一种甾体烯醇多氟烃基磺酸酯化合物及其衍生物、用途和制备方法

摘要

本发明涉及一种甾体烯醇多氟烷基磺酸酯化合物及其衍生物、用途和制备方法。这种化合物类同于烯醇三氟甲基磺酸酯，能与各种亲核试剂反应，是甾体药物的重要中间体。可以甾体-3-酮化合物，在氮原子上带有弧对电子的含氮化合物存在下与多氟磺酰氟反应制得。不仅产率高，且所采用的多氟磺酰氟价格便宜、方便易得，试剂性质稳定，反应操作方便，具有很好的化学选择性。

说明书

本发明涉及一种甾体烯醇多氟烷基磺酸酯化合物及其衍生物、用途和制备方法。这种甾体烯醇多氟烷基磺酸酯化合物及其衍生物可由多氟磺酰卤与羰基化合物反应获得，该方法尤其适用于3-全氟烷基或烷氧基磺酰基取代的甾体化合物的合成，产物是甾体药物的重要中间体。

烯醇三氟甲基磺酸酯能以烯基正离子形式与各种亲核试剂反应，并被应用于带有各种取代基的烯烃合成（P.J.stang等，Synthesis，1982，85，W.J.Scott等，Acc.Chem.Res，1988，21，47.），如应用于甾体5α-还原酶抑制剂-3-羧基甾体类化合物的合成（D.A.Holt等，J.Med.Chem，1990，33，943）。虽然在化学实验室里，烯醇三氟甲基磺酸酯可方便地通过羰基化合物和三氟甲基磺酸酐反应制得，但是，三氟磺酸酐不仅价格昂贵，而且性质不稳定，且反应选择性低，因此限制其在工业生产上的实际应用。例如，从甾体化合物1转化成相应的烯醇三氟甲基磺酸酯2时，由于三氟甲基磺酸酐缺乏较好的反应选择性，反应中除生成予期的烯醇三氟甲基磺酸酯之外，同时还伴随着不需要的副产物3的产生：

这不仅降低了反应产物2的收率，也增加了分离得到产物2纯样品的难度，最终不仅增加了烯醇三氟甲基磺酸酯的成本，而且也限制了它们的应用。为使烯醇磺酸酯能与各种亲核试剂的反应能在工业生产上获得应用，寻找价格便宜的甾体烯醇多氟烷基磺酸酯及其衍生物，性质稳定、价廉、具有较高反应选择性的烯醇磺酰化试剂和用烯醇磺酰化试剂选择性制备甾体烯醇多氟烷基磺酸酯及其衍生物的方法是非常必要的。

本发明的目的是提供一种价格便宜、纯度高的烯醇多氟烷基磺酸酯及其衍生物。

本发明的另一目的是提供一种较高选择性地合成烯醇多氟烷基磺酸酯及其衍生物的方法，该方法尤其适用于3位取代全氟烷基磺酸酯及其衍生物的甾体化合物的合成。

本发明的还有一目的是提供这类甾体烯醇多氟烷基磺酸酯及其衍生物的用途。

本发明提供的一种烯醇多氟烷基磺酸酯及其衍生物是具有如下分子式：

其中，R₁＝H或CH₃，R₂＝H、CH₃或C₂H₅，R₃＝CONR′R″、CH₃C-、CH₃CH-、C_1-10的烷基、CO₂CH₃、CN或OH，R′、R″＝H、CH₃、C₂H₅、（CH₃）₂CH、（CH₃）₃C、-（CH₂）-、-（CH₂）₃-、-（CH₂）₄-、-（CH₂）₅-、，R₄＝H、C₂H₅、CH₃C≡C-、HC≡C-、CF₃，R₅或R₆＝H、F、Cl、OH、CH₃、CF₂Cl、CF₃、CH₂＝或0等，R₁、R₃＝H₃C，Y＝X（CF₂CF₂O）n或CF₃（CF₂）m、X＝F、Cl、Br、I、H，n＝0、1或2，m＝0-5。如N-叔丁基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β甲酰胺，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-5α-雄甾-3-烯-17-酮，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-5α-甾-3-烯-16β，20-二醇缩丙酮，17α-甲基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-醇，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-6-氧代-5α-胆甾-3-烯-24羧酸甲酯，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-孕甾-3，5-二烯-酮-20，N-叔丁基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，N-叔丁基-3-[（全氟辛烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，N-叔丁基-3-（甲氧酰基）-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17-酮，3-[（全氟丁烷）磺酰氧基]-孕甾-3，5-二烯-20-酮，17α-炔基-18-甲基-19-去甲基-3-3（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-16-甲基-5α-孕甾-3，16-二烯-20-酮，N-叔丁基-3-[（8-氢-3，6-二氧代全氟辛烷磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺等。

