治疗尿毒症、重金属中毒症的藻酸-羟基多元苯羧酸类钙型药剂及其制法

摘要

本发明属于制备治疗尿毒症，重金属中毒症的高分子化合物药剂的领域，藻酸-羟基多元苯羧酸类钙型药剂是以藻酸及其钠盐和多元苯羧酸或羟基多元苯羧酸类化合物为原料，在水溶液中经钙盐胶凝，低温下干燥制得。由本发明制得的药物分子结构中，含羧基，酚羟基，羟基，醛基等活性基团，结合态的Ca

说明书

本发明属于制备治疗尿毒症，重金属中毒症的高分子化合物药剂的领域。

尿毒症常为多种原因引起的慢性肾功能衰竭，导致氮质潴留而产生的全身性综合症群。它是国内外目前常见的一种难治自身中毒性疾病。病人患病后若不积极治疗，很少存活超过两年以上。尤其发生在青壮年中，其进展速度更快，更易恶化致死，故又称为第二癌症。

近年来，国内外在治疗尿毒症方面有新进展，如肾移植、血液透析（人工肾）、腹膜透析、服药物肠道清除及中药疗法等（朱汉威等，中华肾脏病杂志1992年第8页第1期14-17页）。但使用上述这些疗法，存活期不长，耗资高，技术设备复杂，有一定的禁忌症、合并症。做肾移植我国肾源不足，要求技术亦高。由于设备限制，耗资大，患者不能负担，至今有许多患者得不到治疗在等待死亡。

重金属毒害是接触重金属的工矿企业常见的职业病，目前采用的排毒制剂-金属络合剂，如依地酸钙钠、二巯基丁二酸钠、二巯基丙磺酸钠、二巯基丙醇等药剂均有一定毒付作用，对肾脏有损伤，而且在用药过程中患者常产生头痛、恶心、四肢酸痛、乏力等症状。

为克服以上存在的问题，本发明制备了含有羧基，酚羟基、羟基和醛基等活性基等团的藻酸-羟基多元苯羧酸类钙型药剂，用于治疗尿毒症，重金属中毒症;对肾无损害，使用方便，可长期服用，不产生不良毒付作用，所以患者乐于接受。经动物试验证明无毒。此外，药源丰富，与同类治疗药物比较，价格较低。

本发明的藻酸-羟基多元苯羧酸类钙型药剂，是采用浓度为0.1-5%（重量）的藻酸钠溶液，与浓度为0.1-10%（重量）的多元苯羟酸或羟基多元苯羧酸的钠盐溶液或其复杂混合物的钠盐溶液，以1∶10或10∶1的体积比混合，然后加入0.1-10克当量浓度的可溶性钙盐，进行胶凝反应，制得含羧基、酚羟基、羟基、醛基等活性基团的藻酸-羟基多元苯羧酸类钙型凝胶，经脱盐，脱水、干燥后磨成粉剂。

藻酸是古罗糖醛酸和甘露糖醛酸的嵌段共聚物，上述二者糖醛酸可以为任意比例共聚，但以古罗糖醛酸含量高为好。

多元苯羧酸或羟基多元苯羧酸的钠盐溶液或其复杂混合物钠盐，可以是例如：苯甲酸、邻苯二甲酸、对苯二甲酸、连苯三酸、偏苯三酸，均苯四酸、均苯六酸，2，4-羟基苯二酸，3-羟基苯四酸，2，5-羟基苯三酸，2，4，5-羟基苯三酸，2，3-羟基苯四酸，2，5-羟基苯四酸等的钠盐溶液或其复杂混合物的钠盐溶液，如天然腐植酸的提纯钠盐溶液等。

该药剂中总酸基团为6-10meq/g，羧基3-6meq/g，羟基2-5meq/g，含C 25-45%，H 2-5%，结合态Ca²⁺≥6%;该药剂不溶于水和酸，在PH≥9的碱性溶液中有溶出现象，在乙醇中有溶出现象;真比重1.2-1.5克/毫升;润胀率100-120%;在水中长时间浸泡，水溶液呈中性。药剂中活性基团能与毒物进行离子交换，络合或螯合等反应。在肠道内进行透析作用，而药剂本身不能被人体吸收，随粪便排出体外。

