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法律状态
2015-12-23
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D491/056 授权公告日:20020515 终止日期:20141105 申请日:19961105
专利权的终止
2002-09-18
专利权人的姓名或者名称、地址的变更 变更前: 变更后: 申请日:19961105
专利权人的姓名或者名称、地址的变更
2002-05-15
授权
授权
1999-02-10
实质审查请求的生效
实质审查请求的生效
1997-07-30
公开
公开
本申请要求保护1995年11月6日递交的美国申请No.60/007,283中的利益；并且是该在先申请的部分继续申请。
PCT国际申请WO9113,872公开了用作治疗中枢神经系统(CNS)和心血管疾病的血清素激活剂和多巴胺能剂的下式二氧杂环己烯并(dioxino)[2，3-e]吲哚衍生物，其中R1为H、烷基、CO2R2、CONHR2、氰基、卤素、CHO等；R2为H、烷基、(CH2)mY；Y为环烷基或环链烯基、(取代)苯基、吡啶基、萘基、吲哚基；m为0-6；A和B为O、CH2、S；以及X为CH2(CH2)mNR2R2，
美国专利5,318,988公开了用作治疗中枢神经系统疾病的下式2-氨基甲基-苯并二氢吡喃。在这一组化合物中，A、B和D可相同或不同，代表H、卤素、氰基、叠氮基、硝基、二或三氟甲基、二或三氟甲氧基、羟基或羧基、直链或支链烷基、链烯基、酰基、烷氧基或烷氧基羰基，或者一或二取代或未取代氨基、酰氨基或亚磺酰氨基，或者A可如此定义以及B和D一起形成5至7元饱和、部分不饱和或芳香族碳环或为含多至两个S、N或O原子的杂环，其中环中任意的有一个或两个羰基官能团和被烷基、支链烷基或环烷基任意地环取代；E直接代表键或代表直链或支链亚烷基、亚链烯基或亚炔基；G代表含6至10个碳原子的芳基或不通过N键连的且含多至3个选自N、O或S的杂原子的5至7元饱和或不饱和的杂环，所述杂环也进一步任意地与饱和、部分不饱和或芳香族6-元环稠合，或者G代表环烷基或桥接的二碳环。
美国专利5,126,366、5,166,367、5,189,171、5,235,055和5,245,051公开了一系列下式的精神抑制剂：
本发明提供了一组新的式I精神抑制剂或其药物可接受盐：
R1和R2独立地为H、有1至6个碳原子的烷基、苯基或苄基；或R1和R2一起形成由下文定义的R3任意取代的亚苄基或有1至6个碳原子的亚烷基，或者R1和R2与其相连的碳原子一起形成羰基部分或含3至6个碳原子的环烷基基团；
R3为H、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、有1至6个碳原子的烷基、有1至6个碳原子的烷氧基、有7至12个碳原子的芳烷氧基、有2至6个碳原子的链烷酰氧基、氨基、每个烷基基团含1至6个碳原子的一-或二-烷基氨基、有2至6个碳原子的链烷酰氨基、有1至6个碳原子的链烷磺酰氨基；
R4为H或有1至6个碳原子的烷基；
m为整数0、1或2之一；
n为整数0、1、2、3、4、5或6之一；
Z为H，羟基，有1至6个碳原子的烷基，有2至6个碳原子的链烯基，有2至6个碳原子的炔基，有1至6个碳原子的烷氧基，有3至8个碳原子的环烷基，有7至15个碳原子的多环烃基，任意地由上文定义的R3取代的苯基，任意地由上文定义的R3取代的苯氧基，任意地由上文定义的R3取代的萘基，任意地由上文定义的R3取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚、吲唑、咪唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异噁唑、苯并噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噁唑或异噁唑，以及所述杂环任意地由上文定义的R3取代。
在这些化合物中，优选的是其中R1和R2为H或它们一起形成任意地由上文定义的R3取代的亚苄基，或者与它们相连的碳原子一起形成羰基部分；R3和n如上文定义；R4为H；m为0或1；以及Z为H，羟基，有1至6个碳原子的烷基，有3至8个碳原子的环烷基，有7至15个碳原子的多环烃基，任意地由上文定义的R3取代的苯基，任意地由上文定义的R3取代的苯氧基，任意地由上文定义的R3取代的萘基，任意地由上文定义的R3取代的萘氧基，杂芳基或杂芳氧基，其中杂芳基或杂芳氧基的杂环选自噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、引哚、吲唑、苯并二氢吡喃、香豆素、喹诺酮、喹啉、苯并异噁唑、苯并噁唑，以及所述杂环任意地由上文定义的R3取代。
在这些化合物中，最优选其中R1、R2和R4为H，m为0，以及R3、Z和n如上一段定义。本发明涉及所述苯并二噁烷甲胺的R和S两种立体异构体以及R和S立体异构体混合物。整个申请中，即使没有指明苯并二噁烷甲胺的绝对构型，在本发明产物的名称中也应包括单个R和S对映体以及二者的混合物。
药物可接受盐是由有机或无机酸衍生而来的，如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和类似的公知可接受酸。
根据下文所述制备氨基甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮，
(1)中描述的氧代吲哚二噁烷甲基甲苯磺酸酯也可以如上述(1a)中的方法制备：在适当碱如氢化钠存在下，用烯丙基溴使适当取代的水杨醛烷基化，然后通过先用间氯过氧苯甲酸处理，再在甲醇中用碱性氧化铝裂解中间体甲酸酯，将醛部分转变成苯酚。在碱如氢化钠存在下，用甲苯磺酸缩水甘油酯或表卤代醇使得到的2-烯丙氧基苯酚烷基化，并在高沸点溶剂如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加热使烯丙基基团重排。在乙醇中用碳酸氢钠处理使其环化成苯并二噁烷甲醇。接着通过在吡啶存在下与对甲苯磺酰氯反应使得醇转变成甲苯磺酸酯，用高锰酸钾氧化裂解将烯丙基侧链转变成乙酸部分，在二氯乙烷中用硝酸处理从而引入硝基。如(1)中的方法还原硝基并环化成内酰胺。当R3为卤素时，还原反应的催化剂优选氧化铂或铂/硫化碳。
氧代吲哚二噁烷甲基甲苯磺酸酯也可以如上述(1b)中的方法由适当取代的苯并二噁烷甲醇制备。如上文描述的方法将醇转变成甲苯磺酸酯之后，通过在二氯乙烷中用硝酸处理引入硝基官能团，在适当催化剂如氧化铂或铂/硫化碳存在下用氢还原。用Gassman等人的改进方法[J.Amer.Chem.Soc.96，5512(1974)]制得氧代吲哚，用阮内镍处理裂解得到的硫代甲基醚。
另一方面，通过与甲硼烷/THF硼氢化反应，再用上文描述的过氧化氢处理可将烯丙基侧链转变成丙醇残基。用适当的氧化剂如高锰酸钾将伯醇氧化成羧酸，并如上文所述用盐酸水溶液使其环化成内酰胺。如上文所述在某些高沸点溶剂如二甲亚砜中，用适当取代的胺置换甲苯磺酸酯或卤化物得到其中m为1的本发明化合物。其中m为2的本发明化合物也可用四氯化碳和三甲基膦使丙醇转变成溴化物类似的方法制得，通过在二甲基甲酰胺中使用氰化钠处理用氰化物取代并水解成同系物酸，只是在此过程中适当保护苯并二噁烷甲醇。
其中R1和R2一起形成亚苄基或亚烷基残基的本发明化合物可通过使上文所述的内酰胺与适当的芳族或脂族醛缩合而制得。其中R1和R2为烷基的本发明化合物可通过在标准条件下烷基化中间体羧酸或其酯而制得。其中R1和R2一起形成羰基的本发明化合物(即靛红)可通过氧化相应的氧代吲哚而制得。合适的硝基愈创木酚是已知的或可由本领域技术人员制备。另外，用于上文描述的方法(1)中的4-硝基-2-烯丙氧基酚可通过下文方法(3)由5-或6-取代水杨醛或通过下文方法(4)由适当的3-或4-取代水杨醛制备，其中在用间氯过氧苯甲酸将醛转变成甲酸酯然后水解成羟基基团的过程中，[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(SEMCl)被用作羟基保护基团。取代胺R4-NH(CH2)n-Z是已知化合物或可由本领域技术人员容易地制备。通过常规方法可将本发明化合物拆分成其对映体，或者，优选在上述方法中直接由(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或甲苯磺酸缩水甘油酯(对S-苯并二噁烷甲胺)或(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或甲苯磺酸缩水甘油酯(对R-对映体)代替表卤代醇或外消旋甲苯磺酸缩水甘油酯而制备。
本发明化合物是多巴胺自身受体激动剂；也就是说，它们用作调节神经传递多巴胺的合成和释放。这些化合物还可在突触后多巴胺D2受体中用作部分激动剂，所述受体可根据多巴胺能刺激水平以激动剂或拮抗剂作用。因此它们可用作调节多巴胺能神经传递，用于治疗多巴胺能系统的疾病，如精神分裂症、情感分裂疾病、Parkinson疾病、Tourette综合症和催乳激素过多症，以及用在药瘾如乙醇或可卡因瘾和相关疾病的治疗中。
本发明化合物对多巴胺合成的作用是通过Walters和Roth，Naunyn-Schmiedeberg Arch.Pharmacol.，296：5-14，1976中的方法确定的，在该方法中，大鼠(雄性，Sprague-Dawley，Charles River，200-350g)在施用γ-丁酰内酯(GBL；750mg/kg，ip.以抑制多巴胺能搏动流)之前10分钟以及在NSD-1015(100mg/kg，ip.以预防多巴转变成多巴胺)之前20分钟施用载体或测试药物。在施用NSD-1015之后30分钟，处死全部大鼠，取出伏隔核(nucleus accumbens)和纹状体用作分析。用高氯酸提取组织后，提取液置于氧化铝柱以收集并浓缩多巴及其它儿茶酚。然后利用电化学鉴定器进行洗脱液的HPLC分析，测定所含有的多巴的量。在上述条件下，多巴胺自身受体激动剂抑制了多巴的聚集。当在此模型试验时，代表其它本发明化合物的实施例1化合物在剂量为10mg/kg，sc.时对多巴聚集抑制量为67.5％。
本发明化合物的精神抑制活性还可以通过利用Martin和Bendensky(J.Pharmacol.Exp.Therap.229：706-711，1984)的方法测定化合物降低小鼠运动活性的能力而进一步确定，在该方法中，对小鼠(雄性，CF-1，CharlesRiver，20-30g)注射载体或不同剂量的各种药物，利用在放置在暗室中自动红外活性监测器(Omnitech，开放地域为8×8英寸)测定运动活性30分钟。用反向预测的非线性回归分析，由给药后10至20分钟期间收集的水平活性数据计算ED50。含本发明化合物的该试验结果如下报道。
通过Seemen和Schaus(European Journal of Pharmacology 203：105-109，1991)的标准实验的改进试验方法，测定多巴胺D2受体的亲和力，其中均化的大鼠纹状脑组织在3H-喹吡罗以及不同浓度的试验化合物中培养，过滤，洗涤，在Betaplate闪烁计数器上计数。有代表性的本发明化合物的试验结果如下文给出。
以上两段描述的标准实验方法的结果如下：
运动过少 D2受体亲和力化合物 (ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))实施例1 0.0031 0.37实施例2 2.80实施例3 0.39 0.14实施例4 1.79实施例5 1.42实施例6 12.25实施例7 0.005 0.34实施例8 9.93实施例9 0.37实施例10 3.06实施例11 0.0138 1.30实施例12 0.0005 0.51实施例13 1.39实施例14 0.008 0.43
运动过少 D2受体亲和力化合物
(ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))实施例15 0.09 3.33实施例16 0.45实施例17 0.027 0.68实施例18 0.49实施例19 0.34实施例20 0.29实施例21 0.33实施例22 17.70实施例23 0.89实施例24 8.80实施例25 1.04实施例26 0.52实施例28 0.024 1.39实施例29 3.30
运动过少 D2受体亲和力化合物
(ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))实施例31 1.30实施例32 2.15实施例33 0.57实施例34 0.56实施例35 52.10实施例36 0.35实施例37 0.51实施例38 1.08实施例39 0.064 0.78实施例40 0.53实施例41 0.56实施例42 0.67实施例43 0.98实施例44 1.43
运动过少 D2受体亲和力化合物
(ED50mg/kg，sc) (IC50(nM))实施例45 0.97实施例46 1.00
由此可见，本发明化合物具有潜在的多巴胺受体亲和力，极大地影响着神经传递多巴胺的合成。因此，它们可用于多巴胺能系统疾病如精神分裂症、情感性分裂疾病、帕金森(Parkinson)病、Tourette综合症和催乳激素过多症和药瘾的治疗。
本发明化合物可通过口服或非肠道给药，可施用纯的化合物或与常规药物载体结合给药。可应用的固体载体包括一种或多种物质，该物质也可用作香味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、glidants、压缩辅剂、黏合剂、片剂崩解剂或胶囊材料。在粉剂中，载体是磨细的固体，该固体可与磨细的活性成分混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性能的载体以适当的比例混合，压成所需的形状和体积。粉剂和片剂优选含有高至99％的活性成分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树脂。
液体载体可用在制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂中。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药物可接受液体载体如水、有机溶剂或两者的混合物或药物可接受的油或脂中。液体载体可含有其它药物添加剂如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、香味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或嗅觉调节剂。合适的用于口服或非肠道给药的液体载体实例包括水(特别是含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如丙三醇)及其衍生物，以及油(如分级椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体可以是油状酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体用在非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。
无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可通过如肌内、腹膜内或皮下注射给药。无菌溶液也可以通过静内给药。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
药物组合物优选单位剂量形式，如片剂和胶囊剂。在这些形式中，组合物被分成含有适当活性成分量的单位剂量；该单位剂量形式可以是包装的组合物，如包装粉剂、小瓶剂、安瓿剂、预填注射器或含液体的香囊。单位剂量形式可以是如胶囊剂或片剂本身，或者是任何这类组合物的适当数量的包装形式。
用于治疗特定精神病的剂量可由医生确定，确定的根据包括精神病的类型以及患者的体重、年龄和响应形式。基于本发明化合物与用于临床的抑制精神的risperdone的活性和效力的比较，可以考虑人的开始剂量为大约每天5mg，然后渐渐地增加至每天75mg，这样将会得到所需的剂量水平。
下述实施例说明了本发明有代表性化合物的制备。
中间体1
3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯
将97.5g(0.51mol)5-硝基愈创木酚的钠盐溶解在一升DMF中，加入1.5当量烯丙基溴。反应加热至65℃两小时，在此之后褪去大部分黑色，薄层色谱(1∶1 CH2Cl2/己烷)表明起始原料已损耗。真空浓缩溶剂，用水洗涤残留物。过滤分离和真空干燥产物，得到112g浅黄色固体，由甲醇重结晶的样品，m.p.93-94℃。
中间体2
2-烯丙氧基-4-硝基苯酚
向1升二甲亚砜中加入750ml2N氢氧化钠水溶液，将混合物加热至65℃。在30分钟内分批地加入上述制得的浅黄色3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后将温度升至95℃并维持3小时，此时已消耗掉起始原料。冷却混合物，倒入1L冰和1L2NHCl的混合物中。通过过滤分离得到73g粗制的但是均匀的(薄层色谱，1∶1 CH2Cl2/己烷)所需产物，为浅褐色固体。将该材料溶解在1∶1己烷/二氯甲烷中，通过硅胶过滤得到68g浅黄色固体，由乙酸乙酯/己烷重结晶后，m.p.61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上述最初的结晶含水母液，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发得到黑色油状物。硅胶柱色谱纯化(1∶1 CH2Cl2/己烷洗脱)得到另外的12g标题化合物，为黄色固体。用含2％MeOH的CHCl3洗脱得到12g暗色油，将其慢慢地在真空中结晶，证明是克莱森产物3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。
中间体3
2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷
将20g(0.50mol)60％NaH/矿物油置于两升的烧瓶中，用500ml己烷洗涤。先加入1LDMF，接着加入77g(0.40mol)上一步骤制得的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚，苯酚的加入是在氩气中分批地进行的。在氩气下，于室温搅拌混合物30分钟后，加入108g(0.48mol)(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯，混合物在氮气中70-75℃温度下加热过夜。冷却，真空除去DMF，用一升二氯甲烷替代。用每份500ml的多份2NHCl、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤混合物，真空浓缩得到油状物。用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化，得到43g有少量两种起始原料污染的产物，随后得到21g纯产物，为浅黄色固体。由1.2L10％乙酸乙酯/己烷重结晶不纯产物得到34g纯(利用1∶1己烷/二氯甲烷，硅胶薄层色谱均化)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷(m.p.64℃)。元素分析：C12H13NO5计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58实测值：C，57.50；H，5.21；N，5.43
中间体4
(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)
二氧杂环己烯-2-基)-甲醇
氮气中，在1，3，5-三甲基苯中将上文制得的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)环氧乙烷(20g，80mmol)在155℃下加热24小时，过滤生成的黑色固体得到1.5g强极性材料。真空蒸发溶剂，然后利用二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得到10g回收的起始原料和7.5g所需的重排的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇，将其在真空中静置慢慢地结晶(m.p.67℃)，基于回收起始原料的得率为75％。元素分析：C12H13NO5计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58实测值：C，57.26；H，5.20；N，5.35
中间体5
甲苯-4-磺酸 烯丙基-7-硝基-2，3-
二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯
将9.55g(38.0mmol)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)-甲醇溶解在465ml吡啶中，加入29.0g(152mmol)对甲苯磺酰氯，在氮气中于室温搅拌混合物过夜。然后加入水使反应停止，真空除去溶剂和多余的甲苯磺酰氯，并用二氯甲烷替代。用2NHCl、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤溶液，在硫酸镁上干燥。过滤，真空蒸发并利用1∶1己烷/二氯甲烷洗脱，硅胶柱色谱纯化得到12.6g(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯，将其静置慢慢地结晶成褐色固体(m.p.60-62℃)。元素分析：C19H19NO7S计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45实测值：C，56.13；H，4.58；N，3.44
中间体6
(6-硝基-3-(甲装-4-磺酰氧基甲基)
-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-5-基)乙酸
将高锰酸钾(11.7g，0.074mol)置于配备有机械搅拌器和滴液漏斗及冰浴的烧瓶中，边搅拌边加入150mlH2O和四丁基氯化铵(1.0g，3.7mmol)。将上文制得的、溶解在100ml苯中的甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯通过滴液漏斗慢慢地加入，在冰浴中继续搅拌反应混合物30分钟。然后撤去冰浴，混合物在室温搅拌24小时，在冰浴中和在良好的搅拌下加入30g亚硫酸钠，用浓HCl酸化至pH＜3，用乙酸乙酯萃取酸化的澄清黄色溶液，在无水硫酸镁上干燥合并的萃取液。用乙酸乙酯洗脱，硅胶色谱纯化浓缩的残留物，得到6.3g(60％)(R)-(6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-5-基)乙酸，为浅黄色固体。由二氯甲烷结晶得到淡黄色固体，m.p.158-159℃。元素分析：C18H17NO9S·1/4H2O计算值：C，50.52；H，4.12；N，3.27实测值：C，50.51；H，3.83；N，3.12
中间体7
2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-
四氢-7H--1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将上文得到的羧酸(6.0g，0.0142mol)研磨成细粉，向其中加入300ml水和5ml2.5NNaOH，直至pH为8；搅拌非均相溶液30分钟，直至固体均匀分散。然后加入1.0g10％Pd/C，在52psi氢气下，在帕尔(Parr)振动器中氢化混合物24小时。滤出催化剂并用水洗涤。把滤液体积减少一半，用15ml浓HCl酸化，在冰浴中搅拌以沉淀出白色固体酸产物，(R)-(6-氨基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-5-基)乙酸。在50℃下加热此非均相溶液24小时。随着时间的流逝，薄层色谱(硅胶，5％甲醇/CH2Cl2)显示出氨基酸慢慢地被内酰胺替代，反应混合物很快地变成透明，然后标题化合物以白色固体开始沉淀。将混合物冷却至室温并再搅拌一小时后，过滤白色固体，用乙醚洗涤，在室温真空干燥。产物(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H--1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(m.p.225-227℃)为纯产物，无需进一步重结晶，称量产物为4.2g(79％)。元素分析：C16H17NO6S计算值：C，57.59；H，4.57；N，3.73实测值：C，57.34；H，4.55；N，3.69