5-碘-3-氧代八氟戊烷磺酰氟是含氟表面活性剂多氟烷基磺酸盐的合成中间体，能方便地获得（中国科学院上海有机化学研究所全氟磺酸组，化学学报，1979，37，317，Scientia Sinica，1978，21，773），它及其类似物能与苯酚、多氟取代的烷基醇及其胺类化合物均能发生反应（陈庆云等，化学学报，1982，40，337;Huang Weiyuan等，Acta Chim Sinica，1983，1，58;陈立佛等，化学学报，1983，9，860）。我们发现5-碘代-3-氧代八氟磺戊烷酰氟及其有关磺酰氟可以方便地转化羰基化合物成为相应的烯醇多氟烷基或烷氧基磺酸酯。本发明中采用的烯醇磺酰化试剂可以具有如下分子式：YCF₂CF₂SO₃F，其中Y＝X（CF₂CF₂O）n或CF₃（CF₂）m，X＝F、Cl、Br、l或H，n＝0、1或2，m＝0-5。

本发明的制备甾体烯醇多氟烷基磺酸酯的方法，可以从甾体3-酮化合物通过与上述磺酰氟反应方便地制得烯醇多氟磺酸酯及其衍生物。

本发明的方法可以从分子式为

的甾体-3-酮化合物为起始原料，其中，R₁＝H或CH₃，R₂＝H、CH₃或C₂H₅，R₃＝CONR′R″、CH₃-、CH₃-、C_1-10的烷基、CO₂CH₃、CN或OH等，R′、R″＝H、CH₃、C₂H₅、（CH₃）₂CH、（CH₃）₃C、-（CH₂）₂-、-（CH₂）₃-、-（CH₂）₄-、-（CH₂）₅-、等，R₄＝H、C₂H₅、CH₃C＝C-、HC＝C-、CF₃等，R₅或R₆＝H、F、Cl、OH、CH₃、CF₂Cl、CF₃、CH₂＝或0等，R₁R₃＝H₃C，Y＝X（CF₂CF₂O）₂或CF₃（CF₂）m，X＝F、Cl、Br、I、H，n＝0、1或2，m＝0-5。在氮原子上带有弧对电子的含氮化合物存在下与上述烯醇磺化试剂反应制得甾体烯醇多氟磺酰氟化合物及其衍生物。甾体-3-酮化合物、氮原子上带弧对电子的含氮化合物与烯醇磺酰化试剂的克分子比为1∶1-20∶1-20。更多的氮原子上带有弧对电子的含氮化合物、磺酰化试剂对反应是有利的。从经济上考虑，三者克分子比例以1∶2-8∶2-8为佳。

本发明的方法中所采用的氮原子上带有弧对电子的含氮化合物可以是二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲基吡啶，二甲基吡啶，1，5-二氮二环[4，3，0]壬烯-5（DBN），1，8-二氮二环[5，4，0]十一烯-7（DBU），1-丁基咪唑等。

本发明的方法最好在溶剂中进行，所述的溶剂最好是极性溶剂或芳烃，如苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二氧六环及乙二醇二甲醚等。

