含有去氧孕烯的片剂、胶囊或颗粒剂

摘要

本发明涉及一种含有去氧孕烯的口服片剂，胶囊或颗粒剂，包括把去氧孕烯混合或溶于选自不含有机溶剂的一种润滑剂和不是润滑剂的一种蜡状物中的一种固体中。

说明书

本发明涉及一种含有去氧孕烯的口服片剂、胶囊或颗粒剂。

现有技术中如美国专利4,914,089已知含有去氧孕烯的药用组合物。但是，由于去氧孕烯有一种从其颗粒剂中流失的倾向，因此，已知的去氧孕烯很少适用。这就是为什么含有很少量的去氧孕烯的颗粒剂值得特别担心。用含有去氧孕烯作为活性成分的颗粒制得的片剂一般含量为20—150μg，典型的有25,50,75,100或150μg的去氧孕烯。假如在有效期内有10％的活性成分流失会对片剂中有效成分的含量有一个显著性的影响，这种丢失将导致含有少于有效量的活性成分的片剂去发挥全部用量的活性。对用作避孕药物活性成分的去氧孕烯来说，在安全性和可靠性方面不令人满意。目前我们发现一种口服片剂、胶囊或颗粒剂，其中把去氧孕烯与选自一种不含有机溶剂的润滑剂和一种不是润滑剂的脂肪物质中的一种固体混合或溶解，是合适的，并且即使在特殊条件下也能保留去氧孕烯。

优选把去氧孕烯混合或溶解在下面一种固体中，这种固体选自磷脂，糖脂，脂蛋白，亲水或亲脂的蜡状物，脂肪醇，聚乙二醇，山梨聚糖脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，脂肪酸或其酯，以及它们的混合物。

更为优选的是，把去氧孕烯混合或溶解在一种固体脂肪酸或其一元醇酯或其甘油酯中。

用于溶解或混合去氧孕烯和雌激素的固体蜡状赋型剂可以是天然或合成来源。植物来源的脂肪主要是由(混合的)甘油三酯组成。其它合适的蜡状赋型剂的例子有硬脂酸，十八烷醇，硬脂酸甘油酯(Precirol)，硬脂酸镁，氢化蓖麻油(Cutina HR)，氢化花生油和卵磷脂。乳化蜡适合分散活性化合物。赋形剂的典型例子是聚乙二醇甘油酯(Gelucire)，它是由部分甘油酯和聚缩水甘油脂肪酯组成，具有可控制的亲水特性。上述蜡状物可与添加剂混合。可形成固体的适当添加剂的具体例子有油酸乙酯，肉豆寇异丙酯，鲸蜡醇十八酸酯，硬脂酸，卵磷脂，蔗糖聚酯，Mygliol，吐温，乙二醇，丙二醇和聚乙二醇。

本发明药用组合物还可以含有一种雌激素。雌激素的例子包括乙炔雌二醇，炔雌醇甲醚(17—α—乙炔雌二醇3—甲醚)，雌酮，β—雌二醇，戊酸雌二醇，以及具有雌激素活性的其它化合物。乙炔雌二醇，是优选的雌激素。

本发明的固体基质能够防止去氧孕烯流失到环境中。我们还发现混合或溶解一种在含有蜡状物质的固体基质中的去氧孕烯分解下降。

这种固体基质能被制成片剂、胶囊和颗粒剂等等。这种工艺在现有技术中是熟知的，并且公开于标准参考文件，如Gennaro等，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Co-many，1990，见第8部分：药物制剂及其生产)。

为了将去氧孕烯和雌激素结合到除润滑剂外的蜡状(或脂肪)成份(的混合物)蜡相中，且具有中等至较高的熔点(大约＞35℃)，最好是把该活性化合物和蜡状(或脂肪)组分一起溶于一种象丙酮，乙醇或甲醇的适当有机溶剂中。这种溶液可以被分散在一种由复合颗粒组分或如结晶乳糖的单一组分组成的载体上。如果需要的话，在溶剂蒸发后，把带有药物的载体和使该载体(胶状二氧化硅)流动性更好的辅剂和/或润滑剂(如硬脂酸镁)混和。所得到的载有药物的混合物能被制成颗粒或压成片或装入明胶或淀粉胶囊。为了制备一种由低剂量药物和有相对高熔点(＞45℃)的蜡状化合物如润滑剂组成的均匀混合物，也可以不用溶剂制备该混合物，之后再按照上述相同方法进行。微粉化药物必须按照工艺和使用具有高剪切力的设备来充分混合。所得到的混合物可以用常用赋型剂稀释并且使用常规技术制成胶囊，颗粒或片剂。另外，可以把蜡状物中的活性成分的液化熔融分散液直接冷却并随后把该固体物筛成小颗粒，再把该混合物加工制成片剂或制成胶囊。

