用亲电子反应制备芳族化合物的方法及芳族化合物衍生物

摘要

公开了一种制备式(I)芳族化合物的方法，该方法包括使亲电子试剂与式(II)化合物反应：(式中R、X

说明书

本发明涉及通式（Ⅰ）表示的芳族化合物的制备方法：

〔式中X¹和X²是卤原子，其可相同或不同;R为下式表示的基团：

式中R¹和R²是氢原子或低级烷基，其可相同或不同，Z为腈基，-CO-OR³（式中R³是氢原子或低级烷基）或-CO-N（R⁴）R⁵（式中R⁴和R⁵是氢原子或低级烷基，其可相同或不同，R⁴和R⁵可连在一起表示一个亚烷基）;Y是硝基、卤原子、卤代烷基或下式表示的基团：

式中R⁶，R⁷和R⁸是氢原子、卤原子或腈基，其可相同或不同〕，该方法包括使亲电子试剂与通式（Ⅱ）表示的基团反应：

〔式中X¹，X²和R的含义同上），以及由此制得的芳族衍生物。

在苯环上进行亲电子取代反应早已为公众所知，但从本发明所采用的通式（Ⅱ）化合物选择性地制备通式（Ⅰ）的1，2，4，5-取代苯衍生物的方法尚不为公众所知。Rec.Trav.Chim.，75，190（1956）公开了下述方法：

当采用该方法时，取代基不能被导入所期望的取代位置上，并且甲氧基被转化为羟基。因此不可能制得在取代位置上选择性导入取代基所形成的相应于本发明中制得的通式（Ⅰ）所表示的化合物。

本发明的发明人认真研究了在芳环上选择性导入取代基的方法后完成了本发明。用本发明制备方法制得的通式（Ⅰ）的芳族化合物可被用做药物、杀虫剂、化学品等的中间体，其中的一些化合物是新的。

本发明中的术语“低级”烷基及其类似说法表示具有1～6个碳原子的基团。

用于制备通式（Ⅰ）芳族化合物的本发明的方法具体解释如下：

1.硝化反应

该反应采用存在于惰性溶剂中的硝化试剂选择性硝化通式（Ⅱ）的化合物制备通式（Ⅰ-1）的芳族化合物。

式中X¹，X²和R含义同上。

任何溶剂，只要其不明显阻抑反应进程，均可被用做本反应的惰性溶剂。例如有硝酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸及三氟甲烷磺酸。这些惰性溶剂可被单独使用或以混合物形式使用。

可被用做硝化剂的例子有：硝酸、硝酸-硫酸、发烟硝酸、发烟硝酸-硫酸、硝酸-乙酸、硝酸-乙酸酐、硝酸-三氟乙酸及硝酸-三氟甲烷磺酸。

所使用的硝化试剂的量对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物可在1摩尔～过量摩尔数这一范围内选择。

可供选择的反应温度范围为-20℃～150℃，优选的为0℃～50℃。

反应时间依据反应温度、反应程度等因素而改变，可供选择的范围为几分钟～100小时。

反应结束后，用如溶剂萃取的常规方法从含该化合物的反应混合物中分离所期望的产物，如果有必要可用重结晶等方法提纯，藉此制得所期望的化合物。

2.卤化反应

该方法采用存在于惰性溶剂中的卤化试剂选择性卤化通式（Ⅱ）的化合物制得通式（Ⅰ-2）的芳族化合物。

式中X¹，X²和R含义同上，Y¹为卤原子。

任何溶剂，只要其不明显阻抑反应进程均可被用作本反应的惰性溶剂。例子有：卤代烃（如二氯甲烷、氯纺、四氯化碳和二氯乙烷）、硫酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲烷磺酸、二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及四氢噻吩砜。这些惰性溶剂可单独使用或以混合物形式使用。

可被用做卤化试剂的例子有：氯、溴、氯-溴、溴-氯化铝、溴-铁、溴-硫酸银。

卤化试剂的用量，对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物在1摩尔～过量摩尔数（卤化试剂）这一范围内适当选择。