本发明的方法，通常反应温度为室温至160℃，反应温度进一步提高也能使反应进行。反应时间为0.5-20小时，通常在2-8小时。

本发明的产物甾体烯醇多氟磺酸酯及其衍生物，其反应性能类同于烯醇三氟甲基磺酸酯，它能与各种亲核试剂反应合成所需目的分子。本发明的甾体烯醇多氟烷基磺酸酯化合物及其衍生物，在3-位取代基上可采用常用的方法简便地转化成3位羧酸酯基、羧基、氰基、氢基或酰胺基等的甾体化合物，尤其是可作为甾体药物的重要中间体。如N-叔丁基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β甲酰胺，在pd（0）催化下，与一氧化碳在甲醇溶液中反应获相应的3-羧酸酯甾体化合物，再经酯水解成甾体5α-还原酶抑制剂。

本发明的方法不仅得率高，通常在40-90%，而且与三氟甲基磺酸酐作为烯醇磺化试剂的方法相比较，还具有多氟磺酰氟试剂方便易得、价格便宜、试剂性质稳定，反应操作方便，具有很好的化学选择性等优点。

通过下述实施例将能进一步理解本发明内容，但并不限制本发明内容。

实施例1，N-叔丁基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β甲酰胺（4）的合成

溶解742mg17β-叔丁基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮在5ml甲苯中，在加热搅拌下（温度80-90℃），慢慢滴加DBU和5-氢-3-氧代-八氟戊烷磺酰氟。反应6小时后，冷却反应至室温，通过一个短硅胶柱过滤，收集滤液和洗脱液。减压除溶剂获产物。收率77%。

化合物分析结果：

m.p.  78.5-80.7℃

¹HNMR（DCCl₃，300MH₂）：0.73（3H，S，18-H₃），0.97（3H，S，19-H₃），

1.36（9H，S，N⁺），5.09（1H，brs，NH），

5.57（1H，m，6-H），

5.86（1H，tt，J＝3，52.4H₂，HCF₂），

6.0（1H，S，4-H）ppm

¹⁹FNMR（DCCl₃）：3.5（S，2F，-OCF₂-），10.4（S，2F，-CF₂O-），

35.9（S，2F，-CF₂SO₂-），

60.0（d，2F，J＝53.0H₂，HCF₂-）ppm

MS m/e：651（M⁺），370，314，57，

实施例2，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-5α-雄甾-3-烯-17-酮（5）

将1mmol雄甾-3，17-二酮溶于6ml苯中，在60-80℃时不断搅拌下滴加5mmol三乙胺和5-氢-3-氧代-八氟戊磺酰氟，反应3小时后，冷却至室温，通过硅胶柱过滤，滤液经除溶剂后获产物，产率91%。

化合物分析结果：

m.p.50.0-51.0℃

IR ν（KCl）：1760，1704，1200cm^-1

¹HNMR（DCCl₃，300MH₂）：0.83，0.88，5.67，5.87ppm

¹⁹FNMR（TFA为0，高场为正）：60.0，36.0，3.5，10.3ppm

C₂₈H₂₈O₅SF₈

计算值        C    48.59    H    4.93

实测值        C    48.52    H    4.96

实施例3，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-5α-孕甾-3-烯-16β，20-二醇缩丙酮（6）

将2mmol3-氧代孕甾-16，20-二醇缩丙酮溶解在10ml二氯乙烷中，在回流温度和搅拌下滴加10mmol二甲基吡啶和5-氢-3-氧代-八氟代磺酰氟，反应5小时后，冷却，通过硅胶柱过滤，滤液经除溶剂后获产物，产率76%。

化合物分析结果：

m.p.    92.4-93.4℃

IRν（KCl）：1680，1100-1220cm^-1

¹HNMR（DCCl₃，300MH₂）：0.82，0.89，1.19，1.33，3.85，4.15，5.65，

5.86ppm

¹⁹FNMR（CDCl₃）：3.5，10.1，36，59.5ppm

MS m/e：639（M⁺-CH₃），579（M⁺-CH₃-HOAC），315，297，246

C₂₈H₃₈O₆SF₈

计算值        C    51.38    H    5.81    F    23.24    S    4.89

实测值        C    51.45    H    5.69    F    23.61    S    5.17

实施例4，17α-甲基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-醇（7）的制备

将17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮原料按实施例1方法合成后获油状物产物。产率44%。

