咪唑的新用途和新衍生物、其制法、所得的新中间体、其作为药物的应用及其药物组合物

摘要

本发明涉及式(I)产物的新用途和新的式(I)产物：其中：R

说明书

本发明涉及咪唑衍生物的新用途、新的咪唑衍生物、其制备方法、所得的中间体、它们作为药物的用途以及含有它们的药物组合物。

本发明的目的是把式(I)产物用于制备治疗由不正常刺激内皮素受体产生的疾病的药物组合物：其中：R₁表示羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基，这些基团各自可以是直链或支链并且含有至多12个碳原子，甲酰基或任意被一个或多个杂原子间断并且含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子和下列基团的取代基任意取代，所述基团为羟基，游离的、成盐的或酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，含有至多6个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，任意取代的氨基甲酰基，酰基，酰氧基，任意成盐的四唑基和被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，R₂和R₃相同或不同，选自：a)卤原子，下列基团：巯基，酰基，游离的，成盐的，酯化的或酰胺化的羧基或羧基羰基，硝基，氰基和-P(O)(OR)₂基团其中R表示氢原子、烷基或苯基，b)R₄和-OR₄基团其中：或者R₄表示-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀基团，其中m1表示0-4的整数，m2表示0-2的整数，或者X-R₁₀表示氨基，或X表示单键或-NR₁₁-、-NR₁₁-CO-、-NR₁₁-CO-O-、-NR₁₁-CO-NR₁₂-和-N＝CR₁₁-NR₁₂-基团，R₁₀表示烷基、链烯基或芳基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自卤原子和下列基团的取代基任意取代：羟基；含有3-7个碳原子的环烷基，直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；任意取代的氨基甲酰基；酰基；酰氧基；游离的、成盐的、或酯化的羧基；四唑基；氰基；硝基；被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基和被一个或多个选自下列基团取代的芳基，所述基团为卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，并且R₁₁和R₁₂相同或不同且选自氢原子和R₁₀所定义的基团，或者R₄表示氢原子；烷基、链烯基、炔基和酰基，这些基团可以是直链或支链并且含有至多6个碳原子，并且被一个或多个选自硫、氧和氮原子的杂原子任意间断；被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基或链烯基或如上定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀基团任意取代的氨基或氨基甲酰基，含有3-6个碳原子的环烷基或芳基，R₄表示的所有基团中的烷基、链烯基和芳基可任意被一个和多个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：-卤原子，-羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，-SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，-下列基团：烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、链烯基硫基、炔基硫基、酰基、酰氧基、酰硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳硫基、芳氧基和芳基烷氧基，其中芳基被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自卤原子、羟基、含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基、卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、任意取代的氨基甲酰基、酰基、酰氧基、游离的、成盐的、或酯化的羧基、氰基、硝基、被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基、四唑基、被一个或多个选自卤原子和下列基团取代的苯基，所述基团为羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，和和基团其中：或者R₆和R₇或R₈和R₉相同或不同，是选自：-氢原子，-氨基酸，-含有至多6个碳原子的烷基和链烯基，它可被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、含有至多6个碳原子的烷氧基，-芳基、芳基烷基、芳基链烯基，其中直链或支链的烷基和链烯基含有至多6个碳原子，这些芳基、芳基烷基和芳基链烯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、硝基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基，这些基团含有至多6个碳原子，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、或酯化的羧基，芳基和芳基烷基，最后两个基团可被一个或多个选自如下的基团取代，这些基团选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，-如上定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀基团，或R₆和R₇或R₈和R₉分别与它们所连接的氮原子一起形成含有5、6或7元的单环基团或含有8-14元的由稠合的环构成的基团，这些相同或不同的基团任意含有一个或多个其他选自氧、氮和硫原子的杂原子，它们可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、硝基、氰基、烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基和酰基，这些基团含有至多6个碳原子，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，芳基和芳基烷基，最后两个基团可被一个或多个选自如下的基团取代，所述基团选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，或者R₈和R₉相同或不同表示酰基，或R₈或R₉之一表示氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，另一个选自上述R₈和R₉定义的基团，或R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，Y表示-Y₁-B-Y₂-基团，其中：Y₁表示可被一个或多个选自二氧杂环戊烯基团(dioxol radicals)和被R₂和R₃表示的基团任意取代的芳基，B表示在Y₁和Y₂之间的单键，或下列二价基团之一：-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH₂)_p-，这里p表示1，2或3，Y₂定义如下：或者，无论B和Y₂与Y₁相同或不同，Y₂选自Y₁定义的基团，或者，如果B表示单键，Y₂表示氢原子，卤原子，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基或如上定义的-(CH₂)_m1-S(O)_m2-X-R₁₀基团，所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明的具体目的是上述式(I)产物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物适于治疗由内皮素诱导的高血压、任何血管的痉挛以及治疗后脑出血，也适用于治疗心肌梗塞和预防血管成形术后的狭窄复发。

在式(I)产物中，遵循如下定义：-术语直链或支链的烷基优选地指定为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，但也可以表示戊基或己基，特别是异戊基和异己基，-术语直链或支链的链烯基优选的指定为乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基特别是1-丁烯基，或戊烯基，-术语直链或支链的炔基优选地指定为乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基。

在这些烷基中可以被一个或多个杂原子间断，值得提及的例如有甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，丙硫基丙基，丙氧基丙基，丙硫基乙基，甲硫基甲基，

术语卤原子优选地指定为氯原子，但也表示氟原子，溴原子或碘原子，

术语直链或支链的烷氧基优选地指定为甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基，但也表示直链的、仲或叔丁氧基，-术语酰基优选地指定为具有1-6个碳原子的基团，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，但也包括戊酰基，己酰基，丙烯酰基，丁烯酰基或氨基甲酰基，以及羰基的衍生基团如特别是环烷基羰基，-术语酰氧基指定为例如其中酰基定义如上的基团，优选地指定为甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和苯甲酰氧基，-术语被一个或多个杂原子任意间断的环烷基优选地指定为环丙基，环丁基，特别是环戊基和环己基或被一个或多个选自氧、氮或硫原子的原子间断的碳环基，特别是二氧杂环戊烷或二噁烷基团，-术语卤代烷基优选地指定为其中烷基定义如上并且可被一个或多个如上定义的卤原子取代的基团，例如溴乙基，三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基，-术语卤代烷氧基优选地指定为其中烷氧基定义如上并且可被一个或多个如上定义的卤原子取代的基团，例如溴乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或五氟乙氧基，-术语芳基指定为含有5、6或7元的不饱和的单环基团或含有8-14元的由稠合的环构成的碳环或杂环基团，当然这些杂环基可含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，并且当这些杂环基含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同。

作为上述芳基的实例，可以提及下列基团：苯基，萘基，噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡啶基如2-吡啶基和3-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，成盐的四唑基，二唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁唑基，噁二唑基，3-或4-异噁唑基；含有至少一个选自硫、氮或氧原子的杂原子的稠合的杂环基例如苯并噻吩基诸如3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫萘基，吲哚基，二氢吲哚基，喹啉基或异喹啉基，嘌呤基，-术语芳基烷基指定为其中烷基和芳基分别为上面定义的这些基团的基团，这些芳基烷基的实例，可以提及的是：苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，萘基甲基，茚基甲基，噻吩基甲基如2-噻吩基甲基、呋喃基甲基如糠基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、吡咯基甲基，当然在上述非穷举的基团实例中，烷基可用甲基表示也可用乙基、丙基或丁基表示，例如苯基烷基也可以是苯基乙基、苯基丙基或苯基丁基；-术语芳基链烯基和芳基炔基指定为其中链烯基或炔基和芳基分别为上面定义的这些基团的基团；作为这些芳基链烯基的例子，可以提及的是其中烷基被链烯基替代的芳基烷基的上述实例，例如苯基乙烯基或苯基烯丙基，当然在这些基团中苯基可被萘基、吡啶基或如上定义的芳基之一所替代，作为这些芳基炔基的实例，可以提及的是例如苯基乙炔基。

作为被芳基取代的烷基的实例，可以提及的是例如如上定义的芳基烷基。

作为被芳基取代的链烯基的实例，可以提及的是例如如上定义的芳基链烯基。-术语芳氧基优选地指定为其中芳基定义如上的基团如苯氧基，-术语芳基烷氧基优选地指定为其中芳基和烷氧基表示如上定义的基团如苄氧基、苯基乙氧基或苯基异丙氧基，-术语芳硫基优选地指定为其中芳基表示如上定义的基团如苯硫基、吡啶硫基或嘧啶硫基、咪唑硫基或N-甲基咪唑硫基，-术语烷硫基优选地指定为其中烷基为如上定义的基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基、它们可被任意取代如羟基甲硫基或氨基乙硫基，-术语卤代烷硫基优选地指定为其中烷基定义如上并且可被一个或多个如上定义的卤原子取代的基团，例如溴乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基，-术语芳基烷硫基或被芳基取代的烷硫基表示例如苄硫基或苯乙硫基，

在所有的用如上定义的R₁、R₂、R₃和R₄表示或带有的基团中，硫原子可以是未氧化的如在烷硫基、芳硫基、环烷硫基如环己基硫基中那样，或另一方面可被氧化得到烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基磺酰基或芳基磺酰基：-术语烷基亚磺酰基和烷基磺酰基指定为这样的烷基硫基，其中直链或支链烷基可代表，例如，上述为烷基所定义的基团，并且其中的硫基被氧化为亚磺酰基或磺酰基。例如，可提及甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，-术语芳基亚磺酰基和芳基磺酰基指定为芳基硫基，其中芳基表示上面所指定的芳基并且其中硫基被氧化成亚磺酰基或磺酰基例如下列基团：苯基亚磺酰基或磺酰基，吡啶基亚磺酰基或磺酰基，或嘧啶基-亚磺酰基或磺酰基，咪唑基亚磺酰基或磺酰基，或N-甲基咪唑基亚磺酰基或磺酰基。

被一个或多个在式(I)产物中和下文中定义的任意取代基基团表示的或带有的氨基甲酰基和氨基基团指定为这样的基团，它的氮原子与两个相同或不同的基团连接，如选自氢原子就得到氨基；如与如上定义的烷基连接就得到一烷基-或二烷基氨基，其中直链或支链烷基含有1-6个碳原子，所有这些基团可任意按上面和下文所述被取代。

R₆、R₇、R₈、R₉表示的碳环基或杂环基采用这些基团的上述定义，特别是苯基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基，这些基团可被一个或多个如上定义的基团取代，例如甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

当一方面如上定义的R₆和R₇，另一方面如上定义的R₈和R₉，或另一方面定义如上的R₁₄和R₁₅与它们所连接的氮原子一起形成杂环时，它可以是下列环之一：吡咯基、咪唑基、吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、吖庚因；这些基团可被一个或多个上面定义的基团任意取代，特别是被一个或多个选自氯和氟原子和下列基团取代：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，如甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基：最后两个基团，苯基和苄基按上面所述在芳基、芳基烷基和芳基链烯基中那样被取代，例如氯苯基或三氟苯基。

一方面R₆和R₇，另一方面R₈和R₉分别与它们所连接的氮原子一起形成杂环基优选地表示饱和的杂环基。

同样，在式(I)产物中，氨基甲酰基或氨基为如此的基团，即氮原子带有的基团可相同或不同并且表示脂族或环状链或与它们所连接的氮原子一起形成杂环，如上面的R₆、R₇、R₈、R₉所定义。

任意取代的氨基和任意取代的氨基甲酰基分别表示其中一个或两个与氮原子连接的氢原子可被一个或两个选自如上定义的基团所取代。

任意取代的氨基表示被一个或两个选自上面定义的烷基任意取代的氨基，例如一烷基氨基如甲基氨基或乙基氨基或异丙基氨基，或二烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，这些烷基可按上述方式任意取代，如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基。

用实例和非穷举的方式，术语任意取代的氨基甲酰基表示在氮原子上被一个或两个烷基(按如上定义任意取代)任意取代的氨基甲酰基，从而特别形成N-一烷基氨基甲酰基如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基；N-(羟基烷基)氨基甲酰基，如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基；苯基氨基甲酰基；吡啶基氨基甲酰基；苄基氨基甲酰基；N-甲基N-苯基氨基甲酰基；吡啶基甲基氨基甲酰基。另外，在取代的烷基中，还可提及的是可被如上定义的氨基甲酰基取代的烷基，从而形成氨基甲酰基烷基如氨基甲酰基甲基或氨基甲酰基乙基。

