具有止痛和局部麻醉作用的新化合物

摘要

新的式(A)化合物、它们的制备方法以及在药物制剂制备中的用途。这些新化合物具有局部麻醉和止痛作用。

说明书

本发明的领域

本发明涉及具有局部麻醉和止痛作用的新化合物，它们的制备方法以及它们在药物制剂制备中的用途。

本发明的背景

度冷丁常用于止痛，但其局部麻醉作用较弱。在脊柱给药后，度冷丁的麻醉/止痛作用两方面常常不足，因而代之以使用丁哌卡因和芬太尼或吗啉的结合制剂。鸦片制剂止痛剂有一些严重的缺点，例如产生耐药性、成瘾、呼吸抑制的危险。因此，需要一种能产生局部麻醉同时保持止痛作用并且其副作用低于目前使用的结合制剂的制剂。这些制剂在脊柱或硬膜外注射后应可作为手术中的局部麻醉剂。随后，这些化合物将产生良好的减轻手术后疼痛的作用。

现有技术

Hardy D G等人在J.Med.Chem.8，pp847-851(1965)甲描述了某些度冷丁类似物的结构-活性关系，所公开的度冷丁类似物具有止痛活性。瑞典专利96980号描述了1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸及其两种酰胺，但没有公开任何具体的药理作用，这些化合物仅用于制备新药。

本发明的概述

本发明的新化合物及其可药用盐由下式(A)所定义：其中Z为基团：该基团在式(A)中为从左至右的方向，或Z为羰基；以及其中：

a).R₁为氢或具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，以及R₂为具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或

b).R₁和R₂一起形成链-(CH₂)_n-，其中n为3，4或5，或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-；m为0-1；p为1-2；

R₃为氢或-COCH₃；

R₄为氢、-CH₃、-OH或-OCH₃，其条件是当Z为羰基时，p为2，

R₄可位于2、3或4位。

本发明的优选化合物为其中R₄(在与基团Z偶合的苯环中)位于2位，并且其中：

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，R₁和R₂均为乙基；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基以及R₂为乙基；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，以及其中R₁和R₂一起形成链-(CH₂)₄-；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基以及R₂为异丙基；或

R₄为甲氧基，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基以及R₂为乙基；或

R₄为甲基，m为0，R₃为氢，p为2，R₁为甲基，R₂为乙基；或

R₄为氢，m为0，R₃为氢，p为1，R₁和R₂均为乙基。

本发明的优选盐为可药用盐，特别优选盐酸盐。

柠檬酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐为可使用的盐的其它实例。

本发明的化合物更适合用于疼痛治疗，因为它们具有较低的毒性，并且作为局部麻醉剂和止痛剂较为有效。式A化合物及其可药用盐不仅作为脊柱或硬膜外麻醉剂具有意想不到的优良效果，而且在麻醉作用减少后具有持续较长时间的另外的止痛作用。因此，不必使用活性化合物的结合制剂，与这些结合制剂有关的危险则可避免。与具有这种结合作用的已知化合物相比，本发明化合物具有意想不到的优越效果。

目前已知的本发明的最优选的化合物为实施例13和实施例6A的化合物，即式XIII化合物和式VI化合物，其中：

R₄为H，R₁和R₂均为-C₂H₅；

R₄为H，R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅；

R₄为H，R₁＋R₂为-(CH₂)₄；

R₄为H，R₁为-CH₃，R₂为异丙基；

R₄为2-OCH₃，R₁为-CH₃和R₂为-C₂H₅；

R₄为2-CH₃，R₁为-CH₃和R₂为-C₂H₅；

制备

为了制备本发明的式(A)的取代的哌啶-4-甲酰胺，将化合物分成按流程1-5制备的六组。

按下列反应流程制备第一组芳香未取代的1-(3-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(V)，第二组1-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(VI)，