可供选择的反应温度范围为0℃～150℃，优选的为20℃～100℃。

反应时间依据反应温度、反应程度等因素变化，其可供选择的范围为几分钟～100小时。

反应结束后，用如溶剂萃取的常规方法从含该化合物的反应混合物中分离出所期望的化合物，如果有必要用重结晶等方法提纯，藉此制得所期望的化合物。

3.弗瑞德-克莱福特（Friedel-Crafts）反应

本反应在有或没有惰性溶剂及盐存在的条件下，用路易斯（Lewis）酸及通式（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物与通式（Ⅱ）的化合物反应制得通式（Ⅰ-3）的芳族化合物。

式中X¹、X²和R含义同上，Y¹为卤代烷基或下式表示的基团：

（式中R⁶、R⁷和R⁸是氢原子、卤原子或氰基，其可相同或不同），X³是卤原子，X⁴是卤原子，其可相同或不同。

反应在有或没有惰性溶剂的存在下进行。可被用做惰性溶剂的例子有：硝基烷烃如硝基甲烷等;卤代烃，如二氯甲烷、四氯化碳、四氯乙烷、二氯乙烷等;芳烃，如硝基苯等;酰胺，如N-甲基-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等;尿素衍生物，如N，N，N′-四甲基尿素、N，N-二甲基咪唑啉酮等;有机碱，如吡啶、三乙胺等;有机硫化合物，如二硫化碳、二甲亚砜、四氢噻吩砜等;醇类，如乙醇，乙二醇等;腈类，如乙腈，苄腈等;和有机磷化合物，如磷酰氯、六甲基磷酰胺等。这些惰性溶剂可单独使用或以混合物形式使用。

尽管不是十分严格，但惰性溶剂的用量最好对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物为0.5～10摩尔。

本发明中使用的盐的例子有：氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锂、溴化钠、溴化钾、溴化锂、铵盐（如氯化四甲基铵）及磺酸盐（如三氟甲烷磺酸钠）。这些盐可单独使用或以混合物的形式使用。

盐的用量，对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物在0.5～10摩尔（盐）这一范围内进行适当的选择。

可被用做路易斯酸的例子有：AlCl₃、AlBr₃、AlI₃、FeCl₃、FeBr₃、TiCl₄、SnCl₄、ZnCl₂、GaCl₃等。

路易斯酸的用量，对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物可在1摩尔～过量摩尔数（路易斯酸）这一范围内进行选择，优选的是对每摩尔该化合物选择3～8摩尔路易斯酸。

通式（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）化合物的用量可对于每摩尔通式（Ⅱ）化合物在0.5～2摩尔这一范围内进行适当的选择。

通式（Ⅴ）化合物既可用做反应物也可用做惰性溶剂，因此可大大过量地使用。

反应温度可从0℃～180℃、优选为60℃～100℃这一范围内选择。

反应时间依据反应温度，反应程度等因素而变化，其可从几分钟～100小时这一范围内进行选择。

反应结束后，用如溶剂萃取法的常规方法从含有该化合物的反应混合物中分离出所期望的化合物，如果有必要可用重结晶等方法提纯，藉此制得所期望的化合物。

如前所述，由此制得的某些化合物是新的。即通式（Ⅰ）表示的芳族化合物，

〔式中X¹和X²是卤原子，其可相同或不同;R为下式表示的基团：

（式中R¹和R²是氢原子或低级烷基，其可相同或不同，Z为氰基，-CO-OR³（式中R³是氢原子或低级烷基）或-CO-N（R⁴）R⁵（式中R⁴和R⁵是氢原子或低级烷基，其可相同或不同，R⁴和R⁵可连在一起表示一个亚烷基））;Y是硝基、卤原子、卤代烷基或下式表示的基团：

（式中R⁶、R⁷和R⁸是氢原子、卤原子或氰基，其可相同或不同），倘若Y是硝基时，X¹为氟原子，X²是氯原子及Z是氰基或-CONR⁴R⁵;若当Y是氟原子时，X¹是氟原子，X²是氯原子及Z是氰基;若当Y是氯原子时，X¹是氟原子，X²是氯原子及Z是-COOR³（式中R³为除氢外的基团）、-CONR⁴R⁵或氰基〕时是新的。