本发明药剂的制备方法，是采用浓度为0.1-5%（重量）的藻酸钠溶液，与浓度为0.1-10%（重量）的多元苯羧酸或羟基多元苯羧酸的钠盐溶液或其复杂混合物的钠盐溶液，以1∶10或10∶1的体积比混合，然后用0.1-10克当量浓度的可溶性钙盐，徐徐加入藻酸钠溶液与多元苯羧酸或羟基多元苯羧酸钠盐溶液或其复杂混合物的钠盐溶液中，边加入边搅拌进行胶凝反应，反应器中渐渐出现凝胶沉淀物，待凝胶沉淀物全部析出，反应液变为黄色透明液体，反应达到终点，此时溶液的PH7左右，所得到的凝胶物经脱盐，脱水后干燥，最后粉碎为粉剂。

在制备本发明药剂中，最佳藻酸钠浓度为1-3%（重量），最佳多元苯羧酸或羟基多元苯羧酸的钠盐溶液或其复杂混合物的钠盐溶液浓度为2-5%（重量）;最佳体积比为1∶4或4∶1。

所用的可溶性钙盐，可以是氯化钙，醋酸钙，乳酸钙等各种无毒可溶性钙盐，最好使用氯化钙或醋酸钙。最佳浓度范围为0.5-3克当量。

凝胶的干燥过程在0-100℃进行，为使干燥既有效而又不致引起有效基团的分解，最佳干燥温度为50-70℃，

本发明药剂可加入0-5%（重量）固体藻酸钙或藻酸钠粉末。藻酸钙具有崩解作用，藻酸钠具有高粘度，在肠道中流动慢，延长药在肠道中的停留时间和吸附毒物时间，从而提高药效。

也可以在药物中加入适量赋形剂，如羧甲基纤维素钠、淀粉、果胶、阿拉伯树胶、乳糖、蔗糖、硬脂酸、硬脂酸镁或甘露醇等，以制成丸剂，片剂，散剂，胶囊，浆液等剂型供口服。服药量为每人每日早晚各服5-10克。

本发明治疗尿毒症有以下作用;

1、降低尿素氮

2、降低肌酐

3、降低血钾，提高血钙

4、中和酸中毒

本发明治疗重金属中毒症的作用，主要是有效活性功能基团取代基上的钙离子可被重金属离子，如Hg²⁺，Pb²⁺，Cd²⁺，Cu²⁺，Zn²⁺，Ni²⁺，Cr³⁺等取代，从而将重金属排于体外。

本发明的药物，其有效功能团能与多种有毒物质进行离子交换，络合（或螯合），表面吸附等反应，药剂本身不被肠道吸收，随粪便排出体外，从而能清除体内有毒物质，又对人体不产生有害影响。经动物试验证明无毒。

本发明制备的药剂治疗尿毒症患者已二百余人，据载到1989年3月观察完整的80例报告统计，患者服药后，自觉症状改善，血尿素氮、肌酐明显稳定下降，可从事一般家务劳动。其中有显著疗效者35例，占43%;自觉症状好转，但血尿素氮、肌酐下降有时不稳定，属有效者38例，占48%;二者合计总有效率为91%（73例），无效者7例，占9%。

表1、80例患者治疗二个月后血红蛋白、血尿素氮、肌酐、>

治疗前治疗后XSDtP值血红蛋白（g％）7.55±1.877.91±2.29-0.362.2420.305〉0.05血尿素氮（mg％）78.22±26.3853.00±20.0525.2323.003.150〈0.01血肌酐（mg％）9.69±3.846.02±2.843.662.869.393〈0.01内生肌酐清除率ml/min11.28±6.5020.67±13.949.38712.295.510〈0.01