流程1其中R₁和R₂如上所定义。

氨基酮I可通过使4-苯基哌啶-4-腈与甲醛和苯乙酮进行Mannich反应来制备。用硼氢化钠还原式I的羰基得到仲醇II。在碱性条件下水解氰基得到氨基酸III。乙酰化羟基并将羧酸IV通过酰氯转化为合适的酰胺V。选择性地碱性水解化合物V的酯基得到相应的仲醇VI。

按照下列反应流程制备化合物VI的对映体纯形式，其中R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅或R₁和R₂均为-C₂H₅：流程2

将4-苯基哌啶-4-腈进行苄基化得到氨基腈VII，在碱性条件下将其水解得到氨基酸VIII。通过酰氯将酸转化为合适的酰胺IX，在钯催化剂下将苄胺进行氢化得到仲胺X，用(R)-或(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇烷基化得到VI的两对对映体，其中R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅，或R₁和R₂均为-C₂H₅。

芳香取代的哌啶-4-甲酰胺(其中R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅，和R₄为-CH₃、-OH或-OCH₃)包括：连同化合物XI(其中R₁和R₂均为-C₂H₅，R₄为氢)，第三组(酮XI)和第四组(醇VI)新化合物。这些化合物按下列反应流程制备：流程3

使仲胺X(其中R₁为-CH₃、R₂为-C₂H₅或R₁和R₂均为-C₂H₅)与甲醛和合适的苯酮(其R₄为氢、-CH₃或-OCH₃)进行Mannich反应得到酮XI。用硼氢化钠还原芳香取代的酮XI(R₄为-CH₃、-OCH₃或-OH)的羰基得到醇VI。其中R₄为2-羟基的化合物XI可由相应的甲氧基化合物用三溴化硼进行脱甲基化来制备。

按照下列反应流程制备1-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-苯基哌啶-4-羧酰二乙基酰胺(XIII)，即第五类新化合物：流程4

用苯甲酰甲基溴烷基化仲胺X(其中R₁和R₂均为-C₂H₅)得到酮XII，用硼氢化钠还原得到仲醇XIII。

按照下列反应流程制备第六组化合物，1-(2-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(XVIII)：

流程5其中R₁和R₂如上所定义。

用(2，3-环氧丙基)苯烷基化4-苯基哌啶-4-腈得到仲醇XIV。化合物XV、XVI、XVII和XVIII可分别按化合物III、IV、V和VI所述方法制备。

制备的详细描述下列实施例(阿拉伯数字)详细地描述了本发明化合物(用相同的罗马数字表示)的制备。实施例11-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-腈的制备(化合物I)

将4-苯基哌啶-4-腈盐酸盐(41.6g，187mmol)、甲醛(8.4g，280mmol)、苯乙酮(33.6g，280mmol)和37％盐酸(2ml)在乙醇(500ml)中的混合物回流48小时。冷却后，过滤收集沉淀出的产物，得到40.0g盐酸盐，m.p.207-210℃。实施例21-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-腈的制备(化合物II)

将悬浮于甲醇(500ml)中的酮I(48.2g，136mmol)和硼氢化钠(20.0g，526mmol)在50℃下加热15小时，蒸发溶剂，然后缓慢加入2N盐酸(150ml)，接着用5N氢氧化钠碱化该溶液，并用三份氯仿(3×100ml)萃取，合并的萃取液用碳酸钾干燥、过滤并蒸发溶剂。产量41.0g，m.p.109-112℃。实施例31-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制备(化合物III)

将腈II(20.3g，63mmol)和氢氧化钾(17.5g，313mmol)在乙醇(50ml)和水(80ml)中的溶液在高压釜中在140℃下加热6小时。冷却后，将溶液蒸发至原体积的三分之一，然后用盐酸酸化至pH2。过滤收集沉淀，产量22.0g盐酸盐，m.p.280℃。实施例41-(3-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制备(化合物IV)