含有去氧孕烯的固体基质包括如载体，稀释剂，润滑剂和粘合剂类的常用赋型剂。该固体基质能被制成颗粒。制备颗粒的一般方法例如在Pharmaceutical Fosage Forms：片剂，第1卷)，Ed.H.A.Lieberman，L.Lachman and J.B.Schwartz(1989)，Marcel Dekker Inc.，New York和Basel.pp.131—190中进行了描述。

含有去氧孕烯的该固体基质最好还含有一种崩解剂。

稀释剂或填充剂是加到单位剂量中来增加颗粒和所得到的单位剂量容量的赋型剂，用于这一用途的合适稀释剂是乳糖。其它稀释剂包括甘露醇、山梨糖醇、纤维素、木糖醇、右旋糖、果糖、磷酸钙，NaCaPO₄，蔗糖及其混合物。稀释剂一般占所得到的含有类固醇颗粒重量的70％到95％。

粘合剂是用来使颗粒具有粘性的试剂，制得物理特性更为稳定的剂量单位，包括羟丙基纤维素(HPC)，胶淀粉，淀粉，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，明胶和淀粉为基础的粘合剂。用于本发明的粘合剂优选HPC或聚烯吡酮(聚乙烯吡咯烷酮)。粘合剂一般占所得到的含有类固醇颗粒的重量的0.5％到5％。

崩解剂是加到片剂中使其服用后容易分解或崩解的物质或该物质的混合物。一般这类试剂是改性或非改性淀粉，粘土，交联PVP，改性或非改性纤维素，树胶或藻酸铵。目前最优选的试剂是玉米淀粉，马铃薯淀粉和小麦淀粉。崩解剂一般占所得到的颗粒重量的5％到50％，优选5％到15％。

在常规方法所用的润滑剂是改善片剂颗粒流动率，防止压片物质粘在冲模和冲床表面，减少颗粒间的摩擦并且有利于片剂排出冲模槽的赋型剂。常用的润滑剂是滑石、长链脂肪酸，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，聚乙二醇，棕榈酸和氢化植物油。润滑剂一般占所得到的颗粒重量的0.25％到3％。按照本发明，不使用有机溶剂时，也能用固体润滑剂作为混合或溶解活性成份的赋型剂。

使用其它常用添加剂或另外的赋型剂如着色剂，稳定剂或抗氧化剂也是可以考虑的。如果需要的话，稳定剂如EDTA，聚乙二醇(PEG)和丁化羟基甲苯(BHT)也可以使用，但这些是非必需的。目前用于本发明最佳的抗氧化剂是dl—α—维生素E。其它医用试剂(如17β—雌二醇)也可以用于本发明制剂。

用下列实施例更加详细地描述本发明。实施例1：

把去氧孕烯和现有技术赋型剂的混合物的升华特性与本发明固体基质中的去氧孕烯的升华特性进行比较。把去氧孕烯(1.5mg)与600mg赋型剂混合。在15KPa(150inbar)压力下70℃贮存试样72小时。在4℃下把升华气体收集在一种冷的指状物上，并且定量分析去氧孕烯升华量。

    与去氧孕烯混合的    去氧孕烯的升华量(％占起始混合物量的百分比)    现有技术：    乳糖    微晶纤维素             25             22    本发明：    cutina—HR蜡    硬脂酸             2             0.5实施例2

把乳糖(130.5kg)和淀粉(15kg)装入流动床造粒机的碗状容器槽中并且混合。用13.5升水中含有(4.5kg)聚烯吡酮的粘合溶液喷洒在流动床上来把上述混合物制成颗粒。喷洒完后，把颗粒干燥并过筛。把1.952kg的颗粒装入高速剪切混合机的碗状容器中并加热到50—60℃。在另一个容器中把硬脂酸(20g)熔融并加热到110℃。加入去氧孕烯(4.75g)，乙炔雌二醇(0.923g)和dl—α—维生素E(2.462g)并溶解。把澄清的热溶液加到高速剪切混合机中的颗粒中并且混合3—5分钟。混合后，把颗粒冷却到室温，再把胶状二氧化硅(20g)与颗粒混合。把该颗粒压制成65mg重直径为5mm的片芯。在一个侧边开口的包衣锅中用在920ml纯化水中含有50g羟丙基甲基纤维素，10g聚乙二醇400，7.5g的二氧化钛和12.5g滑石的230g包衣悬浮液给片芯(1kg)包衣。