实施例1
2-(苄氨基-甲基)-2，3，8，9-四氢
-7H-1.4-二氧杂环己烯并[2.3-e]吲哚-8-酮
以大量N2气流通过溶液鼓泡，在15ml无水DMSO中将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H--1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和99.5％苄胺(1.42g，11.72mmol)合并，在75℃加热3小时。冷却反应物，将其溶解在400ml乙酸乙酯中，用六份各100ml水洗涤。用六份各50ml乙酸乙酯反萃合并的含水洗涤液。合并有机馏分，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩得到褐色油。用0.75％甲醇/CH2Cl2洗脱，硅胶柱色谱纯化此油状物以除去杂质。浓缩洗出产物的1％甲醇/CH2Cl2溶液得到油(1.85g，65％)。通过用在热异丙醇中加入了富马酸(0.76g，6.57mmol)的异丙醇结晶得到2.21g标题化合物的(S)对映体，为淡黄色固体，一富马酸盐，四分之一水合物，m.p.202℃。元素分析：C18H18N2O3·C4H4O4·0.25H2O计算值：C，61.32；H，5.26；N，6.50实测值：C，61.31；H，5.01；N，6.42
实施例2
2-(苄氨基-甲基)-1-亚苄基-2，3，8，9-四氢
-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
标题化合物是在实施例1描述的反应中延长加热时间以副产物分离出来的。在该反应中使用的苄胺经测定含有大约0.5％的苯甲醛。以0.75％甲醇/CH2Cl2洗脱，硅胶柱色谱纯化可容易地分离出标题化合物得到缩合产物，为橙色油，用加入了富马酸溶液的热异丙醇结晶得到0.30g(S)构型的亮橙色固体，二分之一富马酸盐，四分之一水合物，m.p.206℃。元素分析：C25H22N2O3·0.50C4H4O4·0.25H2O计算值：C，70.35；H，5.36；N，6.08实测值：C，70.31；H，5.13；N，6.04
实施例3
2-{[3-(吲哚-3-基)-丙氨基]-
甲基}-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氢杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
通过滴液漏斗将DMSO(80ml)中的(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H--1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.5g，4.2mmol)慢慢地加入到3-(3-氨基丙基)吲哚(1.1g，6.3mmol)的DMSO(50ml)溶液中，在75℃下加热17小时。减压除去大部分DMSO，然后将残留物分配在水和二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液之间。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层，过滤，真空浓缩并用硅胶柱色谱纯化，先用乙酸乙酯/己烷(7/3)、再用乙酸乙酯、最后用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，分离出的所需产物用0.25M乙醇化富马酸处理，用最小量的己烷沉淀得到70mg标题化合物的(S)对映体，为褐色固体富马酸盐，质谱(m/e)为377(M+)。
实施例4
2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙氨基]
-甲基}-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将DMSO(50ml)中的(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H--1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.2g，3.2mmol)和色胺(1.5g，9.6mmol)置于安装有冷凝器、温度计和插入溶液的氮气鼓泡管的三颈烧瓶中，在75℃下加热反应混合物5小时，冷却至室温，分配在水和乙酸乙酯之间。分离乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩并硅胶柱色谱纯化，先用乙酸乙酯、再顺序地用含2.5％、5％、10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到游离碱形式的所需产物油(0.85g，2.3mmol)，将其溶解在50ml乙醇/乙醚溶液(1/1)中，用10.3ml0.25M富马酸的乙醇溶液处理。加入己烷得到0.30g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体，二分之一富马酸盐，四分之三水合物，m.p.175-176℃。元素分析：C21H21N3O3·1/2C4H4O4·3/4H2O计算值：C，63.51；H，5.68；N，9.66实测值：C，63.51；H，5.75；N，9.47
实施例5
2-[(3-羟基丙氨基)-甲基]-
2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂
环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将3-氨基-1-丙醇(20ml)中的(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H--1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.37g，1.0mmol)在75℃下加热15小时，在此过程中，非均相反应物开始澄清。冷却反应混合物至室温，分配在二氯甲烷/IPA(3/1)溶液和盐水之间，用二氯甲烷/IPA(3/1)萃取分离的水层，用饱和碳酸氩钠溶液和水洗涤合并的萃取液以除去氨基丙醇，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩。以含5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，氧化铝(碱性)柱色谱纯化残留物得到游离碱形式(0.2g，72％)的所需产物。将该游离碱溶解在乙醇(10ml)中，用过量的0.25M乙醇化富马酸处理，由己烷沉淀得到0.090g标题化合物的(S)对映体，为浅黄色固体，二分之一富马酸盐，四分之一水合物，m.p.192-193℃。元素分析：C14H16N2O4·1/2C4H4O4·1/4H2O计算值：C，56.38；H，6.06；N，8.22实测值：C，56.31；H，6.13；N，8.00
实施例6
2-(苄氨基-甲基)-2，3，9，10
-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将1MBH3·THF(11.00ml，11.00mmol)溶液置于安装有N2管、滴液漏斗和温度计的100ml圈底烧瓶中，溶液在冰水浴中冷却至0℃。在10分钟内，向此冷却溶液滴加10ml无水THF中的(R)-甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯(2.25g，5.56mmol)。使反应温度到室温，然后搅拌过夜。再将其冷却至0℃，向其中滴加2.42ml无水乙醇和6.16ml(18.5mmol)3NNaOH溶液。几分钟后，在20分钟内加入4.2ml30％H2O2水溶液。将混合物加热至48℃3小时。再将混合物冷却至0℃，加入6.08gK2CO3，混合物搅拌0.5小时，静置过夜。第二天早晨固体已消失。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤和浓缩得到清亮的粘稠油(1.20g，51％)，为(R)-甲苯-4-磺酸8-(3-羟基-丙基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯。
向安装有磁性搅拌器、温度计、N2管和滴液漏斗的50ml三颈烧瓶中加入KMnO4(1.24g，9.25mmol)、H2O(15ml)和四正丁基氯化铵(0.17g)。将紫色溶液冷却至0℃，向其中滴加如上文制得的(R)-甲苯-4-磺酸8-(3-羟基-丙基)-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯(1.20g，2.84mmol)的10.3ml苯溶液，反应物在室温下搅拌过夜，然后加入4.40g亚硫酸氢钠，搅拌5分钟后混合物颜色消失。再搅拌10分钟后加入4N异丙醇化的HCl，使pH值变成大约1。混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机层用50ml盐水洗涤四次，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到澄清的黄色油(0.95g，77％)，3-[6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基]-丙酸。
将3-[6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基]-丙酸(0.95g，2.17mmol)溶解在8ml异丙醇中，将其转入到帕尔瓶中。向此溶液中加入水(50ml)、2.5NNaOH(0.83g)溶液和甲醇(30ml)。用大量N2气流冲洗溶液并向其中加入10％Pd/C(0.32g)。在57psiH2下，在帕尔设备上氢化混合物，20小时后过滤混合物并用水洗涤催化剂。向含水滤液中加入2.3ml浓盐酸l，然后在55℃加热溶液过夜。冷却后沉淀出0.45g(R)-2-(甲苯磺酸酯-甲基)-2，3，9，10-四氢-7H-1，4-二氧杂环已烯并[2，3-f]喹啉-8-酮，过滤收集并真空干燥。
将(R)-2-(甲苯磺酸酯-甲基)-2，3，9，10-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-f]喹啉-8-酮(0.45g，1.16mmol)和99.5％苄胺(0.68g，6.33mmol)合并于15ml无水DMSO，在氮气气氛中于80℃加热7小时。向此溶液中加入150ml水，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩得到浅棕色固体。用0.75％甲醇/CH2Cl2洗脱，硅胶柱色谱纯化此固体以除去杂质。浓缩洗出所需产物的4％甲醇/CH2Cl2得到白色固体(0.29g，77％)。此固体用在热的异丙醇中加入了富马酸溶液(0.11g，0.94mmol)的异丙醇结晶得到0.32g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体一富马酸盐，m.p.219℃。元素分析：C19H20N2O3·C4H4O4计算值：C，62.72；H，5.49；N，6.36实测值：C，62.34；H，5.32；N，6.19
实施例7
(2-[(4-甲基-苄氨基)-甲基]-2，3，8，9-
四氢-7H-1，4-二氧杂环已烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
把(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和4-甲基苄胺(1.42g，11.7mmol)合并于15ml无水DMSO，在氮气气氛中于85℃加热4小时。冷却反应，将其分配在70ml乙酸乙酯和200ml去离子水之间。用盐水洗涤有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩得到棕色-黄色油。用0.75％甲醇/CH2Cl2洗脱，硅胶柱色谱纯化此油状物以除去杂质。浓缩洗出了所需产物的2％甲醇/CH2Cl2分离出油(0.40g，58％)。该油用在热的异丙醇中加入富马酸溶液(0.16g，1.36mmol)的异丙醇结晶得到0.39g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体富马酸盐，m.p.204-205℃，该固体含有另外半当量的富马酸。元素分析：C25H26N2O9·1.5C4H4O4计算值：C，60.24；H，5.26；N，5.62实测值：C，60.18；H，5.26；N，5.79