氨基可以是烷氧羰基氨基，这些基团优选是叔丁氧羰基-氨基或苄氧基羰基氨基。

氨基和氨基甲酰基特别是还可被一种或两种选自20种天然氨基酸的氨基酸所取代，例如特别是脯氨酸，或例如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸或苯基丙氨酸或本领域技术人员公知的其他天然氨基酸之一。

根据当m1表示0、1、2、3或4，-(CH₂)_m1-基团表示单键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基或亚丁基。

式(I)产物的一个或多个羧基可用本领域技术人员公知的各种基团成盐或酯化，可以提及的是例如：-在成盐化合物中，无机碱如等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵或有机碱如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺，-在酯化的化合物中，烷基形成烷氧基羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧基羰基，这些烷基可被如下基团的取代基取代，所述基团选自卤原子，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，烷硫基，氨基或芳基，例如氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基。

式(I)产物与无机酸或有机酸形成的加成盐例如是与下列酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基一磺酸如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，烷基二磺酸如甲二磺酸、α，β-乙基二磺酸、芳基一磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。

在优选的本发明的产物中，当R₂和R₃都表示硫基时，R₂和R₃可相同或不同，这些硫基不必具有同样的氧化数。

本发明的具体目的是对应于式(I_A)的式(I)产物的如上定义的用途：其中：R_1A表示羟基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基，这些基团各自可以是直链或支链并且含有至多12个碳原子，甲酰基或含有3-7个碳原子的环烷基，或二氧杂环戊烷或二噁烷基团，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的如下基团取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基和被一个或多个选自如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基和四唑基，R_2A和R_3A相同或不同，选自：a)卤原子，巯基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基或羧基羰基，硝基，氰基，b)R_4A和-OR_4A基团其中：或者R_4A表示-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_A-R_10A基团，其中m3表示0和1的整数，m2表示0-2的整数，或者-X_A-R_10A表示氨基，或X_A表示单键或-NH-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR_11A-基团，R_10A表示烷基、链烯基或芳基，这些基团可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子；羟基；含有至多4个碳原子的烷基、烷氧基；三氟甲基；硝基；环己基；环戊基；被一个或多个相同或不同的如下基团取代的芳基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基、被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，并且R_11A表示氢原子或R_10A定义的基团。或者R_4A表示氢原子，烷基，链烯基和酰基，这些基团可以是直链或支链并且含有至多6个碳原子，并且被一个或多个选自硫、氧和氮原子的杂原子任意间断；被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基；含有3-6个碳原子的环烷基，或芳基，R₄表示的所有基团中的烷基、链烯基和芳基可任意被一个和多个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：-卤原子，-羟基，巯基，氰基，叠氮基，硝基，-SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，卤代烷基，烷硫基，酰基，酰氧基，酰硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，这些基团含有至多6个碳原子，芳基，芳基烷基，芳基链烯基，芳硫基，芳氧基和芳基烷氧基，其中芳基被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的、或酯化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，四唑基，被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和游离的、成盐的或酯化的羧基，和基团其中：或者R_6A和R_7A或R_8A和R_9A相同或不同，是选自：-氢原子，-含有至多4个碳原子的烷基，它可被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子、羟基、含有至多4个碳原子的烷氧基，-芳基和芳基烷基、其中直链或支链的烷基含有至多4个碳原子，这些芳基和芳基烷基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、或酯化的羧基，四唑基和被一个或多个如下基团取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，或R_6A和R_7A或R_8A和R_9A分别与它们所连接的氮原子一起形成含有5、6或7元的单环基团或含有8-14元的通过稠合的环构成的基团，这些相同或不同的基团任意含有一个或多个其他选自氧、氮和硫原子的杂原子，它们可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自：卤原子，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含有至多4个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和被一个或多个如下基团取代的苯基，所述基团选自：卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基，或者R_8A和R_9A相同或不同，表示酰基，或R_8A或R_9A之一表示氨基甲酰基、烷氧羰基或苄氧羰基，另一个选自上述R_8A和R_9A的定义的基团，或R_8A和R_9A与它们所连接的氮原子一起形成邻苯二甲酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，Y_A表示-Y_1A-B-Y_2A-基团，其中：Y_1A表示可被一个或多个选自二氧杂环戊烯基团和被R_2A和R_3A表示的基团任意取代的芳基，B表示在Y_1A和Y_2A之间的单键或下列二价基团之一：-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-(CH₂)_p-，这里p表示1，2或3，Y₂定义如下：或者，无论B和Y_2A与Y₁相同或不同，Y_2A选自Y_1A定义的基团，或者，如果B表示单键，Y_2A表示氢原子，卤原子，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基或如上定义的-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X-R_10A基团，所述的式(I_A)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_A)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明的更具体目的是对应于式(I_B)的式(I)产物的如上定义的用途：其中：R_1B表示直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，或二氧杂环戊烷或二噁烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同如下基团取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基，酰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含有至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含有3-7个碳原子的环烷基，被一个或多个选自如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的、成盐的或酯化的羧基，氰基和四唑基，R_2B和R_3B相同或不同，选自：a)卤原子；巯基；游离的、成盐的或酯化的羧基或羧基羰基；羟基；含有至多6个碳原子的烷氧基和酰基；氰基；硝基；苯甲酰基；b)R_4B和-OR_4B基团其中：或者R_4B表示-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B基团，其中m3表示0和1的整数，m2表示0-2的整数，或者-X_B-R_10B表示氨基，或X_B表示单键或-NH-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR_11B-基团，R_10B表示甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、吡啶基、苯基、嘧啶基、四唑基、噻唑基、二唑基、喹啉基或呋喃基，所有这些烷基和链烯基可被一个或多个如下取代基任意取代，所述取代基选自卤原子，羟基和含有至多4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，四唑基和苯基，所有的苯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，氰基和四唑基，并且R_11B表示氢原子和R_10B定义的基团，或者R_4B表示氢原子、直链或支链的含有至多6个碳原子的烷基或链烯基，环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基，四唑基或咪唑基，所有这些基团可任意被一个和多个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：--卤原子，--羟基，巯基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，叠氮基，硝基，甲酰基，SO₃H，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，-含有至多6个碳原子的烷基、烷硫基、酰基、酰氧基和烷氧基，苯基和苯硫基，这些基团本身可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子、羟基、含有至多4个碳原子的烷氧基、游离的、成盐的、或酯化的或酰胺化的羧基、硝基和苯基，--异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，二唑基，哌啶基，四唑基，四氢呋喃基，所有这些基团可被甲基、乙基或硝基任意取代，和基团其中：或者R_6B和R_7B或R_8B和R_9B相同或不同，选自：氢原子，含有至多4个碳原子的烷基，并且烷基可被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基或含有至多4个碳原子的烷氧基，苯基，苄基，苯乙基，吖庚因基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，或者一方面R_6B和R_7B，另一方面R_8B和R_9B分别与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，这些相同或不同的基团选自：咪唑基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌嗪基、苯基哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吗啉基和硫代吗啉基、吖庚因基、吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同的如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，含有至多4个碳原子的烷基和烷氧基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，噁唑基和苯基，Y_B表示被一个或多个如下基团任意取代的苯基，所述基团选自卤原子，二氧杂环戊烯基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基以及如上定义的-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B基团，所述的式(I_B)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_B)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B基团特别表示其中X_B-R_10B表示下列基团：-NH-CO-V-V₄，其中n3表示0-3的整数，v表示单键或-NH-或-O-基团，V₁和V₂相同或不同表示氢原子，卤原子特别是氯或氟，烷氧基特别是甲氧基，V₄表示氢原子或烷基或链烯基如特别是甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基或烯丙基。如上定义的(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B基团以非穷举方式表示下列基团：-SO₂-NH₂，-SO₂-N＝CH-N(CH₃)₂，SO₂-NH-CO-CF₃，-SO₂-NH-CO₂H，-SO₂-NH-CO₂Et，SO₂-NH-CO₂Pr，-SO₂-NH-CO₂BU

本发明的更具体的目的是对应于如上定义的式(I)的式(I_D)产物，其中Y表示苯并呋喃基或苯基，它可被一起形成二氧杂环戊烷基的两个基团所取代，并且可被一个或多个选自如上定义的R₂或R₃的取代基任意取代，所述的式(I_D)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_D)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明的更具体目的是如上定义的式(I_D)的产物并且对应于式(I_C)：其中：R_1C表示羟基、直链或支链的含有至多12个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，甲酰基或二氧杂环戊烷或二噁烷基，所有这些基团可被一个或多个如下基团取代，所述基团选自羟基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，直链或支链的含有至多4个碳原子的烷氧基，本身被羟基或直链或支链的含有至多4个碳原子的烷氧基任意取代的苯基，R_2C和R_3C相同或不同，选自：a)卤原子；游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的烷基酯化的羧基或羧基羰基；甲酰基；b)-(CH₂)_m3-S(O)_m3-X_B-R_10B基团其中m3表示0和1的整数，m2表示0-2的整数，或者-X_B-R_10B表示氨基，或X_B表示单键或-NH-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR_11B-基团，R_10B表示含有至多10个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，下列基团：吡啶基，苯基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，喹啉基或呋喃基，所有这些烷基、链烯基和苯基可被一个或多个相同或不同的如下取代基任意取代，所述取代基选自卤原子，羟基和含有至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，游离的、成盐的或酯化的羧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，四唑基，吗啉基和苯基，另外所有的苯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自二氧杂环戊烯基，氰基，四唑基，含有至多4个碳原子的烷基和链烯基，其本身被羧基任意取代，R_11B表示氢原子和R_10B定义的基团，c)含有至多4个碳原子的烷基、链烯基，含有至多6个碳原子以及任意一个或多个杂原子的芳基、环烷基或环烯基，这些基团直接或通过Q取代基与咪唑环连接，Q表示氧或硫原子，或-(CH₂)_n’-，-(CH₂)_n’-S-基团，n’表示1-4，-CH＝CH-，-C＝C-，硫原子可任意氧化成亚砜或砜的形式，所有这些基团被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，环烷基，游离的、成盐的或酯化的羧基，二氧杂环戊烯基和苯基，另外基团可被一个或多个如下的基团任意取代，所述基团选自二氧杂环戊烯基，烷基，链烯基，它们本身被游离的、成盐的或酯化的羧基任意取代，Y_C表示苯基，它被一起形成二氧杂环戊烯基的两个基团所取代并且可被一个或多个选自如上定义的R_2C或R_3C的取代基任意取代，所述的式(I_C)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_C)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

在如上定义的式(I_C)中，R_10B表示的直链或支链的烷基或链烯基特别是指甲基、乙基、直链或支链的丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙烯基、烯丙基。

在如上定义的式(I_C)中，芳基特别是指苯基、吗啉基或四唑基。

另外本发明的具体目的是如上定义的式(I)产物，其中：R_1C表示直链或支链的含有至多4个碳原子的烷基或烷氧基，它们可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自羟基，烷氧基和苯基；二氧杂环戊烷基；烷硫基其中含有至多12个碳原子的直链或支链烷基并可被苯基任意取代，苯基本身可被一个或多个选自卤原子和烷氧基的基团任意取代，a)R_2C表示卤原子，甲酰基，可被羟基或游离的、成盐的或酯化的羧基取代的含有至多8个碳原子的直链或支链的烷硫基或链烯基硫基，b)或R_2C表示环己基、吗啉基或苯基，所有这些基团直接或通过如上定义的Q取代基与咪唑环连接，环己基和苯基可被一个或多个选自卤原子和下列基团任意取代：羟基和烷氧基，被羧基任意取代的烷基或链烯基，c)或R_2C表示或其中Q定义如上，n1表示1-4的整数，n2表示0-3的整数，n3表示1-3的整数，R_3C表示游离的、酯化的、成盐的或酰胺化的羧基，磺酰基脲基，游离的或成盐的四唑基，含有至多4个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，烷基或链烯基可被游离的、酯化的、成盐的或酰胺化的羧基或四唑基或磺酰基脲基取代，Y_C表示苯基，它被一起形成二  氧杂环戊烯基的两个基团所取代，并且可被一个或多个选自如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，烷氧基，游离的、成盐的或酯化的羧基或羧基羰基和四唑基，所述的式(I_C)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_C)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明的更具体的目的是如上定义的式(I)产物，其中：R_1C选自直链或支链的甲基、乙基、丙基、丁基，它们可被羟基或含有至多6个碳原子的烷氧基和烷硫基所取代，二氧杂环戊烷和二噁烷基团，R_2C选自下列基团：其中n4表示2或3的整数，n2和n3定义如上，b)烷硫基，链烯基硫基，环烷基硫基，环烷基，环烷基烷基，环烷基链烯基，苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苯甲酰基，苯硫基烷基，其中烷基，链烯基，环烷基和苯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自羟基，羧基，烷基，链烯基和烷氧基，最后三个基团本身可被羧基和苯基任意取代，在苯基的两个相邻的碳原子上可被二氧杂环戊烯基任意取代，R_3C选自游离的或酯化的羧基，四唑基或磺酰基脲基，Y_C表示苯基，它被一起形成二氧杂环戊烯基的两个基团所取代，并且可被一个或多个选自如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，烷氧基和羧基，

