新肾功能显像剂药盒的制做方法

摘要

本发明公开了一种新肾功能显像剂药盒的制做方法，即在无菌无热源、室温的条件下，采用一定配方比例的原料药。其成分为2-乙撑-L-双半胱氨酸、氯化亚锡、磷酸盐、尿素、抗坏血酸或半胱氨酸等用蒸馏水溶解后，溶液呈碱性，经小于0.2微米的微孔滤膜过滤后，冷冻干燥成型。采用本发明制得的药盒具有配方成分简单，无毒性、稳定性好，临床应用简便、安全和血浆蛋白结合率低，肝肠吸收少等明显优点。

说明书

本发明涉及一种利用放射性元素锝（Tc），制成新肾功能显像剂药盒的制做方法，属于A61K49/02类。

多年来，广泛使用碘标记（131-碘）-邻碘马尿酸（131I-OIH）用于临床肾功能显像，因其γ光子能量偏高，且含有射线，不适于γ相机显像，且病人吸收辐射剂量大，特别是不适于儿童;近年来美国研制出放射性得标记的化合物99m-锝-巯基乙酰基三甘氨酸（99mTc-MAG3）作为肾功能显像剂药盒，临床应用稳定性好，血清除快，肝肠摄取率低，曾被认为是目前最好的肾功能显像剂，但其药盒的制做方法保密。应用本发明的方法制做的新肾功能显像剂药盒，即99m-锝-2-乙撑-L-双半胱氨酸（99mTc-EC），优于131I-OIH克服了其能量高，辐射损伤大的缺点，使用更安全可靠;和99mTc-MAG3相比较，99mTc-EC的稳定性更好，临床制备方便迅速，不需要加热煮沸，可随时用它做肾图及肾功能显像，而且有更快的血清除率和更低的肝、肠摄取率。

本发明的目的是得到有更快的血清除率和更低的肝、肠摄取率，并在室温条件下，可即时使用的肾功能显像剂药盒的制做方法。

为了达到上述的目的，本发明提供一种新肾功能显像剂药盒的制做方法，采用了独特的新配方：即在无菌、无热原和室温的条件下，采用了2-乙撑-L-双半胱氨酸（EC原料药）0.5-5毫克，氯化亚锡（Sncl₂）20-100微克，磷酸盐10-25毫克，尿素5-20毫克，抗坏血酸（或半胱氨酸）0.5-1毫克，用蒸馏水溶解后溶液呈碱性（其PH值在10-11），经小于0.2微米直径的微孔滤膜过滤，冷冻干燥后制成。

关于药盒的标记的制做方法是将2-6毫升新淋洗的高锝酸钠注入药盒，充分摇匀，室温放置5分钟即可使用。

在药盒标记的制做方法中，新淋洗的高锝酸钠，是先将99-钼（99MO）以钼酸根（MOO^2-₄）形式，从硝酸（HNO₃）溶液中吸附在三氧化二铝（Al₂O₃）柱上，使用前用稀硝酸（HNO₃）洗脱，即可得到高锝酸根（99mTcO4）。或用三氧化钼（MOO₃）粉末作靶子，照射后的三氧化钼（MOO₃）溶于氨水（NH₃·H₂O）中，蒸去过量氨，调节至中性溶液，吸附在氧化铝柱上，最后用0.1摩尔/升盐酸或0.9%氯化钠（NaCl）溶液洗脱99m-锝（99mTc）。

本发明的优点是（1）使用本方法制做的新肾功能显像剂药盒由于采用了独特的新配方，使药盒的成份简单，亚锡含量少，为20-100微克，国内其它药盒用氯化亚锡作还原剂的含量均大于100微克，考虑到氯化亚锡的毒性，国外通常要求其含量应低于100微克。本发明的产品经动物实验和毒理研究证实无毒对人体无害。