将化合物III(11.3g，30mmol)、乙酐(200ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.3g)的混合物在50℃下加热15小时。蒸发溶剂，将残余物在80℃真空下仔细干燥，然后用二噁烷重结晶，产量10.2g盐酸盐，m.p.189-193℃。实施例51-(3-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物V)

在搅拌下将草酰氯(6ml)滴加到哌啶羧酸IV(5.0g，12mmol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液中，将反应混合物在50℃下搅拌2小时，蒸发溶剂，加入几毫升甲苯。再蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，在搅拌下将溶液滴加到冰-水冷却的合适的胺(36mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时，蒸发溶剂，用稀氢氧化钠(20ml)和二氯甲烷(3×20ml)振荡残余物。有机萃取液用碳酸钾干燥、过滤并蒸发至干。通过加入氯化氢的乙醚溶液至胺的醚溶液中制备盐酸盐。用合适的溶剂重结晶化合物(表1)。实施例6A1-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物VI)

将酯V(12mmol)在2 N氢氧化钠(60ml)和乙醇(40ml)中的悬浮液在70℃下加热3小时。蒸发溶液至原体积的一半，然后用三份乙醚(3×50ml)萃取。乙醚萃取液用碳酸钾干燥。过滤，并按实施例5所述方法制备盐酸盐。用上述溶剂重结晶纯化化合物(表1)。实施例71-苄基-4-苯基哌啶-4-腈的制备(化合物VII)将4-苯基哌啶-4-腈(41.4g，223mmol)、苄基溴(41.9g，245mmol)和碳酸钠(29.7g，281mmol)在1-丁醇(300ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，蒸发溶剂，加入1N氢氧化钠(100ml)，水相用二氯甲烷(3×150ml)萃取3次，合并的萃取液用碳酸钾干燥、过滤并蒸发到干。产量59.0g，m.p.76-79℃。实施例81-苄基-4-苯基哌啶-4-羧酸的制备(化合物VIII)

按实施例3所述的方法在高压釜中氢化腈VII(20.0g，73mmol)，将反应混合物蒸发至原体积的三分之一，并用盐酸中和，过滤收集沉淀出的产物，产量18.6g氨基酸，m.p.288-290℃。实施例91-苄基-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物IX)

按化合物V所述方法，将羧酸VIII转化为合适的酰胺。以游离碱形式分离出其R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅的酰胺，用乙酸乙酯重结晶，得到产率为62％，m.p.108-112℃。以盐酸盐形式分离出其中R₁和R₂均为-C₂H₅的酰胺，用乙腈和乙酸乙酯的混合物重结晶，产率54％，m.p.204-206℃。实施例104-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物X)

将合适的叔胺IX(13mmol，按常规方法由盐酸盐得到)的甲醇(200ml)溶液在常压下在5％钯/活性炭(100mg)存在下氢化，直至计算量的氢气已耗尽。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，按实施例5所述方法制备盐酸盐，用乙腈重结晶，得到R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅的酰胺，产率为94％，m.p.214-217℃，其中R₁和R₂均为-C₂H₅的酰胺，产率为91％，m.p.238-240℃。实施例6B旋光性的1-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物VI，其中R₁为-CH₃，R₂为-C₂H₅，或R₁和R₂均为-C₂H₅)。

将合适的胺X(4.0mmol，按常规方法由盐酸盐制得)、(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(0.70g，4.12mmol；按Brown H C等人在J.Org.Chem.53 PP.2916-2920(1988)中所述的方法制备)或(S)一对映体(商品原料)、碳酸钠(0.46g，4.3mmol)和碘化钾(50mg)在1-丁醇(20ml)中的混合物回流30小时。蒸发溶剂，加入0.5N氢氧化钠(10ml)，水相用乙醚(3×20ml)萃取3次，合并的萃取液用碳酸钾干燥并过滤，按实施例5所述的方法沉淀出盐酸盐，用所述的溶剂(表1)重结晶该盐，在无水乙醇中得到的旋光度([α]_D²⁰，(C＝mg/ml))如下：