在本发明的目的的产物中，特别值得提及的是对应于下列各式子的如上定义的式(I_C)的产物：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-((4-甲氧基苯基)甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)5-((4-甲氧基苯基)硫基)1H-咪唑-4-羧酸，

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2，4-双((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-((4-甲氧基苯基)硫基)2-(丙硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸，

2-丁基1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-(环己基硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

2-丁基4-((3-羧基丙基)硫基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸，

4-(((4-(2-羧基乙基)苯基)硫基)甲基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸，

4-((3-羧基丙基)硫基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸，

4-((7-羧基庚基)硫基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸。

不对应于式(I_D)的式(I)产物可具体地按欧洲专利申请EP0465368或EP0503162所述方法制备。

式(I_D)产物以及后来的式(I_C)产物可按如下方法制备。

因此本发明的目的也包括如上定义的式(I_D)的产物的制备方法，其特征在于：或者将式(II)化合物：其中R’₁具有上述的R₁的定义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，与式(III)化合物反应：其中Hal表示卤原子，Y’具有上述的Y的定义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，从而得到式(IV₁)的产物：其中R’₁和Y’定义同上，将式(IV₁)产物进行卤化反应，从而得到式(IV₂)产物：其中R’₁，Hal和Y’定义同上，或者式(VIII)化合物：其中Hal定义同上，与如上定义的式(III)化合物反应或进行保护基P的反应，从而得到式(IX)产物：其中Hal定义同上，W表示-CH₂-Y’，Y’定义如上，或表示氮原子的保护基的P，将式(IX)产物进行卤-金属交换反应，然后与亲电的式(X)、(X’)、(XI)、(XII)或(XII’)化合物反应：

L₁-CHO        (X)

L₁-CHO-Cl     (X′)

(-S-L₁)₂     (XI)    

L₁SO₂-S-L′₁ (XII)

L₁SO₂-Cl     (XII′)其中L₁和L₁’相同或不同，表示如上定义的烷基、链烯基或芳基，从而得到式(XIII)产物：其中Hal和W定义同上，R”₁表示芳基-或烷基-羰基，芳基-或烷基-羟基烷基或烷硫基，其中芳基和烷基定义同上，并且其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，将式(IV₂)和(XIII)产物对一个卤原子进行卤-金属交换反应，然后与CO₂或DMF或亲电的式(V_a)、(V_b)、(VI_a)、(VI_b)或(VI_c)化合物反应：(-S-Z₁)₂(V_a)或MeSO₂SZ₁(V_b)或(VI_a)或或其中Z₁表示任意取代的烷基、链烯基或芳基，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，并且alk表示含有至多4个碳原子的烷基，从而分别得到式(I₁)化合物：或式(XIV)化合物：其中R’₁、R”₁、Hal、Y’和W定义同上，Z₃表示羧基，甲酰基，如上定义的S-Z₁基团，或K-O-alk基团其中K表示或基团，alk定义同上，将当Z₃表示甲酰基或酯化的羧基的式(I₁)或(XIV)化合物与式(VII)化合物反应：

Z₂-S-M    (VII)其中S表示硫原子，M表示金属如钠、钾或铜，Z₂表示任意取代的烷基、链烯基或芳基，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，从而分别得到式(I₂)化合物或式(XV)化合物：其中R’₁、R”₁、Y’、Z₂和W定义同上，Z₄表示甲酰基或酯化的羧基，将当Z₄表示甲酰基的式(I₂)或(XV)产物进行氧化或还原从而分别得到式(I₃)产物：或式(I₄)产物：其中R’₁、R”₁、Z₂、Y’和W定义同上，Z₅表示CH₂OH基团或羧基，它是游离的或被含有至多6个碳原子的直链或支链的烷基酯化，式(XV)或(I₄)产物(当W表示如上定义的P，并且在释放了用如上定义的P保护的胺官能团后)与如上定义的式(III)化合物反应，从而得到式(I₅)产物：其中R’₁定义如上，R’₂和R’₃分别与上述R₂和R₃的定义相同，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，与定义如上的式(III)化合物反应，得到式(I’)产物：其中R”₁和Y’定义如上，R”₂和R”₃之一表示定义如上的Z₄或Z₅，另一个表示定义如上的S-Z₂，或将式(XVI)化合物：其中R’₁，R’₂，和R’₃和Y’定义同上，或将式(XVII)化合物：其中R’₁定义如上，进行氧化反应得到式(XVIII)产物：其中R’₁定义如上，Z₆和Z₇之一或两者表示游离的或酯化的羧基，如果合适的话，Z₆和Z₇另一个为CN，将式(XVIII)产物与如上定义的式(III)化合物反应得到式(I₆)产物：其中R’₁，Y’，Z₆和Z₇定义如上，

式(I₁)、(I₂)、(I₃)、(I₄)、(XIV)、(XV)、(I₅)、(I₆)和(I’)产物可以是式(I)产物，为了得到式(I)的产物或其他产物，如果需要和必须的话，可按任意次序，进行一步或多步下列转化反应：

a)酸官能团的酯化反应，

b)将酯官能团转化为酸官能团的皂化反应，

c)将酯官能团转化为酰基官能团的转化反应，

d)将氰基官能团转化为酸官能团的转化反应，

e)将酸官能团转化为酰胺官能团，然后任意转化为硫酰胺官能团的转化反应，

f)将羧基官能团转化为醇官能团的还原反应，

g)将烷氧基官能团转化为羟基官能团或也可将羟基官能团转化为烷氧基官能团的转化反应，

h)将醇官能团转化为醛、酸或酮官能团的氧化反应，

I)将甲酰基转化为氨基甲酰基的转化反应，

j)将氨基甲酰基转化为腈基的转化反应，

k)将腈基转化为四唑基的转化反应，

l)将烷硫基或芳硫基转化为相应的亚砜或砜的氧化反应，

m)将硫化物、亚砜或砜官能团转化为相应的磺酰亚胺(sulphoximine)官能团，

n)将氧代官能团转化为硫代官能团的转化反应，

o)将基团转化为基团，如果必须的话，再转化为L₁基团，其中L₁定义如上，

p)将酸官能团转化为下列官能团的转化反应；

q)将β-酮-亚砜官能团转化为α-酮硫酯官能团的转化反应，

r)将氨基甲酸酯转化为脲特别是将磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰基脲的转化反应，

s)将卤代官能团转化为甲酰基或酯化的羧基官能团的转化反应，

t)将甲酰基转化为CH₂-CO₂alk或CH＝CH-CO₂alk官能团，其中alk表示含有1-4个碳原子的烷基，然后如果需要的话，将其转化为相应的酸的转化反应，

u)将甲酰基转化为基团，然后如果需要的话转化为或的转化反应，

v)将甲酰基转化为CH₂-OH或基团的转化反应，然后如果需要的话转化为CH₂-R_s基团，或将转化为从而得到如上述R’₂和R’₃所定义的任意取代的烷基或酰基的转化反应，

w)将S-alk基团转化为基团的氧化反应，然后转化为SH官能团，如果需要的话然后转化为S-Z₂其中alk和Z₂定义如上，

x)通过被保护的反应官能团进行的保护基的消去反应，

y)用无机酸或有机酸或用碱进行成盐反应得到相应的盐，

z)将外消旋体转化为拆分的产物的拆分反应，所得的上述式(I)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体。

值得注意的是这些将取代基转化为其他取代基的转化反应可根据上述方法所示的反应在继续合成之前对起始产物和对中间体产物进行。

在实施本发明的优选的条件下，上述方法可按下列方式进行。在式(III)产物中，卤原子优选表示溴原子，但也表示氯或碘。如上定义的式(II)、(VIII)、(XVI)、(XV)和(I₄)的咪唑类化合物[对于式(XV)和(I₄)的产物，此时W表示P并且在脱去氮原子的保护后]与如上定义的式(III)化合物进行缩合，从而分别得到式(IV₁)，(IX)的反应[当W表示Y’，(I₅)和(I’)]可在一种溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亚砜中，在溶剂的回流温度或室温下，优选在搅拌下进行；反应优选在碱如氢化钠或氢化钾或碳酸钠或钾、甲醇或乙醇或叔丁醇钠或钾存在的条件下进行。

将如上定义的式(IV₁)化合物转化为如上定义的式(IV₂)化合物的卤化反应可在本领域技术人员公知的常规条件下进行，特别是使用NBS的CH₂Cl₂溶液或Br₂的乙酸溶液进行溴化。

通过使如上定义的式(IV₂)、(IX)和(XIII)化合物与有机金属化合物如nBuLi或EtMgBr在溶剂如THF中在大约-78℃温度(对于BuLi)和在室温(EtMgBr)下反应，从而对卤原子进行卤-金属交换反应。

将式(IV₂)和(XIII)化合物分别转化为式(I₁)和(XIV)化合物的羧基化反应(使用CO₂)和甲酰基化反应(使用DMF)可在本领域技术人员公知的条件下进行，例如在四氢呋喃中在室温下进行。

Z₁和Z₂可相同或不同，表示烷基、链烯基或芳基，它使Z₁-S-和Z₂-S-表示上述R₂和R₃所定义的相应的基团，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护。

L₁和L₁’可相同或不同，表示烷基、链烯基或芳基，它使R₁”表示选自如上定义的R₁的相应基团，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护。

为了分别得到如上定义的相应的式(I₁)或(XIV)化合物，如上定义的式(IV₂)或(XIII)化合物与如上定义的式(VI_a)、(VI_b)或(VI_c)化合物的反应可以相同的方式使用EtMgBr作为金属化试剂在四氢呋喃中在室温下进行。

式(IV₂)和(XIII)化合物与式(V_a)或(V_b)化合物的反应可在本领域技术人员公知的常规条件下进行，例如在四氢呋喃中在室温下进行。

式(IX)化合物与式(X)、(XI)、(XII)或(XII’)化合物的反应可在本领域技术人员公知的常规条件下进行，例如在四氢呋喃中在室温下进行。

用如上定义的P保护的如上定义的式(XV)和(I₄)化合物的胺官能团可在本领域技术人员公知的常规条件下释放，特别是当P表示-CH₂-O-(CH₂)₂-Si(CH₃)₃基团时，氢原子可在TFA或在氟离子存在下释放。

皂化反应可用本领域技术人员公知的常规方法进行，例如在溶剂如甲醇或乙醇，二噁烷或二甲氧基乙烷中在碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯存在下进行。

式(I₂)和(XV)的产物分别转化为式(I₃)和(I₄)的产物的还原或氧化反应可按照本领域技术人员公知的常规方法进行。

根据R’₁，R”₁，R’₂，R”₂，R’₃，R”₃的定义，式(I₁)、(I₂)、(I₃)、(I₄)、(I₅)、(I₆)、(XIV)、(IV₂)、(XV)和(I’)的产物可构成或不构成式(I)产物，但可得到式(I)产物，或通过上述a)至z)的一个或多个反应而转化为其他式(I)产物。

如果必须的话，保护进行上面定义的某些化合物反应的各种反应官能团，例如它们是可用合适的保护基保护的羟基，酰基，游离的羧基或氨基和一烷基氨基。

值得提及的是下列非穷举的反应官能团的保护基的实例：-羟基可用下列基团保护：烷基如叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氢吡喃基，苄基或乙酰基，-氨基可用下列基团保护：乙酰基，三苯甲基，苄基，叔丁氧羰基，邻苯二甲酰亚基或在肽化学中公知的其他基团，-酰基如甲酰基可用下列基团保护：例如采用环或非环缩酮或硫代缩酮形式如二甲基-或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮或二乙基硫代缩酮或亚乙基二硫代缩酮，-上述产物的酸官能团，如果需要的话，可用伯或仲胺例如在二氯甲烷中在例如1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下在室温下进行酰胺化；-酸官能团可例如用与容易裂解的酯如苄基或叔丁基酯或肽化学中公知的酯形成的酯形式保护。

