别用来治疗抑郁时，宜以口服给药。由于化合物可很好地被口服吸收，通常不需要进行非胃肠道给药。对于口服给药，本发明化合物宜与药用载体结合使用。载体与本发明化合物的比率不是表达药物对中枢神经系统作用的关键，所述的比率可根据组合物被填入胶囊或制成片剂而定。制片剂时，通常需要使用至少与药物活性组份同等多的药物载体。可以使用各种可食用的药物载体或它们的混合物。合适的载体是，例如，乳糖、磷酸氢钙和玉米淀粉的混合物。可再加入其他的药学上可接受的组份，包括诸如硬脂酸镁的润滑剂。

除了上述的化合物，包括将有效量的本发明化合物作为活性组份的药物组合物也在本发明的范围里。此外，本发明包括治疗中枢神经系统疾病的方法，它包括给予有效量的本发明化合物作为活性组份。

从下列实施例中可对本发明有较好的理解，但下列实施例仅供阐述，并非用于限定本发明。

实施例I

O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇的制备

在装有磁性搅拌棒的250毫升烧瓶中将N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇(0.096摩尔，2.15克)溶于200毫升THF中，并在0℃下加入1，1’-羰基二咪唑(0.010摩尔，1.62克)。让反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下注入氨气达30分钟。升高到室温后加入水以终止反应。有机层用二氯甲烷萃取3次，用硫酸镁干燥，真空蒸馏，得到固体。在正己烷和乙醚的溶液混合物中重结晶得到1.93克O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇；得率75％。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.45(s，9H)，2.88(d，2H)，4.09(s，2H)，4.60-4.83(br，2H)，6.99-7.32(m，4H)。

实施例II

O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-对-氟苯丙氨醇的制备

按实施例I的方法使用N-(叔丁氧基羰基)-对-氟苯丙氨醇作为起始物质代替N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇得到2.91克标题化合物，得率为88％。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.45(s，9H)，2.68-2.95(m，2H)，4.02(s，2H)，4.60-4.90(br，2H)，6.85-7.29(m，4H)。

实施例III

O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-对-硝基苯丙氨醇的制备

按实施例I的方法使用N-(叔丁氧基羰基)-对-硝基苯丙氨醇作为起始物质代替N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇得到2.66克标题化合物.收率76％。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.25(s，9H)，2.60-2.82(m，1H)，2.85-3.05(m，1H)，3.80-4.10(m，3H)，6.52(s，1H)，6.90(d，1H)，7.45(d，2H)，8.20(d，2H)。

实施例IV

O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-对-(叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇的制备

按实施例I的方法使用N-(叔丁氧基羰基)-对-(叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇作为起始物质代替N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇得到2.55克标题化合物，得率为68％。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：1.38(s，9H)，1.55(s，9H)，2.70-2.92(m，2H)，3.68-3.81(m，1H)，3.98-4.12(m，3H)，4.68-4.91(br，2H)，7.01-7.31(m，4H)。

实施例V

O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-间-氟苯丙氨醇的制备

在装有磁性搅拌棒的100毫升烧瓶中使N-苄氧基羰基-间-氟苯丙氨醇(0.007摩尔，2.12克)溶于50毫升THF，在0℃下加入1，1’-羰基二咪唑(0.007摩尔，1.14克)。让反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在0℃下注入氨气达30分钟。温度升高到室温后加入水以终止反应有机层用二氯甲烷萃取3次，用硫酸镁干燥，真空蒸馏得到固体。使之在正己烷和乙醚的溶液混合物中重结晶得到2.18克O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-间-氟苯丙氨醇：得率91％。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：2.49-2.98(m，2H)，3.69-4.15(m，4H)，4.80-5.12(m，2H)，6.35-6.75(br，2H)，6.80-7.60(m，9H)。

实施例VI

O-氨基甲酰基-邻-氟苯丙氨醇盐酸盐的制备

在装有磁性搅拌棒的100毫升烧瓶中将实施例I得到的O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-邻-氟苯丙氨醇溶于40毫升THF，加入20毫升6N盐酸水溶液。使反应混合物在室温下搅拌8小时，然后用饱和碳酸钾水溶液中和。此后，有机层用二氯甲烷萃取3次，用硫酸镁干燥，真空蒸馏得到黄色液体。将该物质溶于30毫升THF，在0℃下加入无水盐酸，得到所需的白色沉淀物。向该沉淀物中加入30毫升无水醚，以使沉淀最完全。结果得到了1.22克标题化合物：得率73％。

熔点：160-161℃

¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：2.82-3.18(m，2H)，3.40-3.70(br，1H)，3.72-4.18(m，2H)，6.62(s，2H)，7.08-7.58(m，4H)，8.45(br，3H)。

实施例VII

O-氨基甲酰基-对-氟苯丙氨醇盐酸盐的制备

用O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-对-氟苯丙氨醇作为起始物质，按实施例VI的方法得到标题化合物。

熔点：111-113℃

¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：2.85-3.20(m，2H)，3.20-3.60(br，1H)，3.80-4.20(m，2H)，6.65(s，2H)，6.98-7.45(m，4H)，8.45(br，3H)。

实施例VIII

O-氨基甲酰基-对-硝基苯丙氨醇盐酸盐的制备

用O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-对-硝基苯丙氨醇作为起始物质，按实施例VI的方法得到标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃，200MHz)，ppm(δ)：3.04(d-d，1H)，3.22(d-d，2H)，3.67(br，1H)，3.94(d-d，1H)，4.06(d-d，1H)，6.63(s，2H)，7.62(d，2H)，8.24(d，2H)，8.53(br，3H)。

实施例IX

O-氨基甲酰基-对-羟基苯丙氨醇盐酸盐的制备

用实施例IV得到的O-氨基甲酰基-N-(叔丁氧基羰基)-对-(叔丁氧基羰基氧基)苯丙氨醇作为起始物质，按实施例VI的方法得到标题化合物。

熔点：213-214℃

¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：2.58-3.11(m，2H)，3.50-3.72(br，1H)，3.78-4.15(m，2H)，6.65(s，2H)，7.10(d，2H)，8.35(br，3H)，9.48(s，1H)。

实施例X

O-氨基甲酰基-间-氟苯丙氨醇盐酸盐的制备

在500毫升Parr反应器中使实施例V所得的O-氨基甲酰基-N-苄氧基羰基-间-氟苯丙氨醇(0.006摩尔，2.18克)溶于50毫升无水甲醇中，加入钯(碳粉10％，0.10克)。然后封闭反应器，通入氢气。在室温和50磅/英寸2的氢气压下达7小时使反应完全，这可用薄层层析来确证。滤去催化剂，然后所得的有机层经蒸馏浓缩得到1.08克(99％)淡黄色液体。将该液体倒入30毫升无水HF中并冷却到0℃。然后加入无水盐酸，得到所需的白色沉淀。加入30毫升无水醚使沉淀最多，过温得到1.24克标题化合物。

熔点：144-145℃

¹H-NMR(DMSO-d6，200MHz)，ppm(δ)：2.85-3.15(m，2H)，3.50-3.72(br，1H)，3.82-4.15(m，2H)，6.65(s，2H)，7.08-7.28(m，3H)，7.30-7.51(m，1H)，8.38(br，3H)。

本发明已以阐述的方式加以揭示，应当明白这里所用的术语仅供阐述用而非限定。

可以对本发明的上述技术作出许多修改和变化。因此，应当明白本发明的范围是在所附的权利要求书中而并非是特定揭示的内容。