R₁     R₂        (R)-VI           (S)-VI

CH₃    C₂H₅     +22.2°(10.0)    -23.4°(10.0)

C₂H₅    C₂H₅   +20.4°(2.8)     -21.8°(2.8)

                       表1

                化合物V和VI的盐酸盐

 R₁ R₂    V[℃]的m.p.    (II溶剂)，     产率％    VI[℃]的m.p    (II溶剂)，     产率％ H C₃H₇ 158-160，(b)，60 185-190，(a)，75 CH₃ CH₃ 197-198，(b)，69 192-194，(a)，51 CH₃ C₂H₅ 208-210，(b)，45 外消旋体：149，(a)，45 CH₃ C₂H₅        - (R)：178-181，(a)，58 CH₃ C₂H₅        - (S)：179-181，(a)，53 C₂H₅ C₂H₅ 218-220，(b)，96 外消旋体：135- 138，(b)，80 C₂H₅ C₂H₅        - (R)：169-170，(b)，60 C₂H₅ C₂H₅        - (S)：165-167，(b)，55 CH₃ CH(CH₃)₂ 195-197，(b)，60 143-147，(b)，45 C₂H₅ CH(CH₃)₂ 198-204，(b)，50 168-171，(a)，45 CH(CH₃)₂ CH(CH₃)₂ 217-219，(b)，45 148-152，(b)，21    -(CH₂)₃- 175-182，(b)，73 214-215，(b)，75    -(CH₂)₄- 197-201，(b)，45 232-235，(a)，46    -(CH₂)₅- 190-191，(b)，31 188-190，(b)，74   -(CH₂)₂O(CH₂)₂- 221-222，(b)，32 210-212，(a)，67重结晶溶剂：(a)＝乙腈

        (b)＝乙酸乙酯实施例11A1-(3-氧代-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物XI)

按实施例1所述的方法，使R₁为-CH₃和R₂为-C₂H₅或R₁和R₂均为-C₂H₅的胺X、甲醛和合适的苯乙酮(其R₄为氢、2-OCH₃、3-OCH₃、4-OCH₃或2-CH₃)进行Mandich反应，得到相应的酮XI。用乙腈重结晶其中R₁和R₂均为-C₂H₅且R₄为氢的化合物XI，产率70％，m.p.189-192℃。用所述溶剂重结晶芳香取代的酮XI，所具有的m.p.s.列于表2中。实施例11B1-[3-(2-羟基苯基)-3-氧代丙基]-4-苯基哌啶-4-羧酸乙基甲基酰胺的制备(化合物XI其中R₁为-CH₃、R₂为-C₂H₅，R₄为2-OH)

向在冰-水中冷却的其中R₄为2-OCH₃的化合物XI(1.3g，2.9mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入0.5M三溴化硼(15ml，7.5mmol)的二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌24小时，用稀氨水振荡二氯甲烷溶液，分离有机相，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，按实施例5所述方法将残余的碱转化为盐酸盐(表2)，产量1.0g。实施例6C芳香取代的1-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸乙基甲基酰胺的制备(化合物VI)

将其中R₄为2-OCH₃、3-OCH₃、4-OCH₃、2-CH₃或2-OH的酮XI(1mmol)和硼氢化钠(6mmol)悬浮于四氢呋喃中并在室温下搅拌48小时，按实施例2所述的方法分离产物，并按实施例5所述的方法制备盐酸盐。重结晶溶剂和m.p.s.列于表2中。

表2

芳香取代的哌啶-4-羧酸乙基-甲基-酰胺XI和VI的盐酸盐

 R₄   XI[℃]的m.p. (xx溶剂)，产率％   VI[℃]的m.p. (xx溶剂)，产率％ 2-OCH₃ 208-210，(a)，54 176-180，(a)，75 3-OCH₃ 205-207，(a)，50 124-127，(b)，75 4-OCH₃ 208-209，(a)，36         - 2-CH₃ 198-200，(a)，50 185-189，(b)，60 2-OH 185-187，(a)，79 206-210，(a)，50