如果需要或必须的话，可将如上定义的式(I₁)、(I₂)、(I₃)、(I₄)、(I₅)、(I₆)、(XIV)、(IV₂)、(XV)和(I’)的产物进行的反应按下列方式进行：

a)如果需要的话，根据本领域技术人员公知的常规方法，对上述产物的任意羧基官能团进行酯化反应，

b)如果需要的话，将上述产物的酯官能团转化为酸官能团的任意转化可在本领域技术人员公知的常规条件下进行，特别是通过酸或碱水解，例如使用在醇介质如甲醇中的碳酸钠或碳酸钾或使用硫酸或盐酸。

c)对酯官能团的加成反应(其中E₁表示任意取代的和并且任意以酰基官能团任意保护的烷基或酰基)可具体通过碳化的阴离子的作用来进行，其中E₂、E₃和E₄相同或不同并且选自氢原子和下列基团：烷基，烷硫基芳基，烷基亚砜，芳基亚砜，烷基砜，芳基砜，酰基，游离的、成盐的、酯化或酰胺化的羧基、被上述任意取代的和任意保护的烷基、烷硫基和芳基。

这些反应具体按实施例部分所述进行，或按照本领域技术人员公知的常规方法进行。

d)如果需要的话，将上述产物的任意的氰基官能团在本领域技术人员公知的常规条件下转化为酸官能团，例如双水解在酸介质如在硫酸、冰醋酸和水的混合物(这三种化合物优选为相等比例)或在碳酸钠、乙醇和水的混合物中在回流下进行。

e)酸官能团转化为酰胺官能团的转化反应具体地是首先在本领域技术人员公知的常规条件下例如通过SOCl₂的作用，形成酰氯然后进行如上的酰胺化，或者通过直接酰胺化上述酸。

具体地，通过将酸官能团具体是在溶剂如甲苯或苯中的SOCl₂的作用转化为酰氯，然后与胺反应，得到下列基团：

如果需要的话，可将所得的酰胺通过特别是LAWESSON试剂的甲苯溶液的作用转化为硫代酰胺。

f)如果需要的话，用本领域技术人员公知的方法，将上述产物的任意的游离的或酯化的羧基官能团还原为醇官能团：如果需要的话，用本领域技术人员公知的方法，将任意酯化的羧基官能团还原为醇官能团，具体是用氢化锂和铝在溶剂如四氢呋喃或二噁烷或乙醚中。

如果需要的话，将上述产物的任意游离的羧基官能团还原为醇官能团具体是采用硼氢化物。

g)如果需要的话，在本领域技术人员公知的常规条件下使上述产物的任意的烷氧基官能团例如特别是甲氧基转化为羟基官能团，例如使用三溴化硼在溶剂如二氯甲烷中，或使用氢溴酸或盐酸的水或三氟乙酸溶液中在回流下进行。

h)如果需要的话，在本领域技术人员公知的常规条件下通过氧化使上述产物的任意的醇官能团转化为醛或酸官能团，例如通过氧化镁的作用从而得到醛，通过Jones试剂的作用从而得到酸。

i)j)将甲酰基转化为氨基甲酰基和将氨基甲酰基转化为腈基的转化反应可在本领域技术人员公知的常规条件下进行(特别是对于R₃和R₄)，例如通过酮腈和胺的置换(Chem.Comm.1971，p.733)。

k)如果需要的话，在本领域技术人员公知的常规条件下将上述产物的任意的腈官能团转化为四唑基，例如用下列参考文献描述的方法通过金属叠氮化物如叠氮化钠或三烷基叠氮化锡对腈官能团进行环加成：J.Organometallic Chemistry.，33，337(1971)KOZIMA S.等人。

l)如果需要的话，在本领域技术人员公知的常规条件下将上述产物的任意的烷硫基或芳基硫基转化为相应的亚砜或砜，例如用过酸例如过乙酸或间氯过苯甲酸或使用臭氧、过硫酸氢钾试剂、过碘酸钠在溶剂如二氯甲烷或二噁烷中在室温下进行。

使用等摩尔的含有烷硫基或芳硫基产物和试剂例如具体是过酸的混合物有利于获得亚砜官能团。

使用含有烷硫基或芳硫基产物和过量试剂例如具体是过酸的混合物有利于获得砜官能团。

m)如果需要的话，在本领域技术人员公知的常规条件下将上述产物的任意的硫化物、亚砜或砜官能团转化为相应的磺酰亚胺官能团：制备含有磺酰亚胺官能团的产物的非穷举的实例描述如下：

例如为了制备化合物如N-(芳基磺酰基)磺酰亚胺和当X’表示的芳基为甲苯基时，例如按下列参考文献：J.A.C.S.，95，pp.4287(1973)JOHNSON C.R.等人所述的方法，在铜存在下，通过用对甲苯磺酰基氮化物对相应的亚砜即-S(O)CH₃的作用得到磺酰基亚胺。

可以使用的另一方法包括处理N-甲苯磺酰基硫亚胺，其本身是由硫化物制备，例如它是通过使氯胺“T”与氧化剂如次氯酸钠在相转移条件下进行，例如参见下列文献：J.Org.Chem.，49，pp.2282(1984)AKUTAGAWA K.等人。

n)氧代官能团转化为硫代官能团的转化反应具体可用LAWESSON试剂在上述条件下进行。

o)将基团转化为基团的转化反应具体可使用醇溶剂如在二噁烷中的二氧化锰进行。将基团转化为基团的反转化反应具体可使用硼氢化钠在乙醇中进行。

p)将酸官能团转化为四唑基羧基官能团的转化反应例如是首先将酸官能团转化为上述的酰氯，然后在本领域技术人员公知的常规条件下使Cu-C＝N对所得的酰氯发生作用，为此得到基团，通过例如在甲苯中的化合物Sn(Bu)₃N₃的作用可将所得的基团转化为下列基团：

q)β酮亚砜官能团转化为α酮硫酯官能团的转化反应可通过溴化酮亚砜的α位置，例如通过在二氯甲烷中的NBS的作用，然后通过在三氟乙酸和二氯甲烷的混合物或硫酸和二噁烷的混合物中进行的PUMMERER反应。特别是，在如上定义的c)和q)中，按下列反应图进行：其中化合物R’₁和Y’定义同上，R表示上述任意取代的烷基或芳基。

r)氨基甲酸酯转化为脲特别是将磺酰基氨基甲酸酯转化为磺酰基脲的转化反应可在例如溶剂如甲苯的回流下在合适胺存在下进行。

s)卤代基团转化为甲酰基的转化反应具体是通过有机金属衍生物例如乙基溴化镁在有机溶剂中的作用进行的。

t)甲酰基转化为CH＝CH-CO₂alk基团的转化反应可通过Wittig型反应，用合适的膦盐在氢化钠存在下进行缩合；转化为酸可通过水解来进行，例如使用碱如在醇介质中的碳酸钠。

u)甲酰基转化为基团的转化反应可通过上述的Wittig反应进行；将转化为基团的转化反应可通过使用氢气在催化剂例如氧化钯存在下进行还原。 

v)甲酰基转化为CH₂OH基团的转化反应可使用还原剂例如硼氢化钠在乙醇中在室温下进行；转化为CH₂Rs基团的转化反应可通过合适的Rs-SH硫醇与中间体甲磺酸酯反应，中间体甲磺酸酯是预先通过使甲磺酰氯与醇在Hunig碱存在下反应制备的。

w)将S-alk取代基氧化成亚砜可通过间氯过苯甲酸的作用进行；硫醇的转化可通过例如在三氟乙酸酐存在下的PUMMERER反应来进行；SH取代基转化为SZ₂的转化反应可通过卤代衍生物Hal-Z₂例如碘代环己烷的作用进行。

当然上述反应可用本领域技术人员公知的常规方法进行。

x)保护基如上述的保护基的消去反应可在本领域技术人员公知的常规条件下进行，特别是用酸如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸进行酸水解，或通过催化氢化进行。

邻苯二甲酰亚氨基可通过肼来消去。

可使用的各种保护基参见例如专利BF2,499,995。

y)如果需要的话，将上述产物进行成盐反应，例如按照本领域技术人员公知的常规方法与无机酸或有机酸或无机碱或有机碱反应。

z)按照本领域技术人员公知的常规方法，通过拆分外消旋体制得上述产物的任意的旋光形式。

上述这些反应的说明在下文描述的制备实施例中给出。

定义如上的式(I)化合物及其与酸形成的加成盐具有有用的药理性质。

定义如上的式(I)产物具有内皮素受体拮抗性质，因此它们可具体作为具有内皮素作用特别是由内皮素诱导的血管收缩和高血压作用的抑制剂。特别值得注意的是抗局部缺血作用，内皮素的血管收缩活性可被排除。

式(I)产物也能够抵抗所有类型细胞特别是平滑肌细胞、神经元细胞和骨细胞的内皮素的刺激作用。

这些性质证明上述化合物在治疗上的用途，本发明的具体目的是把相应于如上定义的式(I)的式(I_D)产物作为药物，其中Y含有至少一个苯并呋喃基或一个被二氧杂环戊烯基团取代并且被一个或多个选自R₂和R₃的取代基任意取代的苯基。

所述的式(I_D)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_D)产物与可药用的无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

因此本发明的目的是作为药物的上述式(I_C)和(I_D)定义的产物，所述的式(I_C)和(I_D)产物包括所有可能的外消旋体或旋光异构体以及所述式(I_C)和(I_D)产物与可药用的无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明的更具体的目的是作为药物的如上定义的并且对应于式(I_C)的产物：其中：R_1C表示羟基、直链或支链的含有至多12个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，甲酰基或二氧杂环戊烷或二噁烷基，所有这些基团可被一个或多个如下基团取代，所述基团选自羟基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，直链或支链的含有至多4个碳原子的烷氧基，本身被羟基或直链或支链的含有至多4个碳原子的烷氧基任意取代的苯基，R_2C和R_3C相同或不同，选自：

a)卤原子；游离的、成盐的或被含有至多4个碳原子的烷基酯化的羧基或羧基羰基；甲酰基；

b)-(CH₂)_m3-S(O)_m2-X_B-R_10B基团其中m3表示0和1的整数，m2表示0-2的整数，或者-X_B-R_10B表示氨基，或X_B表示单键或-NH-、-NHCO-、-NH-CO-O-、-NH-CO-NH-和-N＝CH-NR_11B-基团，R_10B表示含有至多10个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，吡啶基，苯基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，喹啉基或呋喃基，所有这些烷基、链烯基和苯基可被一个或多个相同或不同的如下取代基任意取代，所述取代基选自卤原子，羟基和含有至多4个碳原子的烷氧基，游离的、成盐的或酯化的羧基，三氟甲基，硝基，环己基，环戊基，吡啶基，嘧啶基，噻吩基，四唑基，吗啉基和苯基，另外所有的苯基可被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自二氧杂环戊烯基，氰基，四唑基，含有至多4个碳原子的烷基和链烯基，其本身可被羧基任意取代，R_11B表示氢原子和R_10B定义的基团，

c)含有至多4个碳原子的烷基、链烯基，含有至多6个碳原子以及任意一个或多个杂原子的芳基或环烷基，这些基团直接或通过Q取代基与咪唑环连接，Q表示氧或硫原子，或-(CH₂)_n’-，-(CH₂)_n’-S-基团，n’表示1-4，-CH＝CH-，-C＝C-，硫原子可以任意氧化成亚砜或砜形式，所有这些基团被一个或多个如下基团任意取代，所述基团选自卤原子，羟基，含有至多4个碳原子的烷氧基，环烷基，游离的、成盐的或酯化的羧基，二氧杂环戊烯基和苯基，另外基团可被一个或多个如下的基团任意取代，所述基团选自二氧杂环戊烯基，烷基，链烯基，它们本身被游离的、成盐的或酯化的羧基任意取代，Y_C表示苯基，它被一起形成二  氧杂环戊烯基的两个基团所取代，并且可被一个或多个选自如上定义的R_2C或R_3C的取代基任意取代，所述的式(I_C)产物包括所有可能的外消旋体、对映体和非对映异构体、以及所述式(I_C)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

本发明的更具体的目的是作为药物的在下文实施例中描述的产物，特别是如上定义的式(I_C)产物，它对应于下列式子：

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-((4-甲氧基苯基)甲硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)5-((4-甲氧基苯基)硫基)1H-咪唑-4-羧酸，