按上表所示，服用本发明制备的药剂后，血尿素氮、肌酐均有不同程度的下降。其中服药后，血尿素氮下降最多达79.1mg%，血肌酐达11.25mg%，经统计学处理后，其P值＜0.05，有显著差异。血红蛋白无明显变化，可能慢性肾功能衰竭的贫血是由于促红细胞生成素降低，骨髓受抑制有关，要使肾功能改善贫血才能改善。80例患者血红蛋白变化不大，可能本药改善机体的调节功能，因统计观察时间较短，未见显著变化，故应继续观察。

全部病人服本药剂后除个别感腹胀（解便后好转）外，未发现任何药付作用。有一些做腹膜透析感染失败，不能使用人工肾透析者，服本药剂后亦有不同程度好转。有的口服氧化淀粉等肠道清除剂无效者，服用本剂亦有好转。治疗患者中有至今仍存活达10年以上，正常工作活动者，超过了国际存活期。由此证明该药剂确能减轻尿毒症的症状，缓解病情，延长病人生命，改善肾功能，是行之有效的药物。

本发明对清除重金属中毒亦十分有效，据实验室模拟实验证实，药剂对Hg²⁺，Pb²⁺，Cd²⁺，Cu²⁺，Zn²⁺，Ni²⁺，Cr³⁺，离子均有很强的吸附能力，从而能清除上述重金属的毒害，对治疗重金属中毒职业病有效。

图1和2为藻酸一羟基多元苯羧酸类钙型药剂的Brüker红外光谱图，用溴化钾压片制样。

图3为藻酸一羟基多元苯羧酸类钙型药剂的电子能谱图。

测试仪器：ES300谱仪

X射线靶：Mg

X射线功率：15KV/10mA

起始电压：890

扫描宽度：25

扫描速度：0.1

时间常数：0.3

率表量程：1×10⁴

狭缝宽度：2

Ca2p

图4为藻酸一羟基多元苯羧酸类钙型药剂的电子能谱图。

测试仪器：ES300谱仪

X射线靶：Mg

X射线功率：15kv/10mA

扫描电压：708  954

扫描宽度：0.1  0.1

时间常数：0.3  0.3

率表量程：3×10⁴1×10⁵

狭缝宽度：2  2

Ols  Cls

从图1和2可见，属于羧基的特征吸收带1700-1730Cm^-1已不存在，出现的1593cm^-1（或1591cm^-1）和1393cm^-1（或1404cm^-1）吸收带是羧酸盐的特征带。说明藻酸一羟基多元苯羧酸分子上的羧基，已全部被Ca²⁺离子转化为它们的盐类。3500-3000cm^-1很宽的吸收带，是苯环上和脂肪链上羟基的特征吸收，说明藻酸一羟基多元苯羧酸分子上的羟基没有在药剂制备过程中起任何反应。

从图3和4的电子能谱图所示Ca2p  Eb＝347.8ev，Ols  Eb＝532.2eV，Cls  Eb＝964.OeV。与已知模型化合物的钙盐或钙的络化物的电子能谱相比较，说明本药剂属于离子结合型。

实例1：浓度1.5%（重量，以下均为重量百分浓度）的藻酸钠溶液2000毫升，加入浓度1%的苯均四酸钠溶液4000毫升，充分搅拌，混合均匀，边搅拌边徐徐加入2克当量的氯化钙溶液，进行胶凝反应，反应到达终点时，生成凝胶沉淀析出，反应液呈淡黄色透明液体，PH7左右。取出凝胶沉淀物，水洗除盐甩干脱水，置于＜70℃的烘箱内干燥，磨成粉末，制备出的藻酸-羟基多元苯羧酸类钙型药剂，再混入0.5-2%的羧甲基纤维素钠或淀粉等赋形剂，制成片剂。

实例2：浓度2.5%的藻酸钠溶液2000毫升，加入浓度4%的2-羟基苯三酸钠溶液1000毫升，混匀，边搅拌边加入4克当量醋酸钙溶液，反应到达终点，出现凝胶，溶液变清，PH7左右，取出凝胶，水洗除盐甩干脱水，自然干燥，制得本发明药剂，将其磨成粉末后再加入0.5%-1%的藻酸钠粉末，可制成各种剂型药剂。