重结晶溶剂：(a)＝乙腈

            (b)＝乙酸乙酯实施例121-(2-氧代-2-苯基乙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸二乙基酰胺的制备(化合物XII)

将其中R₁和R₂均为-C₂H₅的仲胺X(1.0g，3.8mmol)、苯甲酰甲基溴(0.81g，4.1mmol)和碳酸钠(1.0g，9.4mmol)在1-丁醇中的混合物在室温下搅拌5天，按实施例7所述的方法分离出产物，按实施例5所述的方法制备盐酸盐，用乙腈和二噁烷的混合物重结晶得到0.8g，m.p.209-212℃。实施例131-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸二乙基酰胺的制备(化合物XIII)

将酮XII(0.5g，1.2mmol，用常规方法转化为游离胺)和硼氢化钠(0.3g，7.9mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物在室温下搅拌4天，按实施例2的方法分离出产物，按实施例5所述的方法沉淀出盐酸盐，用乙腈和乙酸乙酯的混合物重结晶产物两次，产量0.2g，m.p.203-205℃。实施例141-(2-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-腈的制备(化合物XIV)

将4-苯基哌啶-4-腈(6.3g，34mmol)和(2，3-环氧丙基)苯(5.0g，37mmol)在二噁烷中的混合物回流七天。蒸发溶剂，用稀氢氧化钠和乙醚振荡残余物，乙醚萃取液用碳酸钾干燥、过滤，按实施例5所述的方法将产物转化为盐酸盐，用乙醇和乙腈的混合物重结晶，得到10.0g，m.p.246-249℃。实施例151-(2-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制备(化合物XV)

按实施例8所述的方法，在高压釜中氢化腈XIV(10.0g，28.1mmol)得到9.5g氨基酸；m.p.288-290℃。实施例161-(2-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸的制备(化合物XVI)

按实施例4所述的方法乙酰化仲醇XV(2.0g，5.9mmol)，用二噁烷重结晶得到2.0g氨基酸m.p.179-182℃。实施例171-(2-乙酰氧基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物XVII)

按化合物V所述的方法，将羧酸XVI转化为合适的酰胺。用乙酸乙酯重结晶盐酸盐，得到其中R₁为-CH₃和R₂为-C₂H₅的酰胺，产率为83％，m.p.185-187℃，其中R₁和R₂为-C₂H₅的酰胺，产率为75％，m.p.164-167℃。实施例181-(2-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺的制备(化合物XVIII)

按实施例6A所述方法，水解酯XVII。用乙酯和乙酸乙酯的混合物重结晶盐酸盐，得到其中R₁为-CH₃和R₂为-C₂H₅的化合物XVIII，产率为60％，m.p.171-175℃，其中R₁和R₂均为-C₂H₅的化合物XVIII，产率为55％，m.p.166-169℃药物制剂

为了制备药物制剂，将一种新的化合物溶于适合于注射的液体稀释剂例如生理盐水中，所用的制剂为含有0.1-100mg/ml优选3-20mg/ml活性化合物(按盐酸盐计算)的水溶液。生物研究脊柱麻醉

本发明化合物被试验用于小鼠的脊柱麻醉。每组有六只动物，使用度冷丁作为参考化合物。

在鞘内(脊柱)注射5μl试验溶液后测量小鼠的运动原阻滞和全止痛(轻击尾部)的平均持续时间(min)。从注射时开始计算持续时间。

讨论

由于局部麻醉作用与止痛作用有效地结合，因此本发明化合物较度冷丁更为有用。也可用于替代常用的一种止痛剂和一种麻醉剂的结合制剂。