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2，4-双((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-((4-甲氧基苯基)硫基)2-(丙硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸，

2-丁基1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)4-(环己基硫基)1H-咪唑-5-羧酸，

2-丁基4-((3-羧基丙基)硫基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)1H-咪唑-5-羧酸，

4-(((4-(2-羧基乙基)苯基)硫基)甲基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸，

4-((3-羧基丙基)硫基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸，

4-((7-羧基庚基)硫基)1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)2-丙基1H-咪唑-5-羧酸。以及与可药用的无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱形成的加成盐。

为本发明目的的药物可用于例如治疗所有血管的痉挛、治疗后脑出血、治疗冠状痉挛、外周血管痉挛以及治疗肾机能不全。这些药物也可用于治疗心肌梗塞形成、充血的心脏机能不全、预防狭窄的血管成形术后的复发、治疗动脉粥样硬化、高血压的某些形式例如特别是肺高血压以及治疗哮喘。

为本发明目的的药物还可用于治疗骨质疏松症、前列腺高血压以及作为神经保护剂。

本发明还涉及含有至少一种如上定义的药物作为活性组份的药物组合物。

这些药物组合物可通过如下途径给药：颊、直肠途径，肠胃外途径或局部施用于皮肤和粘膜的局部途径或通过静脉内或肌肉内途径注射。

这些组合物可以是固体或液体，可以常用于人类医疗的所有药物形式存在，例如普通的或糖包衣的片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏、乳膏、凝胶和气雾剂；它们可按照常规方法制备。将活性成分与在这些药物组合物中常用的赋形剂混合，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水的或不含水的载体、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、甘醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。

根据所用的产物、所治疗的患者以及上述疾病，常规剂量可以变化，例如对于成年人来说口服途径为1-300mg/天，静脉内给药途径为1-100mg/天。  

一些起始的式(II)和(XVII)产物是公知的，并且可按欧洲专利EP168,950所述方法制备。

其他起始的式(II)和(XVI)产物具体可用欧洲专利EP0,465,368所述的方法或在下文实验部分所述的实施例特别是实施例1-3中所述的方法制备。

一些起始的式(II)和(XVI)产物可以市购例如下列式(II)产物：-2-甲氧基甲基咪唑-2-丙基咪唑-2-异丙基咪唑-2-乙基咪唑    -2-甲基咪唑

市购的式(XVI)产物的实例参见专利EP0,465,368或EP0,503,162。

一些式(II)和(XVI)产物也可具体地由式(II)产物制备，例如通过使它们进行上述a)至z)的一种或多种反应，反应也在上述条件下进行。

一些式(XVI)产物也可如下制得：将如上定义的式(II)产物一卤化为式(P₁)产物：其中R’₁或P具有上述式(II)产物中的定义，在按照本领域技术人员公知的卤-金属反应进行交换后，按照本领域技术人员公知的方法使式(P₁)产物与合适的亲电化合物反应，具体是按照上述同类反应将式(XIII)化合物转化为式(XIV)化合物。-一些式(XIV)产物也可按照下列反应图制备：-一些式(XVI)产物也可按照下列反应图制备：-一些式(XVI)产物也可按照下列反应图制备：

起始的式(VIII)化合物可以市购如2，4，5-三溴咪唑或可按照本领域技术人员公知的常规方法制备。

起始的式(V_a)，(V_b)，(VI_a)，(VI_b)和(VI_c)的产物可以市购例如具体有：下列式(V_a)或(XI)产物：-仲丁基化二硫-乙基化二硫-异丙基化二硫-甲基化二硫-苄基化二硫-苯基化二硫-丙基化二硫下列式(V_b)或(XII)产物：-甲硫代磺酸甲酯-苯硫代磺酸苯酯下列式(VI_c)产物：-氯甲酸甲酯-氯甲酸苄酯-氯甲酸异丁酯    -氯甲酸乙酯-氯甲酸正丙酯下列式(VI_d)产物：-碳酸二甲酯-碳酸二乙酯下列式(VI_e)产物：-草酸二叔丁酯-草酸二乙酯-草酸二甲酯。

起始的式(X)，(X’)和(XII’)的产物可以市购例如具体有：下列式(X)产物：-苯甲醛或丁醛下列式(X’)产物：-苯甲酰基或丁酰基氯下列式(XII’)产物：-甲磺酰基氯-甲苯磺酰基氯

在欧洲专利EP0,465,368中具体描述了一些式(III)产物的制备方法。

在一些文献中也描述了式(III)化合物的制备实施例，这些实施例具体参见专利US4,880,804，或Chemistry and Industry 1987，9，7HOWARD and COLQUHOUN pp.612-617。

具体地，为6-氯胡椒基氯的式(III)产物可由Janssen购买。

最后，本发明的目的是作为新工业产物的式(IV₁)，(IV₂)，(XIII)，(XIV)和(XV)化合物，其中Y’表示被二氧杂环戊烯基团取代的并且可被一个或多个选自R₂或R₃的取代基任意取代的苯基，其中任意反应官能团被保护基任意保护。

因此本发明的具体目的是上述定义的式(I_C)和(I_D)产物在制备药物组合物中的应用，该药物组合物适于治疗由不正常刺激内皮素受体产生的疾病，特别是用于治疗由内皮素诱导的高血压、任何血管痉挛以及治疗后脑出血、肾机能不全、心肌梗塞形成和血管成形术后的狭窄复发。

下列实施例说明本发明而不是对它的限制。实施例1A：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯实施例1B：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯步骤1：((丁基羰基)氨基)氰基乙酸乙酯

将6.71g2-氰基-2-氨基乙酸乙酯(按Chemistry and Industry1980，541-542F.I.Logemann G.Shaw)加入到100ml二氯甲烷中，将溶液置于0℃下，在温度低于6℃下加入4.24ml吡啶，然后加入6.31ml酰氯，历时30分钟。

然后将反应介质返回至室温。

加入甲苯除去过量的吡啶，接着将其溶于200ml二氯甲烷中，用水洗涤两次，然后干燥。

将所得的固体通过在异丙基醚中制成糊状纯化，然后进行过滤。为此得到8.40g所需产物(白色固体)，熔点88℃。分析NMR，H，ppm，CDCl₃0.93(+)J＝7                     CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.37(m)}1.66(m)}                CH₃-(CH₂)₂1.37(t)J＝7}4.34(m)    }CO₂Et5.54(d)J＝7.5 CH-CO6.36(wd)      NH-CO步骤2：3-氨基-2-((丁基羰基)氨基)-3-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)丙烯酸乙酯

将3g上述步骤1所得的产物，4ml对甲氧基苄基硫醇，0.2ml三乙胺和5ml乙醇一起混合。

在室温下搅拌3-4天，蒸除溶剂，将残余物溶于异丙醚中，过滤出沉淀，然后用异丙醚充分洗涤，从而得到4.65g所需的产物(白色固体)，M.p.＝120℃。分析IR CHCl₃(cm^-1)

     ＝C-NH    {3488

     ＝C-NH₂   {3458

               {3411

               {3360

     CO         1665 复合峰

     C＝C      {1611

     芳环      {1592

               {1513

     NH₂      {1489

    元素分析

    计算值(％)   实测值(％)C       58.99        58.90H       7.15         7.17N       7.64         7.63S       8.75         8.79步骤3：2-丁基-4-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

用1.14g五氯化磷在20ml二氯甲烷中开始操作，将反应介质冷却至0℃，加入0.73g 4-二甲基氨基吡啶在7ml二氯甲烷中的溶液，接着搅拌5分钟，然后缓慢加入上述步骤2所得的1g产物在10毫升二氯甲烷中的溶液，历时大约5分钟。

用硅胶色谱纯化，用EA/二氯甲烷10∶90作为洗脱剂，得到686mg所需的产物，M.p.＝105℃。分析IR  CHCl₃(cm^-1)

   ＝C-NH             {3435

      +                {3257

   ＞＝O      max        1672

                         {1610

         杂环            {1582

         +               {1542

         芳环            {1513

                         {1497

         OCH₃        大约2836步骤4：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯以及2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

将495mg上述步骤3所得的产物，350mg6-氯胡椒基氯和235mg碳酸氢钾与14.2ml二甲基甲酰胺在室温下混合，然后将反应介质放置大约48小时。

然后用H₂O(氯化铵)进行水解，接着用乙酸乙酯萃取，用2XH₂O(氯化铵)、2XH₂O、2XH₂O(氯化钠)洗涤，干燥，过滤并且蒸发至于。

用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1/4)作为洗脱剂，得到557.6mg所需的实施例1A的产物，和60.0mg所需的实施例1B的产物。分析1)实施例1A白色固体IR CHCl₃(cm^-1)无＝C-NH  ＞＝O  1689  芳香          {1611  +             {1583  杂芳环        {1513

            {15032)实施例1B油状物IR CHCl₃(cm^-1)无＝C-NH

＞＝O    1708

杂环        {1610

+           {1584

芳环        {1512

            {1506

            {1484实施例2：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

将536mg实施例1A的产物，然后1.04ml2N碳酸钠和10ml四氢呋喃倒入10.4ml乙醇中，将整个混合物在60℃下加热12小时。

加入10毫升水(经过蒸馏的)，真空蒸发除去四氢呋喃和乙醇，加入20ml水(经过蒸馏)，充分搅拌该悬浮液，滴加入2.08ml盐酸(1N)，然后将反应介质在室温下搅拌下放置1小时，超声30分钟，然后在60℃下搅拌1小时。

冷却至室温后，过滤，接着用蒸馏水(3×l5ml)洗涤，得到460mg所需的产物(白色固体)(M.p.＝158℃)。分析IR NUJOL＞＝O  1649(cm^-1)

芳环               {1615

+                  {1589

杂环         {1514

             {1502

             {1482元素  分析

        ％计算    ％实测值

C       58.95     58.9

H       5.15      5.2

Cl      7.25      7.5

N       5.72      5.6

S       6.55      6.8

O       16.35实施例3A：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯实施例3B：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯步骤1：3-氨基-2-((丁基羰基)氨基)-3-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)丙酸乙酯

将1g实施例1的步骤1所得的产物，10ml 100％乙醇，0.065cm³三乙胺和1.72ml 4-甲氧基苯硫酚一起混合。

在室温下搅拌3天，将反应介质蒸发至干，溶于10ml异丙醚，搅拌30分钟，进行分离，然后用异丙醚冲洗，得到1.52g所需的产物(白色固体)(M.p.＝122℃)。分析元素  分析 

        ％计算值  ％实测值

C       57.43     58.01

H       6.8 6     6.97

N       7.95      7.93

S       9.10      9.15IR  谱(在CHCl₃中)(cm^-1)

   ＝C-NH-    {3470

   ＝C-NH₂   {3415

              {3370

              {3290＞C＝O            {1660NH₂              {1593+酰胺II           {1585+芳环             {3570+C＝C             {1492UV谱(在乙醇中)Max 235nm   ＝13900Max 290nm   ＝28800步骤2：2-丁基-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

用1.75g五氯化磷和87.5ml二氯甲烷/NK₂₀一起混合，将混合物冷却至-70℃，然后加入1.127g4-二甲基氨基吡啶和11.27ml二氯甲烷/NK₂₀溶液，历时5分钟。

在-70℃下搅拌10分钟，然后加入上述步骤1所得的1.48g产物和14.8ml二氯甲烷/NK₂₀，历时5分钟。

将反应介质升回室温，并且搅拌16小时，通过加入100ml饱和的碳酸氢钠溶液进行水解，接着搅拌30分钟，滗析，用3×50ml二氯甲烷再萃取，用50ml水洗涤，并且干燥，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯(8/2)洗脱，分离得到1g所需的产物(膏状固体)，M.p.＝大约96℃。分析元素  分析

       ％计算值  ％实测值

C      61.05     60.7

H      6.63      6.8

N      8.37      8.3

S      9.58      9.4IR in CHCl₃(cm^-1)

    ＝C-NH- +  有关的    3433

        配合    C＝O     1688

        杂环            {1593

    +                   {1572

    +   芳香            {1543

                        {1519

                        {1494UV谱-在乙醇中：          Infl 233nm ∈＝13100 (+二氯甲烷)         Max  251nm ∈＝13800

                 Max  288nm ∈＝8800

                 Infl 225-In 乙醇-HCl(0.1N)： Max  242nm ∈＝16200

                 Max  273nm ∈＝8700

                 Infl 325步骤3：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯以及2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