化合物分析结果：

IR ν（KCl）：3500（OH），1680（C＝C）cm^-1

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：0.9（3H），0.99（3H），1.23（3H），5.57（1H），5.87（1H），5.67（1H）ppm

MS m/e：564（M⁺-H₂O），549（M⁺-H₂O-CH₃），

283（M⁺-H₂O-HCF₂CF₂OCF₂CF₂SO₃）

实施例5，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-6-氧代-5α-胆甾-3-烯-24羧酸甲酯（8）的合成

将1mmol  3，6-二氧代但酸甲酯溶解在10ml乙腈溶剂中，在60℃搅拌下，与10mmol二乙胺和5-氢-3-氧代-八氟代磺酰溴反应10小时，处理同上，获产物，产率32%。

化合物分析结果：

m.p.    89.6-91.3℃

IR：1730（C＝0），1700（C＝0）cm^-1

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：0.68（3H），0.78（3H），0.93（3H），3.67（3H）

5.67（1H），5.87（1H）ppm

¹⁹FNMR（CDCl₃）：3.5（S，2F），10.3（S，2F），36（S，2F），60.0（d，2F）ppm

MS m/e：667（M⁺-15），633，609，525，401

C₂₉H₃₈O₇SF₈

计算值    C    51.0    H    5.57

实测值    C    51.07    H    5.59

实施例6，3[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-孕甾-3，5-二烯酮-20（9）的制备

将孕甾-4-烯-3，20-二酮原料按实施例2方法制备，得率77%。

化合物分析结果：

m.p.72.7-73.9℃

IR ν（KCl）：1760（C＝O）cm^-1

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：0.67（S，3H），0.97（S，3H），2.13（S，3H），

5.58（m，1H），6.00（d，1H），5.86（tt，1H）

MS m/e：594（M⁺），313，295

实施例7，N-叔丁基-3-[（全氟辛烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺（10）的制备

溶解1mmol17β-叔丁基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮在6ml甲苯中，在80℃搅拌下，滴加8mmolDBU和全氟辛烷磺酰氟，反应8小时后，按前法处理得41%收率的化合物。

化合物分析结果：

m.p.129.2-131.4℃

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：0.72（3H，S），0.97（3H，S），1.35（9H，S），

5.07（1H，S），5.58（1H，m），6.01（1H，d）ppm

MS m/e：853（M⁺），370，57

C₃₂H₃₆O₄SFN

计算值        C    45.02    H    4.22

实测值        C    49.05    H    4.15

实施例8，N-叔丁基3-（甲氧酰基）-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺（11）的制备

溶解甾体多氟磺酸酯化合物（2）在干燥的甲醇和二甲基甲酰胺中，加入等当量的三乙胺和催化剂-双（三苯基膦）二乙酸钯，在一氧化碳气氛下，60-80℃搅拌反应4小时。过滤除去不溶性质杂，滤液浓缩，粗产物经柱层析处理得产物，收率92%。