实施例8
2-氨基甲基-2，3，8，9-四氢
-7H-14-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(3.0g，8.0mmol)和叠氮化钠(1.6g，24.0mmol)置于300mlDMF中并在45℃加热15小时。去除大部分DMF，残余物在二氯甲烷和水之间分配，分离出二氯甲烷层，用无水硫酸镁干燥和浓缩。残余物不经进一步纯化已足够纯净，经鉴定为所需产物，(S)-2-叠氮基甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮。将等份量的叠氮化物(0.8g，3.2mmol)在乙醇(50ml)中用10％钯-碳(100mg)氢化15分钟，用4N异丙醇化的HCl酸化得到的混合物直到pH＜3，滤出催化剂，浓缩滤液，把残余物溶于90％含水乙醇，用乙醚沉淀得到标题化合物的(S)对映体，为白色固体盐酸盐，1.25水合物，(0.7g，85％)，m.p.278-280℃。元素分析：C11H12N2O3·HCl·1.25H2O计算值：C，47.32；H，5.59；N，10.03实测值：C，47.48；H，5.44；N，10.08
实施例9
2-(环己基甲基氨基甲基)-2，3，8，9-
四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和环己基甲胺(1.33g，11.7mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于80℃加热6小时。使反应物冷却，并在100ml乙酸乙酯和150ml去离子水之间分配，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩后得到黑色油。此油用硅胶柱色谱纯化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不纯物，浓度为2％甲醇/二氯甲烷洗出所需产物，真空浓缩后为油(0.38g，56％)。该油用在热的异丙醇中加入了富马酸溶液(0.15g，1.3mmol)的异丙醇结晶得到0.39g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体，一富马酸盐，半水合物，m.p.187-188℃。元素分析：C18H24N2O3·C4H4O4·0.5H2O计算值：C，59.85；H，6.62；N，6.34实测值：C，59.81；H，6.61，N，6.28
实施例10
2-[(2-吡啶-3-基-乙氨基)甲基]
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧
杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.1mmol)和3-(2-氨基乙基)吡啶(1.30g，10.6mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热9小时。使反应物冷却，并在二氯甲烷和去离子水之间分配，水层用另外的二氯甲烷萃取，合并有机馏分，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩后得到橙色油。此油用硅胶柱色谱纯化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不纯物，浓度为3-5％甲醇/二氯甲烷洗出所需产物，真空浓缩后得到米色固体(0.48g，69％)。该固体用加入了4N异丙醇化的HCl的异丙醇重结晶得到0.27g标题化合物的(S)对映体，为浅黄色固体二盐酸盐，0.75水合物，m.p.174-176℃。元素分析：C18H19N3O3·2HCl·0.75H2O计算值：C，52.50；H，5.51；N，10.00实测值：C，52.19；H，6.29；N，10.00
实施例11
2-{[3-(3-二甲氨基苯氧基)-
丙氨基]-甲基]-2，3，8，9-四氢
-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和3-(3-二甲氨基苯氧基)-丙胺(2.07g，10.6mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热4小时。使反应物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗涤6次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到棕色油。此油用硅胶柱色谱纯化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不纯物，浓度为12％甲醇/二氯甲烷洗出所需产物，真空浓缩后得到油(0.27g，32％)。该油用在热的异丙醇中加入了富马酸溶液(0.086g，0.75mmol)的异丙醇结晶得到0.17g标题化合物的(S)对映体，为棕色固体，一富马酸盐，m.p.136-138℃。元素分析：C22H27N3O4·C4H4O4计算值：C，60.81；H，6.08；N，8.18实测值：C，61.17；H，6.21；N，8.3
实施例12
2-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环
己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和噻吩-2-基甲胺(1.45g，12.80mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热6小时。使反应物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗涤6次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到暗橙色油。此油用硅胶柱色谱纯化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不纯物，浓度为1-2％甲醇/二氯甲烷洗出所需产物，真空浓缩后得到油(0.44g，54％)。粗制的产物用在热的异丙醇中加入了富马酸溶液(0.18g，1.5mmol)的异丙醇结晶得到0.48g标题化合物的(S)对映体，为浅黄色固体，一富马酸盐，1/4水合物，m.p.210-211℃。元素分析：C16H16N2O3S·C4H4O4·0.25H2O计算值：C，54.98；H，4.73；N，6.41实测值：C，55.03；H，4.70；N，6.23
实施例13
2-{[3-(喹啉-7-基氧基)-丙氨基]
-甲基}-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和3-(喹啉-7-基氧基)-丙胺(2.15g，10.6mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热6小时。使反应物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗涤6次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩后得到暗棕色油。此油用硅胶柱色谱纯化，用0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不纯物，浓度为4-5％甲醇/二氯甲烷洗出所需产物，真空浓缩后得到米色固体(0.30g，35％)。粗制的固体用加入了4N异丙醇化的HCl的异丙醇重结晶得到0.14g标题化合物的(S)对映体，为浅黄色固体二盐酸盐，水合物，m.p.176-177℃。元素分析：C23H23N3O4·2HCl·H2O计算值：C，55.65；H，5.48；N，8.46实测值：C，55.48；H，5.98；N，8.36
实施例14
2-{[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]
-甲基}-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.70g，1.87mmol)和1-金刚烷甲胺(1.55g，9.35mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热6小时。使反应物溶于150ml乙酸乙酯，用每份40ml的水洗涤6次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到暗棕色油。此油用硅胶柱色谱纯化，以0.75％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到0.51g(74％)所需产物，为米色固体。粗制的产物用在热的异丙醇中加入了富马酸溶液(0.18g，1.5mmol)的异丙醇结晶得到0.49g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体，一富马酸盐，半水合物，m.p.201-202℃。元素分析：C22H28N2O3·C4H4O4·0.5H2O计算值：C，63.25；H，6.78；N，5.67实测值：C，63.23；H，6.87；N，5.60
实施例15
2-(苄氨基-甲基)-2，3，8，9-甲氢
-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
以(S)-甲苯磺酸缩水甘油酯代替(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯用上述制备(R)对映体的相同方法制备的(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(2.0g，5.3mmol)，与苄胺(2.9ml，26.7mmol)在氮气氛中一起置于20ml新蒸的DMSO中，然后混合物在75-80℃搅拌加热3小时。反应混合物冷却至室温后在乙酸乙酯和盐水之间分配，DMSO层用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯萃取液用水洗涤，去除痕量的DMSO，用硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到所需产物的游离碱(1.4g，4.5mmol，83％)，在减压状态下为固化的油。将此游离碱溶于20ml乙醇，用0.25M乙醇化的富马酸(10ml)处理，用乙醚沉淀得到标题化合物，为浅黄色固体富马酸盐，主要是(R)构型，m.p.195-196℃。由手性HPLC测定知道其含有9％(S)对映体，在此申请中用此实施例得到了药物试验结果。元素分析：C18H18N2O3·C4H4O4计算值：C，61.97；H，5.20；N，6.57实测值：C，61.96；H，5.13；N，6.51
实施例16
2-(戊氨基甲基)-2，3，8，9-四氢
-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.13mmol)和戊胺(0.93g，10.6mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热6小时。使反应物溶于150ml二氯甲烷，用每份40ml的水洗涤6次。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到棕色油。此油用硅胶柱色谱纯化，以0.75％甲醇/二氯甲烷洗去不纯物，浓度为1-2％甲醇/二氯甲烷洗出所需产物，真空浓缩后得到油(0.20g，32％)。产物用在热的异丙醇中加入了富马酸溶液(0.090g，0.77mmol)的异丙醇结晶得到0.10g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体，半富马酸盐，m.p.238-239℃。元素分析：C16H22N2O3·0.5C4H4O4计算值：C，62.05；H，6.94；N，8.04实测值：C，61.54；H，6.89；N，7.92
实施例17
2-[(4-甲氧基苄氨基)-甲基]-
2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧
杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.00g，2.66mmol)和4-甲氧基苄胺(1.40g，10.7mmol)在10ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物的游离碱(0.51g，64％)，真空浓缩后为油。产物用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.44g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体富马酸盐，1/4水合物，m.p.205-205.5℃。元素分析：C19H20N2O4·C4H4O4·0.25H2O计算值：C，59.93；H，5.36；N，6.08实测值：C，59.93；H，5.23；N，6.14
实施例18
2-(萘-1-基-甲氨基-甲基)-2，3，8，9-
四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.05g，2.80mmol)和1-萘甲胺(2.05g，14mmol)在10ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热4小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物的游离碱(0.27g，27％)，真空浓缩后为油。产物用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.25g标题化合物的(S)对映体，为淡黄色固体富马酸盐，1/2水合物，m.p.167-168℃元素分析：C22H20N2O4·C4H4O4·0.5H2O计算值：C，64.32；H，5.19；N，5.77实测值：C，64.19；H，5.48；N，5.47
实施例19
2-(4-三氟甲基-苄氨基-甲基)-
2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂
环己烯并[2-3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.03g，2.75mmol)和4-三氟甲基苄胺(1.60ml11.2mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，得到标题化合物的游离碱(0.56g，54％)，将如此得到的产物用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.06g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体富马酸盐，m.p.211-212℃。元素分析：C19H17F3N2O3·C4H4O4计算值：C，55.87；H，4.28；N，5.67实测值：C，55.56；H，3.93；N，5.75
实施例20
2-(4-氟-苄氨基)-甲基-2，3，8，9
-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.15g，3.07mmol)和4-氟苄胺(1.56ml，13.6mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以0.75％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，将如此得到的标题化合物的游离碱(0.62g，62％)用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.69g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体富马酸盐，m.p.218-220℃。元素分析：C18H17FN2O3·C4H4O4计算值：C，59.46；H，4.76；N，6.30实测值：C，59.04；H，4.67；N，6.23
实施例21
2-(4-苯基丁氨基)-甲基-2，3，8，9-
四氢-7H-1.4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.05g，2.80mmol)和苯基丁胺(1.99ml，12.5mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热4小时。冷却至室温后，加入200ml水，混合物用每份300ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，将如此得到的标题化合物的游离碱(0.26g，30％)用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.25g标题化合物的(S)对映体，为棕黄色固体富马酸盐，1/2水合物，m.p.185-186℃。元素分析：C21H24N2O3·C4H4O4·0.5H2O计算值：C，62.88；H，6.12；N，5.87实测值：C，62.88；H，6.04；N，5.79
实施例22
2-(4-氟-苄氨基)-甲基-9-(4-氟
-苯基-亚乙基)-2，3，8，9-四氢-7H-1.
4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
在实施例20所述的反应中延长加热时间时此标题化合物作为副产物分离出来。在此反应中所用的4-氟苄胺随后可测定出含有4-氟苯甲醛。在实施例20的色谱分析的早期馏分中可分离出标题化合物，得到的浓缩产物为橙色油，加入富马酸的热乙醇溶液进行结晶得到0.06g(S)构型的橙色固体1/2富马酸盐，1/2水合物，m.p.202℃。元素分析：C25H20F2N2O3·0.5C4H4O4·0.5H2O计算值：C，63.27；H，4.39；N，5.09实测值：C，65.01；H，4.53；N，5.58
实施例23
N-(3-{3-[(8-氧代-2，3，8，9-四氢
-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲
哚-2-基甲基)-氨基]-丙氧基}-苯基)-乙酰胺
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.04g，2.77mmol)和3-(3-乙酰胺基苯氧基)丙胺(2.6g，12.5mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入200ml水，混合物用每份250ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液。将如此得到的标题化合物的游离碱(0.68g，62％)用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.56g标题化合物的(S)对映体，为淡黄色固体1/2富马酸盐，1/2水合物，m.p.197-198℃。元素分析：C22H25N3O5·0.5C4H4O4·0.5H2O计算值：C，61.23；H，5.93；N，8.79实测值：C，60.64；H，6.06；N，8.56
实施例24
2-(丙炔-2-基氨基-甲基)-2，3，8，9
-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.03g，2.75mmol)和丙炔基胺(0.85ml，12.3mmol)在20ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入100ml水，混合物用每份200ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，将如此得到的标题化合物的游离碱(0.50g，71％)用加入了1当量富马酸的异丙醇结晶得到0.42g标题化合物的(S)对映体，为淡黄色固体富马酸盐，m.p.167-168℃。元素分析：C14H14N2O3·C4H4O4计算值：C，57.75；H，4.85；N，7.48实测值：C，57.93；H，5.16；N，7.28
实施例25
2-[(3-三氟甲基-苄氨基)-甲基]
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧
杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.01g，2.70mmol)和3-三氟甲基苄胺(1.75ml，12.0mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热4小时。冷却至室温后，加入200ml水，混合物用每份250ml50％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，将如此得到的标题化合物的游离碱(0.20g，20％)用加入了1当量富马酸的异丙醇结晶得到0.17g标题化合物的(S)对映体，为淡黄色固体富马酸盐，1/2水合物，m.p.158-160℃。元素分析：C19H17F3N2O3·C4H4O4·0.5H2O计算值：C，54.87；H，4.41；N，5.56实测值：C，54.70；H，4.09；N，5.57
实施例26
2-(苄氨基-甲基)-2，3-二氢-7H-
1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
把如实施例1制备的0.60g(S)-2-(苄氨基-甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮溶于200ml1NNaOH和150ml甲醇，并在不隔离空气的情况下搅拌48小时，中和并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相得到200mg暗红色油。此油用在热异丙醇中加入了富马酸(79mg，0.68mmol)溶液的异丙醇结晶得到0.12g标题化合物的(S)对映体，为暗红色固体，m.p.177℃。元素分析：C19H17F3N2O3·C4H4O4计算值：C，55.87；H，4.28；N，5.67实测值：C，55.56；H，3.93；N，5.75
实施例27
2-[(4-三氟甲氧基-苄氨基)-甲基]-
2，3，8，9-四氢-7H-1.4-二氧杂环己
烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.7mmol)和4-三氟甲氧基苄胺(2.0g，11mmol)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用400ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用400ml饱和碳酸氢钠溶液以及二份各250ml的水和饱和盐水洗涤，混合物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/三氯甲烷为洗脱液，将如此得到的标题化合物的游离碱(0.49g)用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.29g标题化合物的(S)对映体，为白色固体富马酸盐，m.p.201-202℃。元素分析：C19H17F3N2O3·C4H4O4计算值：C，54.12；H，4.15；N，5.49实测值：C，55.80；H，3.97；N，5.36
中间体8
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯
将(S)-(6-甲基-2，3-二氢苯并(1，4-二氧杂环己烯-2-基)-甲醇(10.1g，56.2mmol)溶于375ml吡啶，在此溶液中加入21.4g(0.11mmol)对甲苯磺酰氯，混合物在氮气氛中于室温下搅拌过夜。反应物在冰-水浴中冷却，并在其中缓慢加入400ml水。混合物室温下搅拌4小时，真空除去溶剂生成暗棕色油。将其溶于乙酸乙酯，用2N盐酸水溶液，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到油。此油用硅胶柱色谱纯化，以40％己烷/二氯甲烷为洗脱液，得到15.1g(89％)标题化合物的无色油。1H(CDCl3)：d，7.80δ(2H)；d，7.38δ(2H)，s，6.61δ(3H)；包峰(envelope)，4.40-3.90δ(5H)；s，2.40δ(3H)；s，2.20δ(3H).