按实施例1所述的方法进行操作，用1.6g上述步骤2所得的产物，24ml二甲基甲酰胺，0.79g碳酸氢钠和1.14g6-氯胡椒基氯作为起始原料，然后在室温下放置48小时。

用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯95-05作为洗脱剂，得到1.24g所需的实施例3A的产物(粉状)(M.p.＝100℃)和1.14g所需的实施例3B的产物(油状物)。分析1)实施例3AIR CHCl₃(cm^-1)无＝C-NH

＞＝O  1691

             {1627

杂环         {1594

+            {1575

芳环         {1505

             {1494

             {14832)实施例3BIR CHCl₃(cm^-1)无＝C-NH

＞＝O  1713

             {1593

杂环         {1575

+            {1505

芳环         {1494实施例4：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例2的方法进行操作，用0.35g实施例3A的产物，3ml乙醇和1ml甲醇作为起始原料，然后在室温下加入0.417ml 2N碳酸钠，然后加入0.2ml 2N碳酸钠。

将反应混合物在室温下放置14小时，蒸发至干，溶于10ml水，然后加入0.62ml 2N盐酸。

为此得到290mg所需产物(M.p.＝186℃)。分析IR  NUJOL(cm^-1)一般吸收OH/NH

  -C＝O  1685

                     {1590

              杂环   {1570

              +      {1502  (F)

              芳环   {1490  (cp)

                     {1480  (F)UV谱在乙醇中max 232nm                ε＝18100max 291nm                ε＝16500在乙酸-NaOH(N/10)max 241nm                ε＝18900max 285nm                ε＝11500元素  分析

        ％计算值  ％实测值

C       58.11     57.9

H       4.8 8     4.7

N       5.89      5.7

S       6.75      6.9

Cl      7.46      7.6实施例5：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)亚磺酰基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将0.4g实施例3A的产物，4ml二氯甲烷/NK₂₀，在0℃滴加0.174g间氯过苯甲酸(85％)的1.7cm³二氯甲烷/NK₂₀溶液，-起混合。

将混合物升温至室温，搅拌4小时，然后再加入0.03g间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液。

将反应介质搅拌16小时，然后倒入50cm³水中，加入2ml饱和碳酸氢钠溶液使pH为6-7，用3×50ml二氯甲烷萃取。

将萃取液干燥，过滤，然后蒸发至干。

用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯80-20作为洗脱剂，得到0.37g所需的产物(油状物)。分析IR CHCl₃(cm^-1)

＞＝O  1711

            {1595

杂环        {1579

+           {1528

芳环        {1505

            {1495实施例6：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)sulph-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例2的方法进行操作，用350mg实施例5的产物的3.5ml乙醇溶液作为起始原料，然后加入0.438ml 2N碳酸钠，将反应介质在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，将油状残余物溶于5ml水中，进行过滤，加入0.44ml 2N盐酸，然后将整个反应混合物搅拌半小时，过滤后，用水洗涤，并且干燥，得到287mg所需产物(M.p.＝90℃)。分析IR NUJOL(cm^-1)：吸收区域NH/OH

     ＞＝O  1708

                            {1595

            杂环            {1580

            +               {1505

            芳香            {1496

            S-O             {1035UV谱在乙醇中max 240nm      ε＝21000inf 260，280，295nm元素  分析

  ％计算值  ％实测值C     56.26     55.9      56.0H     4.72      4.8       4.6N     5.70      5.6       5.5S     6.53                6.8Cl    7.22                7.3实施例7：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-4-羧酸

按实施例2的方法进行操作，用0.250g实施例3B的产物的2.5ml乙醇(l0vol)溶液作为起始原料。

加入0.35ml 2N碳酸钠，将整个反应混合物在室温下搅拌14小时。

将反应介质蒸发至干，将残余物溶于6ml水中，然后在搅拌下加入0.35ml 2N盐酸。

为此得到207mg所需产物(M.p.＝82℃)。分析IR CHCl₃(cm^-1)：一般吸收OH/NH

       ＞＝O  1700

                      {1595

              杂环    {1575

              +       {1525

              芳环    {1505

                      {1494元素  分析

       ％计算值   ％实测值

C      58.16      56.9      57.8

H      4.88       4.9       4.9

N      5.89       5.5       5.8

S      6.75                 6.5

Cl     7.46                 7.6实施例8：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-5-((4-甲氧基苯基)甲硫基)-1H-咪唑羧酸

按实施例7的方法进行操作，用实施例1B的产物作为起始原料，为此得到所需的产物。实施例9：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将0.44g实施例3A的产物加入到4.4ml二氯甲烷，在室温下滴加入0.397g间氯过苯甲酸(85％)和2ml二氯甲烷的溶液。

将反应混合物在搅拌下放置16小时，在室温下倒入50ml水中，通过加入饱和碳酸氢钠溶液，把pH值调节到6-7，用50ml二氯甲烷萃取3次，接着干燥，过滤，然后蒸发至干。

用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷-乙酸乙酯95∶05作为洗脱剂，得到380mg所需的产物。分析IR谱  CHCl₃(cm^-1)

             ＞＝O    1714

             -SO₂-   {1330

                      {1149

                          {1597

             芳环         {1580

             +            {1506

             杂芳环       {1499

                          {1485实施例10：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例2的方法进行操作，用0.35g实施例9的产物，3.5ml乙醇和0.43ml 2N碳酸钠作为起始原料。

将反应介质在室温搅拌下放置3小时，蒸发至干，将残余物溶于5ml水中，然后在搅拌下加入0.44ml 2N盐酸，然后将整个混合物在搅拌下放置2小时，接着过滤，并用水洗涤。

为此得到280mg所需产物(粉状)M.p.＝154℃。分析IR CHCl₃(cm^-1)

        ＞＝O  1730

                         {1598 

               芳环      {1581

               +         {1507

              杂芳环     {1500UV谱在乙醇-盐酸中  N/10max 245nm     ε＝19800inf/257，270，279，294nm在乙醇-碳酸钠中  N/10max 253nm     ε＝19800max 292nm     ε＝4200inf/270nm元素  分析

        ％计算值  ％实测值

C       54.49     54.4

H       4.57      4.5

N       5.52      5.4

S       6.32      6.5

Cl      6.99      7.06实施例11：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-二(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-1H-咪唑-5-甲醛步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4，5-三溴-1H-咪唑

将25g2，4，5-三溴咪唑加入到500ml二甲基甲酰胺中，并且加入4.3g氢化钠。在室温下搅拌10分钟，接着将18.4g 6-氯胡椒基氯加入到反应介质中，然后加入25g碘化钠，在室温下继续搅拌15分钟。

最后将反应介质倒入3升水中，进行分离，接着用水充分洗涤，然后依次用250ml乙醇，250ml异丙醇，最后用250ml异丙醚洗涤。

干燥后，回收得到31.5g所需产物(膏状固体)，M.p.＝225℃。分析IR CHCl₃(cm^-1)无＝C-NH杂芳环   1624-1506-1497-1485。步骤2：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二-溴-2-(苯硫基)-1H-咪唑

将4.73g上述步骤1所得的产物加入到100ml二氯甲烷/硫醚混合物(20/80)中，向其中滴加入3.5ml乙基溴化镁，将整个混合物在室温下搅拌30分钟。

然后将2.9g苯硫代磺酸苯基酯加入到所得的反应介质中，在室温下搅拌2小时。

加入稀盐酸水解反应介质，用乙酸乙酯萃取后，用水充分洗涤，然后干燥，回收膏状固体，通过在50ml乙醇中糊化进行纯化，为此得到3.35g所需的产物，M.p.165℃。分析IR CHCl₃(cm^-1)杂环+芳环    1585-1508-1484元素  分析

       ％计算值  ％实测值

C      40.6      40.7

H      2.2       2.1

N      5.57      5.4

S      6.37      6.4

Br     31.8      31.4

Cl     7.05      6.8步骤3：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

将6.4g上述步骤2所得的产物加入到100ml四氢呋喃中，然后滴加入9.3ml乙基溴化镁，将整个反应混合物在室温下搅拌30分钟。

然后将5当量的二甲基甲酰胺加入到所得的反应介质中。

在室温下搅拌2小时。

加入稀盐酸水解反应介质，用乙酸乙酯萃取后，用水充分洗涤，然后干燥，回收得到棕色固体，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到5g所需产物(M.p.＝155℃)，将500mg用25ml重结晶，分离后，干燥回收得到420mg所需产物(白色固体)(M.p.＝155℃)分析IR CHCl₃(cm^-1)C＝O  1669杂环+芳环    1627-1580-1505-1485元素  分析

       ％计算值  ％实测值

C      47.9      47.9

H      2.67      2.6

N      6.2       6.1

S      7.09      7.2

Br     17.68     17.7

Cl     7.84      7.7步骤4：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-二(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

将620mg氢化钠(50％的油状液)加入到50ml四氢呋喃中，向其中缓慢加入1.8ml甲氧基苯甲硫醇，在室温下搅拌15分钟。

然后将3.8g上述步骤3所得的产物的25ml四氢呋喃溶液加入到所制得的硫醇盐中，在同样条件下继续搅拌2小时30分钟。

最后将反应介质倒入0.1N碳酸钠，用乙酸乙酯萃取后，用水充分洗涤，然后干燥，回收得到棕色树脂，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷80/环己烷20，然后用二氯甲烷+20％乙酸乙酯作为洗脱剂。

收集两种馏份，得到1.98g所需的产物B和1.97g在同样操作条件下制得的第二种产物A(M.p.＝135℃)，：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-2-(苯硫基)-1H-咪唑-5-甲醛。A的分析IR CHCl₃(cm^-1)C＝O    1660芳环+杂环   1611-1580-1513-1505-1485元素  分析

       ％计算值  ％实测值

C      59.47     59.2

H      4.03      3.8

N      5.33      5.2

S      12.21     12.0

Cl     6.75      6.7B的分析IR CHCl₃(cm^-1)无苯基SC＝O   1655杂芳环      1612-1585-1512-1508-1485实施例12：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-二(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

将1g实施例11的产物溶液加入到二氯甲烷/甲醇混合物(50ml/100ml)中，然后依次加入5g氧化锰、500mg氰化钠和200μl乙酸，然后在室温下搅拌72小时。

进行分离，接着用二氯甲烷洗涤，浓缩和硅胶纯化，用二氯甲烷+20％乙酸乙酯作为洗脱剂。

如此得到750mg所需产物(树脂)。分析IR  CHCl₃(cm^-1)酯1696-1436芳环+杂环    1611-1585-1513-1505-1484实施例13：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2，4-二(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例2所述方法进行操作，用580mg实施例12的产物的乙醇/四氢呋喃混合物(20ml/60ml)作为起始原料，向其中加入20ml 1N碳酸钠。

在室温下搅拌48小时。

加入2N盐酸酸化反应介质，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用水洗涤，然后干燥，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷+5％甲醇作为洗脱剂。

再通过在50ml沸腾的乙醇中制成糊状进行纯化，用20ml乙酸乙酯洗涤，然后干燥，如此回收得到350mg所需的产物(白色固体)，M.p.＝210℃。分析IR NUJOL(cm^-1)复合吸收峰  OH/NHC＝O  1648    芳族杂原子    1613-1585-1513-1502元素分析

     ％计算值  ％实测值  C       57.47    57.3  H       4.3      4.2  N       4.79     4.7  S       10.96    10.7  Cl      6.06     6.4实施例14：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(丙硫基)-1H-咪唑-5-甲醛步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-(丙硫基)-1H-咪唑

将5g实施例11的步骤1得到的产物加入到100ml四氢呋喃中。

将溶液冷却至-78℃，然后向其中缓慢加入7.8ml甲基锂，在此温度下搅拌10分钟，然后加入4ml二丙基二硫化物，继续搅拌2小时30分钟(室温)。

加入稀碳酸钠水解反应介质，加入100ml乙醇，接着分离，用水充分洗涤，然后用150ml乙醇充分洗涤。

如此得到1.8g所需产物(膏状固体)，M.p.＝116℃。分析IR CHCl₃(cm^-1)共轭体系    1627-1506-1484步骤2：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(丙硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