（2）采用本发明所述方法生产的新肾功能显像剂药盒不含其他杂质，使用安全、简便、快速其标记率高。（3）、本发明所述方法的新药盒其稳定性好，通过标记率测定和用示波极谱法对药盒中采用的EC原料药及氯化亚锡含量的测定，证实EC原料药药盒稳定性好，在40℃避光条件下放置一个月，标记率无明显变化，25℃下放置半年，4℃放置一年后，标记率均无明显变化，氯化亚锡的损失量均小于20%EC原料药的含量基本不变。实验证明，药盒完全适于夏季长途运输。本发明为我国南方地区和边远地区的使用提供了方便。

下面通过附图对本发明的实施例作进一步说明。

图1是本发明新肾功能显像剂药盒的制做方法工艺流程图。

图2是（131-碘）邻碘马尿酸的结构式。

图3是99m-锝-巯基乙酰基三甘氨酸（99mTc-MAG3）结构式。

图4是99m-锝-2-乙撑-L-双半胱氨酸（99mTc-EC）结构式。

上述图中：

1、2-乙撑-L-双半胱氨酸（EC原料药）

2、氯化亚锡（SnCl2）

3、磷酸盐

4、尿素

5、抗坏血酸（或半胱氨酸）

6、蒸馏水溶解

7、微孔滤膜过滤

8、冷冻干燥

9、药盒成形

10、高锝酸钠

11、加入放射性核素标记

12、注入人体的肾功能显像剂

13、注入人体

14、γ相机动态显像

15、以虚线表示医院临床阶段的流程

如图1所示是本发明新肾功能显像剂药盒的制做方法工艺流程图，即在无菌无热原室温的条件下，每一只药盒将用EC原料药（2-乙撑-L-双半胱氨酸）（1）0.5-5毫克，氯化亚钖（2）20-100微克，磷酸盐（3）10-25毫克，尿素（4）5-20毫克，抗坏血酸（或半胱氨酸）（5）0.5-1毫克，经用蒸馏水溶解（6）后，溶液呈碱性（其PH值在10-11内）经直径小于0.2微米的微孔滤膜过滤（7）冷冻干燥（8）即混合物应冷冻成固态，在固态下抽干水份使药盒成形（9）。

关于药盒的放射性核素标记（11）见图1中以虚线表示医院临床阶段的工艺流程（15），是将2-6毫升新淋洗的高锝酸钠（10）注入药盒（9）内，经充分摇匀，室温放置5分钟即可得到注入人体的肾功能显像剂（12）经注入人体（13）后，即可用γ相机动态显像（14）。

通过上述的工艺方法制成的新肾功能显像剂药盒，其特点是成分简单，亚锡含量少（为20-100微克）也不含其它对人体有害的成分和杂质，故使用安全简便快速;经动物实验和毒理研究，实验的小鼠安全剂量大于人体用量1000倍以上，实验的小鼠全部存活未见不良反应，家免实验热原反应全部呈阴性。

本发明所制药盒通过标记率测定和用示波极谱法对药盒中EC原料药及氯化亚锡含量的测定，证实了EC药盒稳定性很好，在40℃避光条件下放置一个月，标记率无明显变化;25℃下放置半年、4℃冰箱中放置一年后，标记率均无明显变化，即EC药盒的标记率经反复测定均大于98%。氯化亚锡的损失量均小于20%，实验证明本发明制做的药盒完全适合于夏季的长途运输，为我国南方和边远地区提供使用条件。

关于放射性核素发生器：生产短半衰期医用放射性核素它是从某种长半衰期的母体放射性核素分离得到短半衰期的子体放射性核素的一种专门装置。

办法：先使母体放射性核素吸附在特制玻璃管内的吸附剂上，它衰变后生成的子体放射性核素，使用选定的洗脱剂从吸附剂上洗脱下来，供临床核医学使用。

99mTc是从99Mo-99mTc核素发生器中制取的，先将99Mo以MoO^-2₄形成从HNO3溶液中吸附在Al₂O₃柱上使用前用稀HNO₃洗脱即可得到99mTcO₄。

或者用MoO₃粉末作靶子，照射后的MoO₃溶于NH₃·H₂₀中，蒸去过量氨，调节至中性溶液，吸附在氧化铝柱上，最后用0.1摩尔/升HCl或0.9%NaCl溶液洗脱99mTc。