中间体9
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(15.1g，50mmol)溶于154ml二氯乙烷，并在冰-水浴中冷却至0℃。在此冷却的溶液中用10分钟时间滴加入硝酸(sp.gr.1.49)的38ml二氯乙烷溶液，混合物在氮气氛中于0℃下搅拌1小时，在此之后向反应物中加入冰使其骤冷。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液以及水和用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到16.8g标题化合物黄色油。1H(DMSO-d6)：d，7.80δ(2H)；d，7.45δ(2H)，s，7.40δ(1H)；s，6.98δ(1H)；m，4.57δ(1H)；m，4.40δ(2H)；m，4.20δ(1H)；m，4.10δ(1H)；s，2.43δ(3H)；s，2.40δ(3H).
中间体10
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-甲基-7-氨基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(16.8g，44.6mmol)加入1.8g10％钯-碳于150ml甲醇的悬浮液。混合物在58psi的氢气中用Parr仪氢化过夜。然后通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤催化剂，真空浓缩滤液得到11.7g淡黄色固体标题化合物。1H(DMSO-d6)：d，7.80δ(2H)；d，7.48δ(2H)，s，6.40δ(1H)；s，6.08δ(1H)s，4.40δ(2H)；m，4.30δ(2H)；m，4.10δ(2H)；m，3.80δ(1H)；s，2.40δ(3H)；s，1.90δ(3H).
中间体11
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-甲基-7-氨基-2，3，8，9-四氢-7H-1，
4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
在配备有滴液漏斗、温度计和氮气进气管的三颈烧瓶中放入5.56g(41.4mmol)甲基硫代乙酸乙酯和130ml无水二氯甲烷，将此溶液用干冰/异丙醇浴冷却至-78℃，并用3分钟时间向其中加入5.20g(38.4mmol)硫酰氯，用15分钟时间在此反应混合物中滴加(R)-2-甲苯-4-磺酰氧基甲基-6-甲基-7-氨基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(11.7g，33.6mmol)和Proton Sponge(8.64g，40.3mmol)于220ml二氯甲烷中的溶液，混合物在-78℃搅拌2小时，然后用10分钟时间滴加5.2g(40.3mmol)二异丙基乙胺，继续在-78℃再搅拌1小时，之后使反应物至室温，并在此温度下于氮气中搅拌过夜。将得到的溶液用500ml二氯甲烷稀释，饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油。将其溶于140ml冰乙酸，在氮气中于室温搅拌1.5小时。然后真空除去溶剂并用500ml二氯甲烷代替，混合物用每份为300ml的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩成为橙色泡末状物，将该泡末状物溶于175mlTHF，并将其加入大约100g阮内镍的悬浮液(在水中以浆液称重的Ra-Ni)，先用水、0.5％乙酸水溶液，再用水，最后用THF洗涤，反应物在室温搅拌48小时，然后滗析出溶液，催化剂用THF洗涤。减少合并的有机馏分体积直到形成沉淀，过滤分离出标题化合物(5.15g，50％)，为米色固体，m.p.233-235℃。元素分析：C19H19NO6S·0.25H2O计算值：C，57.93；H，4.99；N，3.56实测值：C，57.72；H，4.96；N，3.56
实施例28
2-[(4-甲基-苄氨基)-甲基]-6-
甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2、3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.20g，3.10mmol)和4-甲基苄胺(2.07g，17.0mmol)在22ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到0.38g淡黄色固体。将如此得到的标题化合物的游离碱用加入了富马酸(0.14g，1.2mmol)的乙醇结晶得到0.43g标题化合物的(S)对映体，1/4乙醇化物，m.p.225-227℃。元素分析：C20H22N2O3·C4H4O4·0.25C2H6O计算值：C，63.27；H，5.87；N，6.08实测值：C，63.46；H，5.79；N，5.97
实施例29
2-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]
-甲基}-6-甲基-2，3，8，9-四氢-
7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.00g，2.57mmol)和噻吩-2-甲胺(1.42g，12.6mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于90℃加热6小时。冷却至室温后，加入250ml水，沉淀出棕色固体，将其溶于二氯甲烷，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到片状橙色固体，将其用硅胶柱色谱纯化，以1.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液。将如此得到的标题化合物的游离碱(0.27g)用加入了富马酸(0.10g，0.90mmol)的异丙醇结晶得到0.28g标题化合物的(S)对映体，为浅橙色固体富马酸盐，m.p.211-212℃。元素分析：C17H18N2O3S·C4H4O4计算值：C，56.49；H，4.97；N，6.27实测值：C，56.21；H，4.99；N，6.14
实施例30
6-甲基-2-{[(萘-1-甲基)-氨基]
-甲基}-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.1mmol)和1-萘甲胺(1.57g，10.3mmol)在15ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于90℃加热6小时。冷却至室温后，加入250ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到浅橙色油，将其用硅胶柱色谱纯化，以1.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液。将其用加入了富马酸(0.13g，1.2mmol)的异丙醇结晶得到0.36g标题化合物的(S)对映体，为浅黄色固体富马酸盐，1/4乙醇化物，m.p.194-195℃。元素分析：C23H22N2O3·C4H4O4计算值：C，66.11；H，5.34；N，5.71实测值：C，66.03；H，5.34；N，5.80
实施例31
2-(苄氨基)-甲基)-6-甲基-2.3，8，9-
四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[ 2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.57g，4.04mmol)和苄胺(2.18g，5.6mmol)在10ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到橙色油，硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液得到1.08g标题化合物的游离碱，为浅米色固体。将其用加入了富马酸(0.42g，3.7mmol)的异丙醇结晶得到0.49g标题化合物的(S)对映体，为米色固体富马酸盐，m.p.219-220℃。元素分析：C19H20N2O3·C4H4O4计算值：C，62.72；H，5.49，N，6.36实测值：C，62.44；H，5.29；N，5.57
实施例32
2-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-6-
甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-甲基-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.28g，0.72mmol)和4-氟苄胺(0.45g，3.6mmol)在10ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于90℃加热4小时。冷却至室温后，加入150ml水，混合物用每份250ml35％乙酸乙酯/己烷萃取二次，合并的有机相用盐水洗涤，用磁酸镁干燥，过滤和真空浓缩后得到橙色半固体，用硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/二氯甲烷为洗脱液得到标题化合物游离碱，为棕色固体，将其用加入了富马酸(0.20g，1.7mmol)的异丙醇结晶得到0.06g标题化合物的(S)对映体，为米色固体富马酸盐，m.p.233-234℃。元素分析：C19H19FN2O3·C4H4O4计算值：C，60.26；H，5.06；N，6.11实测值：C，59.96；H，4.87；N，6.14
中间体12
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-氟-2，3-二氢苯并[1.4]二氧杂环己烯
将(S)-6-氟-2，3-二氢苯并(1，4-二氧杂环己烯-2-基)-甲醇(17g，92mmol)溶于1升吡啶，在此溶液中加入38g(0.20mmol)对甲苯磺酰氯，混合物在氮气氛中于室温下搅拌3天。反应物在冰-水浴中冷却，并在其中缓慢加入10ml水。混合物室温下搅拌2小时，真空除去溶剂，用800ml二氯甲烷代替，此溶液用500ml1NHCl水溶液，用饱和的碳酸氢钠溶液和用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩和用硅胶柱色谱纯化，以50％己烷/二氯甲烷为洗脱液，得到25.1g(89％)标题化合物，为灰白色固体。1H(CDCl3)：d，7.86δ(2H)；d，7.32δ(2H)，dd，6.65δ(1H)；m，6.58δ(2H)；m，4.34δ(1H)；m，4.20δ(3H)；m，4.00δ(1H)；s，2.43δ(3H).
中间体13
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基-6-
氟-7-硝基-2，3-二氢苯并[1.4]二氧杂环己烯
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(25.1g，74mmol)溶于250ml二氯乙烷，并在冰-水浴中冷却至0℃。在此冷却的溶液中用15分钟时间滴加入硝酸(sp.gr.1.49)的60ml二氯乙烷溶液，混合物在氮气氛中于0℃下搅拌2小时，在此之后向反应物中加入500g冰使其骤冷。混合物用二氯甲烷稀释至700ml，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩后得到25g粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化，以1∶1己烷/乙酸乙酯为洗脱液得到21g标题化合物黄色固体。1H(CDCl3)：d，7.80δ(2H)；d，7.50δ(1H)，s，7.38δ(2H)；d，6.76δ(1H)；m，4.40δ(2H)；m，4.25δ(2H)；m，4.15δ(1H)；s，2.43δ(3H).
中间体14
(R)-2-(甲装-4-磺酰氢基甲基)
-6-氟-7-氨基-2，3-二氢装并[1，4]二氧杂环己烯
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基-6-氟-7-硝基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(21g，55mmol)加入2.0g 10％钯-碳于250ml甲醇的悬浮液。向其中加入15ml4N异丙醇化盐酸。混合物在50-60psi的氢气中用Parr仪氢化20小时。然后通过硅藻土过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤催化剂，真空浓缩滤液得到21.4g标题化合物，为灰色固体盐酸盐。1H(DMSO-d6)：d，7.80δ(2H)；d，7.47δ(2H)，d，6.95δ(1H)；d，6.85δ(1H)；m，4.40δ(1H)；m，4.25δ(3H)；m，4.00δ(1H)；s，2.40δ(3H).