化合物分析结果：

m.p.    145.0-145.7℃

IR νmax：3350（NH），1720（C＝0），1260（C-O），1660（C＝0），720cm^-1

¹HNMR：0.72（3H，S），0.91（3H，S），1.36（9H，S），3.75（3H，S），

5.13（1H，S），5.80（1H，m），7.04（1H）ppm

MS m/e：413（M），414（M⁺¹），398（413-CH₃），366（M-C₃H₇），381，310，248，57

实施例9，3-[（5-氟-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17-酮（12）的制备

将雄甾-4-烯-3，17-二酮原料按实施例1方法合成，获产物。产率49%。

化合物分析结果：

m.p.    71.7-73.5℃

IR ν（薄膜）：1740（C＝0），1640（C＝0）cm^-1

¹HNMR（DCCl₃，300MH₂）：0.92（3H，S），0.995（3H，S），5.61（1H，m），6.02（1H，d），5.88（tt）ppm

MS m/e：566（M⁺），285，267，243，225，213，57

实施例10，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-胆甾-3-烯（13）的制备

采用胆甾-3-酮为原料和实施例1的方法，获油状物产物，产率80%。

化合物分析结果：

IR ν（薄膜）：1680（C＝0），1120-1190（-SO₃-）cm^-1

¹HNMR（DCCl₃，300MH₂）：0.66（3H，S），0.79（3H，S），0.85（3H，d），

0.87（3H，d），0.90（3H，d）ppm

¹⁹FNMR：4.3（2F，S），11（2F，S），36.5（2F，S），60（2F，S）ppm

MS m/e：667（M⁺+1），511，497，443

C₃₁H₄₆O₄F₈S

计算值        C    55.86    H    6.91

实测值        C    56.30    H    7.11

实施例11，3-[（全氟丁烷）磺酰氧基]-孕甾-3，5-二烯-20-酮（14）的合成

将1mmol孕甾-4-烯-3，20-二酮溶于10ml乙二醇二甲醚溶剂中，在回流温度下与2mmol全氟丁烷磺酰碘和DBU反应5小时后，产物经柱层析分离和纯化后，收率60%。

化合物分析结果：

IR ν（KCl）：1710（C＝0）cm^-1

¹HNMR（COCl₃，300MH₂）：0.68（3H，S），0.97（3H，S），2.12（3H，S），

5.56（1H，m），6.01（1H，d）ppm

MS m/e：596（M⁺），313，295，149，43，

C₂₅H₂₉O₄SF₉

计算值        C    50.34    H    4.87

实测值        C    50.08    H    4.77

实施例12，17α-炔基-18-甲基-19-去甲基-3-[（5-氢-3-氧化八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-醇（15）的合成

将2mmol17α-炔基-17β-醇-18-甲基-19-去甲基-雄甾-4-烯-3-酮溶于甲苯中，与5mmol5-氢-3-氧代八氟戊烷磺酰氟和三乙胺在回流温度下反应6小时，获45%的产率。

化合物分析结果：

IR ν（KCl）：3500（OH），2100（C＝C）cm^-1

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：5.54（1H，m），5.86（1H，tt），5.68（1H，d）ppm

MS m/e：576（M⁺），558（M⁺-H₂O）

C₂₅H₂₈O₄SF₈

计算值        C    52.08    H    4.86

实测值        C    53.05    H    4.81

实施例13，3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-16-甲基-5α-孕甾-3，16-二烯-20-酮（16）的合成

将2mmol16-甲基-孕甾-3，20二酮、20mmol5-氢-3-氧代八氟戊烷磺酰氟和DBU在60℃反应10小时后，经柱层析分离纯化，获78%产率的产物。

化合物分析结果：

IR ν（KCl）：1690（C＝O），1640（C＝C）cm^-1

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：0.78（3H，S），0.98（3H，S），2.13（3H，S），

1.80（3H，S），5.54（1H，m），5.86（1H，tt），ppm

MS m/e：592（M⁺），313，295

C₂₆H₃₂O₄SF₈

计算值        C    52.70    H    5.41

实测值        C    51.50    H    5.35

实施例14，N-叔丁基-3-[（8-氢-3，6-二氧代全氟辛烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺（17）的合成

将1mmol17β-叔丁基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮，15mmol8-氢-3，6-二氧代全氟辛烷磺酰氟和乙腈在30-40℃下反应20小时，经分离纯化后，获40%的产物。

化合物分析结果：

IR ν（KCl）：1690（CONH⁺）cm^-1

¹HNMR（CDCl₃，300MH₂）：0.74（3H，S），0.96（3H，S），1.35（9H，S），

5.08（1H，brs），5.58（1H，m），5.88（12H，tt），

6.0（1H，S）ppm

实施例15，N-叔丁基-3-[（5-氢-3-氧代八氟戊烷）磺酰氧基]-雄甾-3，5-二烯-17β-甲酰胺（4）的合成

溶解17β-叔丁基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮在甲苯中，在80-90℃和搅拌下，滴加DBU和5-碘-3-氧代八氟戊烷磺酰氟，反应10小时后，减压除溶剂，再经硅胶柱层析分离，收率28%。化合物经IR，¹HNMR和m.p.分析同实施例1。