其中Y是

（式中R⁶、R⁷和R⁸是氢原子、卤原子或氰基，其可相同或不同）时的那些化合物被用作制备公开在日本特许公开No.3-163063（JP-A-3-163063）中的除草剂的中间体。

特别是R为：

式中R¹和R²是氢原子或低级烷基，其可相同或不同，Z是-CON（R⁴）R⁵（式中R⁴和R⁵是氢原子或低级烷基，其可相同或不同，R⁴和R⁵可连在一起表示亚烷基）时的那些化合物是（制备）所述除草剂的十分有用的中间体。

下面给出本发明的典型实施例，但不应将其视作对本发明范围的限定。

实施例1

（2-氯-4-氟-5-硝基苯氧基）乙酰胺（化合物1）的制备

在8ml97%硫酸中溶解3.7g（0.02mole）（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈，并在10℃或更低的温度下向所得溶液中搅拌加入2.5ml60～62%硝酸和5.8ml97%硫酸的混和酸，此后使反应在室温下进行1.5小时。

反应结束后，将反应溶液倒入冰水中，过滤收集沉淀的晶体，水洗然后干燥，获得黄色粗晶体状的所期望化合物（产率68%）。

用乙酸乙酯将制得的粗晶体重结晶制得2.5g淡黄色晶体状的所期望化合物。

物理性能：熔点：182～182.5℃，产率：50.5%。NMR〔DMSO/TMS，δ值（ppm）〕。

4.75（s，2H），7.50（bd，2H，J＝0.6Hz），

7.75（d，2H，J＝7Hz），7.97（d，2H，J＝11Hz）

实施例2

（2-氯-4-氟-5-硝基苯氧基）乙酰胺（化合物1）的制备

用（2-氯-4-氟苯氧基）乙酰胺4.1g（0.02mole）代替（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈，按与实施例1相同的方法反应5小时制得3.6g所期望的化合物，产率72.4%。

实施例3

（2-氯-4-氟-5-硝基苯氧基）乙酸（化合物2）的制备

用与实施例1相同的方法，使4.6g（0.02mole）（2-氯-4-氟苯氧基）乙酸乙酯反应，然后在室温下放置过夜。

反应结束后，将含有所期望产物的反应溶液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取所期望的产物。

用水洗涤萃取液并用硫酸镁干燥，此后减压蒸出溶剂。用硅胶柱色谱（CH₂Cl₂-CH₃OH）提纯所得剩余物制得所期望化合物的无定形（asocherous）晶体，产率30.2%。

NMR〔DMSO/TMS，δ值（ppm）〕

4.57（s，2H），7.50（bd，2H，J＝0.6Hz），

7.75（d，2H，J＝7Hz），7.97（d，2H，J＝11Hz），

13.90（bs，1H）.

实施例4

（5-溴-2-氯-4-氟苯氧基）乙腈（化合物3）的制备

在10ml二氯甲烷中悬浮1.0g（7.5mmole）无水氯化铝，并将1.0g（5.4mmole）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈加至该悬浮液中，此后回流下滴加0.95g（5.9mmole）的溴。滴加结束后使反应在回流下进行2小时。

反应结束后，使反应混合物冷却，然后将其倒入冰水中，用乙醚萃取所期望的化合物。

用水、10%硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤萃取液，并用硫酸镁干燥。然后减压下蒸去溶剂，用正己烷重结晶所得残余物制得1.1g所期望的化合物。

物理性能：熔点：72.3℃，产率：77%。

实施例5

（2-氯-5-氯乙酰基-4-氟苯氧基）乙酰胺（化合物6）的制备

将0.85g（7.5mmole）氯乙酰氯与2.0g（15.0mmoles）无水氯化铝混合，将所得混合物加热至80℃，然后加入1.0g（4.9mmoles）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙酰胺并使反应在90℃下进行9小时。