中间体15
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
在配备有滴液漏斗、温度计和氮气进气管的三颈烧瓶中放入6.15ml(48.0mmol)甲基硫代乙酸乙酯和65ml无水二氯甲烷，将此溶液用干冰/异丙醇浴冷却至-78℃，并用5分钟时间向其中加入3.80g(47.0mmol)硫酰氯的30ml二氯甲烷溶液，使反应物保持-78℃30分钟。用1小时时间在此混合物中滴加(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-7-氨基-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(15.7g，45.0mmol)和Proton Sponge(11.7g，47.0mmol)于150ml二氯甲烷中的溶液，混合物在-78℃搅拌2小时，然后用10分钟时间滴加9.5g(54mmol)二异丙基乙胺于20ml二氯甲烷中的溶液，继续在-78℃再搅拌1小时，之后使反应物至室温，并在此温度下于氮气中搅拌8小时。将得到的溶液用500ml二氯甲烷稀释，用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到棕色油。将其溶于200ml冰乙酸，在氮气中于室温搅拌10小时。然后真空除去溶剂并用500ml二氯甲烷代替，混合物用每份为300ml的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩成为棕色油，将该油用硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液，将如此得到的淡棕色固体(13.0g，66％)溶于200mlTHF，并将其加入大约200g阮内镍的600mlTHF悬浮液(在水中以浆液称重的Ra-Ni)中，先用水，0.5％乙酸水溶液，再用水，最后用THF洗涤，反应物在室温搅拌8小时，然后滗析出溶液，催化剂用THF洗涤。浓缩合并的有机馏分，产物用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷为洗脱液，分离出标题化合物(4.54g，40％)，为灰白色固体，m.p.205-206℃。元素分析：C19H16FN06S·0.25H2O计算值：C，54.34；H，4.18；N，3.52实测值：C，54.12，H，4.24；N，3.41
实施例33
2-(苄氨基-甲基)-6-氟-2，3，8，9
-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和苄胺(1.3g，12.5mmol)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.65g标题化合物的游离碱，为浅黄色油。将其用加入了1当量富马酸的甲醇结晶得到0.62g标题化合物的(S)对映体，为黄色固体富马酸盐，m.p.205-207℃。元素分析：C18H17FN2O3·C4H4O4计算值：C，59.46；H，4.76；N，6.30实测值：C，59.34；H，4.81；N，6.18
实施例34
6-氟-2-[(4-氟-苄氨基)-甲基]
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧
杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和4-氟苄胺(1.25g，10mmo1)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.55g标题化合物的游离碱，为浅黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.50g标题化合物的(S)对映体，为白色固体富马酸盐，m.p.205-207℃。元素分析：C18H16F2N2O3·C4H4O4计算值：C，57.15；H，4.36；N，6.06实测值：C，56.85；H，4.31；N，5.92
实施例35
6-氟-2-[(4-甲基-苄氨基)-甲基]
-9-(4-甲基-亚苄基)-2，3，8，9-
四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和4-甲基苄胺(1.2g，10mmol)在30ml无水DMSO中合并，在没有气体保护的情况下于80℃加热4小时。冷却至室温后，混合物在高真空下，同时加热至100℃进行浓缩，加入二氯甲烷(300ml)，溶液用250ml饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.51g标题化合物的游离碱，为黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.49g标题化合物的(S)对映体，为橙色固体富马酸盐，一水合物，m.p.239-241℃。元素分析：C27H25FN2O3·C4H4O4·H2O计算值：C，64.35；H，5.40；N，4.84实测值：C，64.65；H，5.26；N，4.60
实施例36
6-氟-2-[(4-甲基-苄氨基)-甲基]
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂
环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和4-甲基苄胺(1.2g，10mmol)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液，以及用加入了1当量富马酸的甲醇结晶得到0.57g标题化合物的(S)对映体，为灰白色固体富马酸盐，m.p.203-204℃。元素分析：C19H19FN2O3·C4H4O4计算值：C，60.26；H，5.06；N，6.11实测值：C，60.13；H，4.90；N，6.01
实施例37
2-{[3-(3-二甲氨基-苯氧基)-丙
氨基]甲基}-6-氟-2，3，8，9-四氢-
7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和3-(3-二甲氨基苯氧基)丙胺(1.92g，10mmol)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml 1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以1％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.25g标题化合物的游离碱黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.19g标题化合物的(S)对映体，为棕黄色固体富马酸盐，m.p.121-123℃。元素分析：C22H26FN3O4·C4H4O4计算值：C，58.75；H，5.69；N，7.91实测值：C，58.95；H，5.73；N，8.09
实施例38
2-{[(金刚烷-1-基甲基)-氨基]
甲基}-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和1-金刚烷基甲胺(1.6g，10mmol)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.70g标题化合物的游离碱无色油。将其用加入了4N异丙醇化的盐酸的乙醇结晶得到0.54g标题化合物的(S)对映体，为蓬松的白色固体盐酸盐，m.p.＞260℃。元素分析：C22H27FN2O3·HCl计算值：C，62.48；H，6.67；N，6.62实测值：C，62.13；H，6.82；N，6.56
实施例39
6-氟-2-{[3-(1H-吲哚-3-基)
-丙氨基]甲基}-2，3，8，9-四氢-
7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(1.0g，2.5mmol)和3-(3-氨基丙基)吲哚(1.74g，10mmol)在30ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.33g标题化合物的游离碱淡黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.29g标题化合物的(S)对映体，为黄色固体富马酸盐，m.p.133℃。元素分析：C22H22FN3O3·C4H4O4计算值：C，61.05；H，5.12；N，8.21实测值：C，61.39；H，5.40；N，8.24
实施例40
2-[(4-氯-苯氨基)-甲基]-6-氟-
2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂
环己烯并[2.3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.55g，1.4mmol)和4-氯苄胺(1.4g，10mmol)在40ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于100℃加热6小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.13g标题化合物的游离碱淡黄色油。将其用加入了1当量(R)-扁桃酸的乙醇结晶得到0.06g标题化合物的(S)对映体，为桃红色固体扁桃酸盐，m.p.187-188℃。元素分析：C18H16ClFN2O3·C8H8O3计算值：C，60.65；H，4.70；N，5.44实测值：C，60.48；H，4.49；N，5.37
实施例41
6-氟-2-[(4-三氟甲基-苄氨基)
-甲基]-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.93g，2.37mmol)和4-三氟甲基苄胺(1.65ml11.6mmol)在13ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入200ml水，用二份各250ml的1∶1乙酸乙酯/己烷萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以2％甲醇/二氯甲烷为洗脱液得到0.70g标题化合物的游离碱黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.32g标题化合物的(S)对映体，为白色固体富马酸盐，3/4水合物，m.p.192℃。元素分析：C19H16F4N2O3·C4H4O4·0.75H2O计算值：C，52.53；H，4.12；N，5.33实测值：C，52.27；H，3.85；N，5.28
实施例42
6氟-2-[(4-苯基-丁氨基)甲基]
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氢
杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氟-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.85g，2.16mmol)和4-苯基-丁胺(1.55ml，9.8mmol)在20ml无水DMSO中合并，在氮气氛中于85℃加热3.5小时。冷却至室温后，加入200ml水，用二份各250ml的1∶1乙酸乙酯/己烷萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/二氯甲烷为洗脱液得到0.40g标题化合物的游离碱黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.33g标题化合物的(S)对映体，为淡黄色固体半富马酸盐，1/4水合物，m.p.164℃。元素分析：C21H23FN2O3·0.5C4H4O·0.25H2O计算值：C，63.80；H，5.94；N，6.47实测值：C，63.81；H，5.75；N，6.33
中间体16
2-烯丙氧基-5-氯酚
于2升烧瓶中的14g(0.35mol)60％氢化钠/矿物油悬浮液之中加入500ml己烷，混合物经短时间旋涡搅拌，使固体沉降，滗析出上层清液。加入DMF(800ml)，接着加入47g(0.30mol)5-氯水杨醛于50mlDMF中的溶液，混合物在氮气氛中于室温搅拌30分钟，然后加入54.5g(0.45mol)烯丙基溴，将此混合物在氮气氛中于65℃加热18小时，然后真空除去溶剂，并用1升二氯甲烷替代。此溶液用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并加入150g(0.50-0.75mol)57-86％的间氯过氧苯甲酸，混合物在室温搅拌过夜。过滤反应物，滤液用三份各400ml的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，过滤和真空浓缩，把残余物溶于750ml甲醇并和150g碱性氧化铝一起搅拌15小时。过滤混合物，真空蒸发，将粗产物在各自为500ml的1N氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配，有机相另用500ml碱萃取，合并的碱萃取液用500ml二氯甲烷反洗，最后，碱性萃取液用浓盐酸小心地酸化，用二份各400ml的二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到37.3g标题化合物，为黄色油。1H(CDCl3)：s，6.90δ(1H)；q，6.70δ(2H)，s，6.20δ(1H，OH)；m，5.97δ(1H)；q，5.25δ(2H)；d，4.50δ(2H).