实施例3：浓度0.5%的藻酸钠溶液500毫升，加入0.5%的5-羟基苯三酸钠溶液500毫升，混匀，边搅拌边加入1克当量的氯化钙溶液，反应到达终点，出现凝胶，溶液变清，PH7左右。将凝胶水洗除盐甩干脱水，置于＜25℃干燥，磨成粉末，制成本发明药剂，加入1%的硬脂酸，制成散剂或胶囊。

实施例4：浓度4%的藻酸钠溶液200毫升，加入浓度10%的3-羟基苯四酸钠盐溶液100毫升，因混合液粘稠，需多搅拌使之混匀，边搅拌边加入5克当量醋酸钙溶液，反应到达终点，出现凝胶，溶液变清，取出凝胶，水洗除盐甩干脱水，置于80℃烘箱内干燥，磨粉，制得本发明药剂，再加入乳糖、蔗糖或蜂蜜，可制成丸剂或浆液等制剂。

实例5：浓度2%的藻酸钠溶液600毫升，加入浓度为3.5%  350毫升的腐植酸钠溶液，充分搅拌均匀，边搅拌边徐徐加入1克当量醋酸钙溶液，反应到达终点，出现凝胶沉淀，溶液变清，PH7左右。水洗除盐，离心脱水，置于65-75℃烘箱内干燥，制得本发明药剂。粉碎过100目筛，制成散剂。

实例6：浓度为1.5%的藻酸钠溶液400毫升，加入浓度为2.7%的腐植酸钠溶液300毫升，充分搅拌均匀，边搅拌边加入0.5克当量醋酸钙溶液，反应到达终点，全部凝胶析出，溶液变清，PH7左右。水洗脱盐，离心甩干，置于70℃烘箱内干燥，制得本发明药剂。加入1-2%的褐藻酸钙粉末，制成片剂，胶囊等各种剂型。

实例7：浓度0.1%的藻酸钠溶液1000毫升，加入浓度0.1%的2，5-羟基苯三酸钠溶液2000毫升，充分搅拌，混合均匀，边搅拌边徐徐加入0.1克当量的乳酸钙溶液，进行胶凝反应，反应到达终点，生成凝胶沉淀物析出，反应液透明，PH＞左右。取出凝胶沉淀物，水洗除盐，离心脱水，置于0-10℃下干燥，制成本发明药剂。加入0.5%至1%的甘露醇，制成各种剂型药剂。

实例8：浓度5%的褐藻酸钠溶液50毫升，加入2%的1，3-羟基苯三酸钠盐500毫升，充分搅拌，混合均匀，边搅拌边加入10克当量的氯化钙溶液，进行胶凝反应，反应到达终点，生成凝胶沉淀物析出，反应液透明，PH7左右。取出凝胶沉淀物，水洗除盐，离心脱水，置于100℃下干燥，得到本发明药剂。加1%的小苏打，制成各种剂型药剂。

实例9：浓度1%的藻酸钠溶液1000ml，加入浓度6.5%的苯甲酸钠溶液100毫升，充分搅拌，混合均匀，边搅拌边徐徐加入0.5克当量乳酸钙溶液，进行胶凝反应，反应到达终点，生成凝胶沉淀物析出，反应溶液透明，PH中性。取出凝胶沉淀物，经水洗脱盐，离心甩干，在室温下自然风干，粉碎，制得本发明药剂，加入阿拉伯树胶，果胶等溶液，制成口服液。

实例10：异常毒性试验

用人体用量10克/次扩大50倍的剂量，进行异常毒性试验。方法是采用阿拉伯树胶稀溶液与本药剂粉充分混合。选用体重18-20克的小鼠分二组进行灌胃试验，每只鼠用量1毫升/次，每日一次，灌药后观察小鼠体征。经72小时试验，二组小鼠均健在，无一只死亡。

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