反应结束后，将反应混合物冷却至80℃并加入5ml乙酸。将由此制得的混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀的结晶并用乙醇重结晶获得1.0g所期望的化合物。

物理性能：熔点：166.3℃，产率：73%。

实施例6

（2-氯-5-二氯乙酰基-4-氟苯氧基）乙酰胺（化合物7）的制备

将0.93g（6.3mmole）的二氯乙酰氯与2.0g（15.0mmoles）无水氯化铝混合，并将所得混合物加热至50℃。然后加入1.0g（4.9mmole）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙酰胺，并在70～80℃下使反应进行8小时。

反应结束后，使反应混合物冷却并加入冰水，然后搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取出所期望的化合物，用水洗涤萃取液并用硫酸镁干燥。然后减压蒸去乙酸乙酯，用硅胶柱色谱提纯所得残余物，制得0.5g所期望的化合物。

物理性能：熔点：132.3℃，产率：33%。

实施例7

（2-氯-5-氯乙酰基-4-氟苯氧基）乙腈（化合物11）的制备

将0.85g（7.5mmole）的氯乙酰氯与2.0g（15.0mmole）无水氯化铝混合，并将所得混合物加热至60℃。然后加入0.9g（4.0mmole）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈并使反应在70℃下进行3小时。

反应结束后，将反应混合物倒入冰水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶并用乙醇重结晶制得0.93g所期望的化合物。

物理性能：熔点：122.1℃，产率：73%。

实施例8

（2-氯-5-二氯乙酰基-4-氟苯氧基）乙腈（化合物13）的制备

将0.93g（6.3mmole）的二氯乙酰氯和0.9g（4.9mmole）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈与2.0g（15.0mmole）的无水氯化铝混合物，使反应在60℃下进行2小时。

反应结束后，将反应混合物冷却并加入5ml硝基甲烷。将所得混合物倒入冰水中，此后用乙酸乙酯萃取出所期望的化合物并用水洗涤萃取液、硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱纯化所得残余物，制得0.97g所期望化合物。

物理性能：熔点：98.7℃，产率：67%。

实施例9

（2-氯-4-氟-5-三氯甲基苯氧基）乙腈（化合物14）的制备

将1.5g（11.2mmole）无水氯化铝悬浮在10ml四氯化碳中并滴加1.0g（5.4mmole）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈。滴加结束后使反应在60℃下进行1小时。

反应结束后，使反应混合物冷却并加入冰水，然后搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取出所期望的化合物并用水洗涤萃取液，硫酸镁干燥。然后在减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱提纯所得残余物，制得1.2g油状的所期望化合物。

物理性能：油状，产率：72%。

NMR〔CDCL₃/TMS，δ值（ppm）〕

4.88（s，2H），7.09（d，1H，J＝10.4Hz），

7.79（d，1H，J＝7.1Hz）.

实施例10

（2-氯-5-氰乙酰基-4-氟苯氧基）乙腈（化合物17）的制备

向4.5g（33.6mmole）无水氯化铝中加入0.57g（7.8mmole）二甲基甲酰胺（DMF），然后向悬浮液中在室温下加入1.0g（5.6mmole）的（2-氯-4-氟苯氧基）乙腈。此后向所得混合物中缓慢滴入2.9g（28.0mmole）氰基乙酰氯。滴加结束后使反应在55℃进行3小时。

反应结束后，用薄层色谱和气相色谱（面积百分比：7.0%）分析反应混合物，所得分析结果与用标准物质所得结果一致，由此可以确认制得了所期望的化合物。

通式（Ⅰ）的化合物列于表1

式（Ⅰ′）表示的芳族化合物衍生物是制备公开在日本特许公开No.3-163063中的除草剂的特别重要的中间体。可用如下述的方法制得作为最终产品的典型的除草剂。

（式中R、R¹、R²、X和Y定义如上，R^3″为低级烷氧基，R^4″为低级烷基或低级卤代烷基，R^5″为低级烷基或低级卤化烷基，Hal为卤原子）。