中间体17
(R)-2-(2-烯丙氧基-5-
氯苯氧基甲基)-环氧乙烷
于1升烧瓶中的4.0g(79mmol)60％氢化钠/矿物油悬浮液之中加入300ml己烷，混合物经短时间旋涡搅拌，使固体沉降，滗析出上层清液。加入DMF(500ml)，接着加入14.6g(79mmol)2-烯丙氧基-5-氯酚于100mlDMF中的溶液，混合物在氮气氛中于室温搅拌30分钟，然后加入18.0g(79mmol)(R)-甲苯磺酸甘油酯，将此混合物在氮气氛中于80℃加热24小时，然后真空除去溶剂，并用750ml二氯甲烷替代。此溶液用多份各500ml的2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到20g粗产物胶。将其用硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷为洗脱液得到9.2g标题化合物，为无色油。1H(CDCl3)：s，6.93δ(1H)；d，6.90δ(1H)，d，6.80δ(1H)；m，6.05δ(1H)；d，5.40δ(1H)；d，5.25δ(1H)；d，4.55δ(2H)；dd，4.25δ(1H)；dd，3.97δ(1H)；m，3.35δ(1H)；t，2.95δ(2H)；t，2.75δ(1H).
中间体18
(S)-(8-烯丙基-6-氯-2，3-二氢
-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)甲醇
将(R)-2-(2-烯丙氧基-5-氯苯氧基甲基)-环氧乙烷(9.2g，38mmol)溶于500ml1，3，5-三甲苯，在氮气中回流48小时，真空除去溶剂并用500ml乙醇替代。加入碳酸氢钠(50g，0.60mol)，混合物在氮气中于室温搅拌24小时。然后，将混合物过滤和真空浓缩，用500ml二氯甲烷替代溶剂，溶液用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，残余物用硅胶柱色谱纯化，以三氯甲烷为洗脱液得到8.9g标题化合物，为无色油。1H(CDCl3)：s，6.80δ(1H)；s，6.73δ(1H)，m，5.95δ(1H)；d，5.10δ(1H)；d，5.05δ(1H)；m，4.25δ(2H)；m，4.10δ(1H)；m，3.85δ(2H)；m，3.30δ(2H)；bs，2.00δ(1H).
中间体19
4-甲苯磺酸(R)-8-烯丙基-6-氯-
-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂
环己烯-2-基甲酯
把8.9g(37mmol)(S)-(8-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基)甲醇溶于500ml吡啶，加入14.3g(75mmol)对甲苯磺酰氯，混合物在氮气氛中于室温搅拌3天，加水使过量的甲苯磺酰氯停止反应，然后真空除去溶剂，并用500ml二氯甲烷替代。此溶液用2份各300ml的2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发和用硅胶柱色谱纯化，以1∶1己烷/二氯甲烷为洗脱液，得到10.9g所需的甲苯磺酸盐，为无色油。1H(CDCl3)：d，7.80δ(2H)；d，7.30δ(2H)，s，6.75δ(1H)；s，6.70δ(1H)；m，5.85δ(1H)；s，5.08δ(1H)；d，5.03δ(1H)；m，4.40δ(1H)；m，4.20δ(2H)；dd，4.05δ(1H)；m，3.20δ(2H)；s，2.45δ(3H).
中间体20
(R)-(7-氯-3-(甲苯-4-磺酰氧
基甲基)-2，3-二氢-苯并(1，4)
二氧杂环己烯-5-基乙酸
把高锰酸钾(14g，87mmol)溶于140ml水并置于水浴中，在其中加入1.4g(4.9mmol)氯化四正丁基铵，然后用30分钟时间再加入10.9g4-甲苯磺酸(R)-8-烯丙基-6-氯-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-2-基甲酯(28mmol)于100ml苯中的溶液，混合物于室温搅拌过夜。加入亚硫酸氢钠(17g，0.12mmol)，混合物用浓盐酸酸化和用二份各300ml的乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩和硅胶柱色谱纯化，以含3％甲醇的二氯甲烷为洗脱液得到5.9g标题化合物，为粘稠状黄色油。1H(CDCl3)：d，7.75δ(2H)；d，7.35δ(2H)，s，6.78δ(1H)；s，6.75δ(1H)；m，4.40δ(1H)；m，4.20δ(3H)；dd，4.05δ(1H)；重叠的(collapsed)AB，3.50δ(2H)；s，2.45δ(3H).
中间体21
(R)-(7-氯-6-硝基-3-(甲苯
-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-
苯并(1.4)二氧杂环己烯-5-基乙酸
在冰水浴中向3.0g(7.3mmol)(R)-(7-氯-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-5-基乙酸于50ml二氯乙烷的溶液中加入3.6ml(85mmol)硝酸(sp.gr.1.49)的50ml二氯乙烷溶液，使混合物回至室温并搅拌过夜。加冰使反应停止，混合物用300ml二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到2.8g标题化合物，为灰白色固体。1H(DMSO-d6)：bs，12.75δ(1H)；d，7.80δ(2H)，d，7.45δ(2H)；s，7.15δ(1H)；m，4.60δ(1H)；m，4.37δ(2H)；m，4.15δ(2H)；s，3.45δ(2H)；s，2.40δ(3H).
中间体22
(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)
-6-氯-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-
二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
在2.8g(6.1mmol)(R)-(7-氯-6-硝基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-5-基乙酸的200ml甲醇溶液中加入100mg氧化铂，混合物在50-psi的氢气中用Parr仪氢化4小时。然后通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩得到2.8g粗制的氨基酸。混合物在50℃加热24小时，真空除去溶剂，加入400ml乙酸乙酯，此溶液用200ml水、200ml饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化，以含1％甲醇的二氯甲烷为洗脱液，得到1.4g标题化合物，为灰白色固体。1H(DMSO-d6)：s，10.63δ(1H)；d，7.80δ(2H)，d，7.45δ(2H)；s，6.75δ(1H)；m，4.55δ(1H)；m，4.35δ(1H)；m，4.20δ(2H)；dd，4.03δ(2H)；AB，3.25δ(2H)；s，2.40δ(3H).
实施例43
6-氯-2-[(4-氯-苄氨基)甲基]-
2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂
环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.0mmo1)和4-氯苄胺(1.1g，8.0mmol)在25ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.36g标题化合物的游离碱，为淡黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.28g标题化合物的(S)对映体，为棕黄色固体富马酸盐，半水合物，m.p.207-209℃。元素分析：C18H16Cl2N2O3·C4H4O4·0.5H2O计算值：C，52.39；H，4.20；N，5.55实测值：C，52.37；H，4.01；N，5.61
实施例44
6-氯-2-[(4-甲基-苄氨基)甲基]
-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧
杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80，2.0mmol)和4-甲基苄胺(1.0g，8.0mmol)在25ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.43g标题化合物的游离碱，为淡黄色油。将其用加入了l当量富马酸的乙醇结晶得到0.32g标题化合物的(S)对映体，为白色固体富马酸盐，m.p.218-219℃。元素分析：C19H19ClN2O3·C4H4O4计算值：C，58.17；H，4.88；N，5.90实测值：C，57.84；H，4.53；N，5.97
实施例45
2-(苄氨基)-甲基-6-氯-2，3，8，9
-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.0mmol)和苄胺(0.86g，8.0mmol)在25ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.33g标题化合物的游离碱，为淡黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.28g标题化合物的(S)对映体，为白色固体富马酸盐，m.p.192-193℃。元素分析：C18H17ClN2O3·C4H4O4计算值：C，57.34；H，4.59；N，6.08实测值：C，57.45；H，4.48；N，6.26
实施例46
6-氯-2-[(4-氟-苄氨基)-甲基]-
2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂
环己烯并[2.3-e1吲哚-8-酮
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-6-氯-2，3，8，9-四氢-7H-1，4-二氧杂环己烯并[2，3-e]吲哚-8-酮(0.80g，2.0mmol)和4-氟苄胺(1.0g，0.80mmol)在25ml无水DMSO中合并，在氩气氛中于80-90℃加热4小时。冷却至室温后，混合物用500ml1∶1乙酸乙酯/己烷稀释，用250ml饱和碳酸氢钠水溶液、二份各250ml的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化，以0.5％甲醇/三氯甲烷为洗脱液得到0.41g标题化合物的游离碱，为淡黄色油。将其用加入了1当量富马酸的乙醇结晶得到0.29g标题化合物的(S)对映体，为黄色固体富马酸盐，1/4水合物，m.p.213-214℃。元素分析：C18H16ClFN2O3·C4H4O4·0.25H2O计算值：C，54.67；H，4.27；N，5.79实测值：C，54.54；H，4.08；N，5.60
机译： 2,3,8,9-四氢-7H-1,4-二恶英[2,3-e]吲哚-8-的氮杂杂环甲基衍生物
机译： 2,3,8,9-四氢-7h-1,4-二恶英（2，3-e）吲哚-8-的氮杂环杂环甲基衍生物
机译： 2,3,8,9-四氢-7h-1,4-二恶英{2,3-e}吲哚-8-一的氮杂环杂环甲基衍生物