将2.1g上述步骤1所得的产物加入到30ml四氢呋喃中，然后滴加入10ml乙基溴化镁，将反应介质在室温下搅拌15分钟。

然后将2ml二甲基甲酰胺加入到所得的反应介质中，在室温下搅拌2小时。

加入稀盐酸水解反应介质，用乙酸乙酯萃取，接着用水洗涤，然后干燥，并且通过在2×20ml乙醇中制成糊状纯化。

如此得到1.4g所需产物，M.p.＝145℃。分析IR CHCl₃(cm^-1)C＝O  1663芳环+杂环    1627-1505-1484实施例15：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(4-甲氧基苯基)硫基)-2-(丙硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

将240mg氢化钠(50％的油状液)加入到50ml四氢呋喃中，向其中缓慢加入0.6ml对甲氧基苯基硫醇，在室温下搅拌15分钟。

然后将1.4g实施例14的产物的20ml四氢呋喃溶液加入到所制得的硫醇盐中，搅拌2小时。接着将反应介质倒入0.1N碳酸钠中，用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤，干燥，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，如此得到1.32g所需产物。分析IR CHCl₃(cm^-1)C＝O  1657芳环+杂环    1593-1570-1505-1494-1484-(S-Φ-OCH₃)实施例16：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-(丙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

按实施例12所述方法进行操作，用1.26g实施例15的产物的二氯甲烷/甲醇混合物(20ml/100ml)作为起始原料，然后依次加入6g氧化锰、600mg氰化钠和300μl乙酸。

然后在室温下搅拌24小时。

如此得到1.1g所需产物。分析IR CHCl₃(cm^-1)酯1697-1436芳环+杂环    1593-1575-1505-1494-1484实施例17：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-(丙硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例13所述方法进行操作，用1g实施例16的产物在二氯甲烷/甲醇混合物(20ml/20ml)中的溶液作为起始原料，然后加入25ml 1N碳酸钠。

在室温下搅拌48小时。

如此得到270mg所需产物(白色固体)，M.p.＝164℃。分析IR  NUJOI(cm^-1)-C＝O    1650芳族杂原子    1592-1573-1508-1489元素微分析

       ％计算值  ％实测值

C      53.6      53.5

H      4.3       4.2

N      5.68      5.4

S      13.0      12.7

Cl     7.19      7.4实施例18：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑

按实施例11的步骤1所述方法进行操作，用12.3g 2-甲基-1H-咪唑，7.92g氰化钠(50％油状物)，150ml N-二甲基甲酰胺和33.8g6-氯胡椒基氯。

得到所需的产物，未进行分离。步骤2：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-甲基-1H-咪唑

在回流下将上述步骤1得到的粗产物加入到58.7gN-溴琥珀酰亚胺和200ml二氯甲烷。

如此得到16.33g所需产物，M.p.＝185℃。步骤3：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-溴-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛

按实施例11步骤3所述方法进行操作，用15g上述步骤2所得的产物的300ml四氢呋喃溶液、73.4ml乙基溴化镁在四氢呋喃和28.4mlN-二甲基甲酰胺作为起始原料，

如此得到9.8g所需的产物，M.p.＝141℃。实施例19：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛按实施例11步骤4所述方法进行操作，用3g实施例18的产物，765mg碳酸钠(50％油状物)和1.96ml4-甲氧基苯硫酚的四氢呋喃溶液作为起始原料。

如此得到3.08g所需的产物(非晶体)。实施例20：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

按实施例12所述方法进行操作，用1g实施例19的产物、5g氧化锰、500mg氰化钠、300μl乙酸、100cm³甲醇和20cm³二氯甲烷作为起始原料。

如此得到410mg所需的产物，M.p.＝152℃。实施例21：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例13所述方法进行操作，用740mg实施例12的产物、25ml1N碳酸钠和25ml乙醇作为起始原料。

如此得到521mg所需的产物，M.p.＝200-210℃。实施例22：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛

按实施例11的步骤4所述方法进行操作，用3g实施例18的产物、564mg氢化钠(50％油液)和1.63ml 4-甲氧基苄基硫醇的四氢呋喃溶液作为起始原料。

如此得到1.28g所需的产物(非晶体)。实施例23：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

按实施例12所述方法进行操作，用1.1g实施例22的产物、7g氧化锰、700mg氰化钠、400μl乙酸、100ml甲醇和20ml二氯甲烷作为起始原料。

如此得到652mg所需的产物，M.p.＝169℃。实施例24：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)甲基)硫基)-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例13所述方法进行操作，用489mg实施例23的产物、25ml1N碳酸钠、25ml乙醇和40ml四氢呋喃作为起始原料。

如此得到310mg所需的产物，M.p.＝190℃。实施例25：2-苯甲酰基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯步骤1：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-α-苯基-1H-咪唑-2-甲醇

将9.5g实施例11的步骤1所得的产物加入到二氯甲烷/硫醚100ml/350ml的混合物中，滴加入7.3ml乙基溴化镁，将整个混合物在室温下搅拌20分钟。

然后将10ml苯甲醛加入到所得的反应介质中。

在室温下搅拌2小时。

加入稀盐酸水解反应介质，用乙酸乙酯萃取后，接着用水充分洗涤，干燥，回收得到膏状固体，通过在50ml乙醇中制成糊状纯化。

如此得到5.34g所需产物。分析IR CHCl₃(cm^-1)-OH  3603+一般吸收芳族杂原子    1627-1603-1505-1484步骤2：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-1H-咪唑-5-甲醛

将5.3g上述步骤1所得的产物加入到100ml四氢呋喃中，滴加入11ml乙基溴化镁，将混合物在室温下搅拌15分钟。

然后将5ml二甲基甲酰胺加入到所得的反应介质中，在室温下搅拌2小时。

加入稀盐酸水解反应介质，用乙酸乙酯萃取后，接着用水充分洗涤，跟踪，回收得到膏状固体，用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂。

如此得到2.067g所需产物。分析IR CHCl₃(cm^-1)C＝O  1674-OH 3596配合的芳环+杂环    1628-1602-1505-1485实施例26：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-甲醛

按实施例13所述的方法进行操作，用390mg氢化钠(50％油液)的50ml四氢呋喃悬浮液，向其中缓慢加入1ml甲氧基苯硫醇，在室温下搅拌15分钟。

将2.6g实施例25所得的产物的25ml四氢呋喃溶液加入到所制得的硫醇盐。在同样条件下继续搅拌2小时。

如此得到2.15g所需产物。分析IR CHCl₃(cm^-1)C＝O  1667-OH 3596缔合的芳环+杂环    1593-1574-1505-1494-1484实施例27：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯步骤1：2-苯甲酰基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

按实施例12所述方法进行操作，用2.15g实施例26所得的产物的200毫升甲醇溶液作为起始原料，然后依次加入11g氧化锰、1.1g氰化钠、700μl乙酸。接着在室温下搅拌48小时。

按实施例12所述进行处理得到1.32g所需的产物(M.p.＝166℃)。分析IR CHCl₃(cm^-1)无OHC＝O 1716-1653芳环+杂环    1593-1579-1508-1495步骤2：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

将65mg硼氢化钠加入到820mg上述步骤1所得的产物的200ml乙醇悬浮液中，将整个混合物在室温下放置2小时，加入冰，将反应介质在室温下放置30分钟，然后加入200ml水，接着过滤，用水洗涤，然后用乙醇洗涤，并且干燥，如此得到770mg所需产物，M.p.＝193℃。实施例28：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(α-羟基-(苯基甲基))-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

按实施例13所述方法进行操作，用760mg实施例27的产物在乙酸(50ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物溶液作为起始原料，向其中加入20ml 1N碳酸钠，将整个混合物在室温下放置48小时。

如此得到660mg所需的产物，M.p.＝130℃。实施例29：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基-2-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛步骤A：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4，5-二溴-2-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑

将15.6ml 3M乙基溴化镁的乙醚溶液加入到20g实施例11步骤A所得的产物的200ml二氯甲烷和500ml乙醚溶液中，将整个混合物在室温下搅拌20分钟，加入200mlN盐酸，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，干燥，蒸发溶剂，将所得的中间体醛溶于200ml甲苯中，加入20ml乙二醇，在回流下加热16小时，蒸发溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，接着用水洗涤，干燥，在减压下蒸发溶剂，使残余物在异丙醚中制成糊状，接着过滤，在减压下干燥，收集得到13.5g所需的产物，M.p.＝188℃。步骤B：4-溴-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛

将10g上述步骤A所得的产物加入到200ml四氢呋喃中，滴加入10ml 3M乙基溴化镁在乙醚中的溶液中，将混合物在室温下搅拌20分钟。然后将10ml二甲基甲酰胺加入到所得的反应介质中，在室温下搅拌2小时。加入200ml稀盐酸水解反应介质，用乙酸乙酯萃取后，接着用水充分洗涤，干燥，在异丙醚中制成膏状后，回收得到7.6g所需产物，可用于下一步骤。步骤C：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基-2-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑-5-甲醛

将1.1g氢化钠加入到3.15ml 3，4-二甲氧基硫苯酚在200ml二甲基甲酰胺中的溶液，将整个混合物在室温下搅拌20分钟，加入7.6g步骤B所得的产物，在室温下继续搅拌16小时，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于200ml饱和氯化铵水溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，蒸发溶剂，残余物在异丙醚中制成膏状后，进行过滤，得到5.2g所需产物，M.p.＝149℃。实施例30：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基-2-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯

将5.05g实施例29的产物溶液加入到二氯甲烷/甲醇(100ml/500ml)的混合物中，接着依次加入22g氧化锰，2.2g氰化钠和1.5ml乙酸，然后在室温下将整个混合物搅拌72小时，过滤后，用水洗涤有机相，干燥，蒸发溶剂，在硅胶色谱纯化后得到4.1g所需的产物，M.p.＝170℃。实施例31：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基-2-((1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑-5-羧酸

将1g实施例30所得的产物加入到100ml乙醇中，加入50ml 2N碳酸钠，在室温下搅拌16小时，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于冰和冷却的水混合物中，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，接着干燥，在减压下蒸发溶剂，回收得到650mg所需产物，M.p.＝155℃。

用实施例29-31的操作方法，从适当的化合物出发，可制得以下实例化合物：实施例32：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基-2-丙基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝174.5℃。实施例33：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝179℃。实施例34：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基)-2-丙基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝175℃。实施例35：4-(丁硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-丙基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝151.8℃。实施例36：4-((2-羧基苯基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝203℃。实施例37：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(1-甲基乙基)-4-(苯硫基)-1H-咪唑-5-羧酸R_f＝0.2(CH₂Cl₂-CH₃OH95-5)。实施例38：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸钾

将上述得到的酸溶于热异丙醇中，然后滴加入碳酸钾的异丙醇溶液，直至pH为碱性，在室温下搅拌4小时后，分离出沉淀，然后用异丙醇洗涤，用异丙醚洗涤，干燥，得到所需的产物。R_f＝0.70(ACOEt)

按实施例4所述的方法操作，用合适的化合物作为起始原料，制备下列实施例的产物。实施例39：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝177℃。实施例40：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-乙基-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝172℃。实施例41：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)--4-(甲硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝196℃。实施例42：4-((1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝203℃。实施例43：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸乙酯

将2.54g 2-丙基-1H-咪唑-4，5-二羧酸乙酯(按Bio.Org.Med.Chem.Letters Vol.4 No.1(177-182)1994所述方法制备)溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入2.5g碳酸钾、2.5g 6-氯胡椒基氯，然后加入2.5g碘化钠，将所得的悬浮液在80℃下加热1小时，将反应介质倒入冰-冷水混合物中，用乙酸乙酯萃取，接着用水洗涤，干燥，除去溶剂，将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-ACOEt 80-20)，得到4.4g所需的产物。R_f＝0.36(CH₂Cl₂-AcOEt 80-20)实施例44：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-甲酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将3.3g实施例43所得的产物的40ml四氢呋喃溶液冷却至-78℃，加入6.5ml二异丁基氢化铝，将整个混合物搅拌2小时，反应介质倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取，接着用水洗涤，干燥，除去溶剂，将残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-ACOEt 80-20)，得到2.8g所需的产物。M.p.＝105℃。实施例45：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(羟基甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将2.1g实施例44所得的醛溶于100ml乙醇中，加入210mg硼氢化钠，在室温下搅拌15分钟，加入乙酸消除过量的还原剂，在减压下除去溶剂，将残余物溶于水中，用氢氧化铵进行碱化，分离出沉淀，用水洗涤，在60℃下减压下干燥，得到1.88g所需的产物，M.p.＝114℃。实施例46：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(羟基甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸

将500mg实施例45的产物溶于25ml乙醇和25ml碳酸钠中，在室温下搅拌16小时，在减压下除去溶剂，将残余物溶于水中，接着过滤，加入2N盐酸酸化，分离出沉淀，用水和乙醇洗涤，在减压下干燥，得到380mg所需产物，M.p.＝240℃。

按实施例46所述的方法操作，用实施例44所得的醛作为起始原料，制得下列的产物。实施例47：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-甲酰基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸实施例48：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(环己基硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯步骤A：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-2-基)甲基)-4-(甲基亚磺酰基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将10g由实施例39的产物所得的乙基酯溶于500ml二氯甲烷中，将溶液冷却至0℃，加入6.6g间氯过苯甲酸，接着搅拌2小时30分钟，反应介质用碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，干燥，在减压下蒸除溶剂，得到12g粗产物，用硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯-环己烷7-3，然后二氯甲烷-甲醇85-15)，得到8.49g所需的产物，M.p.＝103℃。步骤B：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-巯基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将1g步骤A所得的产物溶于20ml二氯甲烷中，加入0.66ml三氟乙酸酐。搅拌30分钟，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于10ml甲醇和4ml三乙胺中，在室温下继续搅拌30分钟，接着用氯仿萃取，有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥，在减压下蒸发溶剂，粗产物用乙醚重结晶，收集得到490mg所需的产物，M.p.＝114℃。步骤C：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(环己基硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将125mg氢化钠加入到含有950mg步骤B所得的产物的20ml二甲基甲酰胺的溶液中，接着加入0.33ml碘环己烷，在室温下搅拌3小时，加入20ml饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取，接着用水洗涤，干燥，在减压下蒸发溶剂，用硅胶色谱纯化后(洗脱剂：CH₂Cl₂)，得到850mg所需的产物。R_f＝0.43(CH₂Cl₂)。实施例49：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(环己基硫基)-1H-咪唑-5-羧酸

将800mg实施例48所得的产物与50ml 2N碳酸钠和50ml乙醇混合，加入四氢呋喃，直至完全溶解，在室温下搅拌48小时，在减压下蒸发有机溶剂，溶液用2N盐酸酸化至pH为1，分离出所形成的沉淀，用水洗涤，在40℃减压下下干燥，在用甲醇重结晶后回收得到317mg所需产物，M.p.＝257℃。

按实施例49所述的方法操作，用合适的化合物作为起始原料，制备下列实施例的产物。实施例50：2-丁基-4-((2-羧基乙烯基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝212℃。实施例51：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((1-甲基乙基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝160℃。实施例52：2-丁基-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-羟基丁基)硫基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝135℃。实施例53：2-丁基-4-((羧基甲基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝165.8℃。实施例54：2-丁基-4-((3-羧基丙基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝140℃。实施例55：(E)-3-(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)硫基)丙基-1H-咪唑-5-基)2-丙烯酸乙酯

将1.01g磷酸三乙酯、15ml四氢呋喃和172.8mg氢化钠在室温下搅拌5分钟，加入在合成实施例32的产物中得到的1g醛的30ml四氢呋喃溶液，继续搅拌30分钟，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，接着用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，粗产物在40℃下用异丙醚重结晶，得到1.16g所需的产物，M.p.＝167.8℃。实施例56：(E)-3-(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)硫基)丙基-1H-咪唑-5-基)2-丙烯酸

按实施例49所述方法操作，用850mg实施例55所得的产物，40ml2N碳酸钠和40ml乙醇作为起始原料，在搅拌下将反应介质放置6小时，用异丙醚重结晶后，得到745mg所需的产物，M.p.＝180.8℃。实施例57：(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸甲酯步骤A：(顺，反)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-5-(2-甲基亚硫酰基)-2-(甲硫基)乙烯基)-2-丙基-1H-咪唑

将279mg甲基甲基亚硫酰基甲基亚砜和14mg碳酸钠一起混合，混合物在70℃下搅拌30分钟，一点一点地加入在合成实施例32的产物中所得的500mg醛，在70℃下继续搅拌2小时，用二氯甲烷萃取，接着用水洗涤，干燥，在减压下蒸发溶剂，残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-ACOEt 4-1)，得到617mg所需的产物。步骤B：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸甲酯

将1.02ml乙酰基氯的4.1ml甲醇溶液搅拌15分钟，缓慢加入380mg步骤A所得的产物的2ml甲醇溶液，反应介质通过加入盐酸酸化，在室温下搅拌16小时，接着通过加入碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷萃取，接着用水洗涤有机相，干燥，在减压下除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-AcOEt 95-5)，得到290mg所需的产物。R_f＝0.66(CH₂Cl₂-AcOEt 4-1)。实施例58：(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-甲氧基苯基)硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-乙酸

按实施例49所述方法进行操作，用290mg上述实施例所得的产物，10cm³2N氢氧化钠水溶液和10cm³甲醇作为起始原料，用乙酸乙酯重结晶，得到193mg所需的产物，M.p.＝187℃。实施例59：(E)-(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(2-苯基乙烯基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将150mg氢化钠加入到含有1.2g氯化苄基三苯基鏻的30ml四氢呋喃的悬浮液，搅拌30分钟，将反应介质冷却至+10℃，加入1g实施例44所得的醛的四氢呋喃溶液，在室温下继续搅拌2小时，接着过滤，有机相用四氢呋喃洗涤，在减压下除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-AcOEt 80-20)，得到920mg所需的产物，M.p.＝161℃。实施例60：(E)-(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(2-苯基乙烯基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸

将400mg实施例59的产物在50ml乙醇、50ml四氢呋喃和10ml 2N碳酸钠中的溶液在室温下搅拌16小时，在减压下除去溶剂，将残余物溶于水，过滤，接着加入2N盐酸酸化，分离出沉淀，用水洗涤，然后用乙醇洗涤，在50℃下在减压下干燥，回收得到250mg所需产物，M.p.＝230℃。实施例61：(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(2-苯基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸

将490mg实施例58所得的产物溶于含有50ml乙醇和50ml乙酸乙酯的混合物中，加入50mg氧化铂，将整个混合物在200g压力下氢化，分离出催化剂，在减压下除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-AcOEt 95-5)，得到320mg(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(2-苯基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(R_f＝0.22，CH₂Cl₂-AcOEt 95-5)和80mg总的还原产物(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(2-环己基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(R_f＝0.35)。

将300mg部分还原的异构体溶于40ml乙醇中，加入5ml 2N碳酸钠，在室温下搅拌16小时，接着加入2N盐酸酸化，在减压下除去溶剂，分离出沉淀，用水洗涤，在60℃减压下干燥，在异丙醚中制成糊状后，收集得到240mg所需产物，M.p.＝204℃。

按实施例59和60所述方法进行操作，用合适的化合物作为起始原料，得到相应实施例的酯和酸。实施例62：(1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(2-环己基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝大约150℃。实施例63：4-(((4-(2-羧基乙基)苯基)硫基)甲基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将500mg实施例45所得的产物溶于50ml二氯甲烷，加入0.8ml N-乙基二异丙基胺，反应介质冷却至0℃，缓慢加入0.15ml甲磺酰基氯，搅拌1小时，加入360mg 4-(2-羧基乙基)苯基硫醇，继续搅拌2小时，接着用水洗涤，并且干燥，在减压下除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-CH₃OH 95-5)，得到570mg所需产物，M.p.＝174℃。实施例64：4-(((4-(2-羧基乙基)苯基)硫基)甲基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸

将540mg实施例63所得的酯溶于20ml乙醇和10ml 2N碳酸钠中，将溶液在室温下搅拌5小时，在减压下蒸发溶剂，过滤水相，用乙酸酸化，分离出沉淀，用水洗涤，在50℃减压下干燥，将残余物溶于异丙醚中，干燥，得到420mg所需产物，M.p.＝171℃。

按实施例63和64所述方法进行操作，用合适的化合物作为起始原料，得到相应实施例的酯和酸：实施例65：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((3，4-二甲氧基苯基)硫基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝215℃。实施例66：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-(((4-(1-甲基乙基)苯基)硫基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝230℃。实施例67：1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((4-吗啉基)甲基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝104℃。实施例68：1-((6-氯-7-(1，2-二氧代-2-乙氧基乙基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸

将350mg实施例3 4所得的酸溶于30ml四氢呋喃中，将溶液冷却至-78℃，加入1.05ml正丁基锂，搅拌5分钟，加入0.48ml草酸二乙酯，继续在室温下搅拌1小时，通过加入水水解反应介质，加入2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，除去溶剂，残余物用硅胶色谱纯化(洗脱剂：CH₂Cl₂-CH₃OH 95-5)得到210mg所需产物，R_f＝0.25(CH₂Cl₂-CH₃OH 95-5)。实施例69：1-((6-氯-7-(羧基羰基)-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-4-((3，4-二甲氧基苯基)硫基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸钾

将5ml 2N碳酸钠加入到190mg实施例68所得的产物的10ml乙醇的溶液中，在室温下搅拌16小时，在减压下除去乙醇，水相通过加入2N盐酸酸化，分离出沉淀，用水洗涤，在减压下干燥。将残余物溶于乙醇中，通过加入碳酸钾的10ml异丙醇溶液碱化，分离出结晶的产物，在50℃减压下干燥，得到70mg所需的产物。M.p.＞260℃。用实例54中所示方法操作，从合适的化合物开始，制备了以下的实例产物：实施例70：2-丙基-4-((3-羧基丙基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝154℃。实施例71：2-丙基-4-((7-羧基庚基)硫基)-1-((6-氯-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸M.p.＝133℃。实施例72  药物组合物

按照下列配方制备片剂：

实施例7的产物         50mg

用于片剂的赋形剂至    200mg

(赋形剂的实例为：乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸镁)。药理结果：对内皮素B受体的活性的研究

由鼠的后皮质和小脑制备膜制剂，将组织在POLYTRON的50mM Tris缓冲液pH＝7.4研磨。

在25℃(W.B.)下30分钟后，在30000g下离心均化15分钟(将中间体溶于Tris缓冲液pH7.4中，进行2次离心)。

将小丸再悬浮于培养液(25mM Tris，5微克/ml胃蛋白酶抑制素A，3微克/ml抑肽酶，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA pH7.4)中。

将2ml等份试样分到溶血试管中，加入¹²⁵I内皮素(大约50000dpm/试管)以及被进行研究的产物。(产物先在3×10^-5M试验三次)当试验的产物表现出与受体的放射特定结合大于50％时，按7种浓度再次试验，从而测定抑制与受体放射特定结合为50％时的浓度。如此测定50％抑制浓度。

通过加入10^-6M内皮素测定非特定结合(三次)，在25℃下培养60分钟，在0℃下放回水浴中5分钟，在减压下过滤，用Tris缓冲液7.4冲洗，在闪烁的Triton存在下进行放射计数。

结果直接用50％抑制浓度(IC50)表示，也就是说，所研究的产物的浓度(以nM表示)必需表现出50％的与所研究的受体的特定放射结合。结果实施例的产物的IC50列于下表I中，单位nM。

表I

    实施例的产物    内皮素的B受体    IC/50  (nM)    10    250    21    350对内皮素A受体的活性的研究

由鼠的心脏(室)制备膜制剂，将组织在POLYTRON的50mM Tris缓冲液pH＝7.4中研磨。

在25℃(W.B.)下30分钟后，在30000g下离心均化15分钟(将中间体溶于Tris缓冲液pH7.4中，进行2次离心)。

将小丸再悬浮于培养缓冲液(25mM Tris，5微克/ml胃蛋白酶抑制素A，3微克/ml抑肽酶，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA pH7.4)中。

将2ml等份试样分到溶血试管中，加入¹²⁵I内皮素(大约50000dpm/试管)和被进行研究的产物(产物开始以3×10^-5M浓度进行三次试验)。当试验的产物表现出与受体的放射特定结合大于50％时，按7种浓度再次试验，从而测定抑制与受体放射特定结合为50％时的浓度。如此测定50％抑制浓度。

通过加入10^-6M内皮素测定非特定结合(三次)，在25℃下培养60分钟，在0℃下放回水浴中5分钟，在减压下过滤，用Tris缓冲液7.4冲洗，在闪烁的Triton存在下进行放射计数。

结果直接用50％抑制浓度(IC50)表示，也就是说，所研究的产物的浓度(以nM表示)必需表现出50％的与所研究的受体的特定放射结合。结果实施例的产物的IC50列于下表I中，单位nM。

表I

    实施例的产物    内皮素的A受体    IC/50  (nM)    10    91    21    110